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71 Bioquímica Metabólica | Bárbara C. Rovaris | Prof. Liz Claudio Miletti O Ciclo de Krebs é uma convergência dos metabolismos, uma vez que os substratos utilizados por ele são resultado de várias outras vias metabólicas que acontecem nos organismos. O Ciclo de Krebs acontece nas mitocôndrias das células. Por esse motivo, se diz que as mitocôndrias são as organelas responsáveis por gerar energia, uma vez que o Ciclo de Krebs tem como objetivo principal produzir energia para as células. Para começar o Ciclo de Krebs é necessário que haja moléculas de Acetil-CoA. Esse Acetil-CoA pode ser proveniente de vários metabolismos que acontecem nos organismos. Sendo assim, ele pode ser produzido a partir do piruvato, que é o produto da via glicolítica; além disso, ele pode vir da degradação dos ácidos graxos de número par; ou, ainda, pode ser proveniente da degradação dos aminoácidos. Para que o Ciclo de Krebs inicie, além do Acetil-CoA, é necessária uma molécula de oxaloacetato. O oxaloacetato pode ser produzido a partir do piruvato pela ação da enzima piruvato carboxilase na gliconeogênese. Então, no início do Ciclo de Krebs ocorre a junção da molécula de oxaloacetato, composta por 4 carbonos, com o Acetil-CoA, molécula de 2 carbonos. A junção das duas moléculas é feita por uma enzima irreversível, chamada de citrato sintase. Essa enzima pega os dois carbonos do Acetil-CoA e junta aos carbonos do oxaloacetato. A separação da coenzima A do grupamento acetil é feita através de uma hidrólise, ou seja, nessa reação há a utilização de uma molécula de H2O. A molécula resultante dessa síntese é o citrato, formado por 6 carbonos (4 provenientes do oxaloacetato e 2 do Acetil-CoA). Agora, o citrato passa por reação de modificações estruturais, feita pela enzima reversível aconitase, e é transformado em isocitrato, ainda composto por 6 carbonos. Então, o isocitrato passa por uma reação de oxidorredução, na qual ele é oxidado, pela enzima reversível isocitrato desidrogenase, à α-ceto glutarato, composto por 5 carbonos. A enzima isocitrato desidrogenase conta com a ajuda da coenzima NAD, que ao ser o reduzida passa a ser NADH+H. Além disso, o isocitrato perde um CO2, e por isso, o α-ceto glutarato é composto apenas por 5 carbonos. Depois disso, o α-ceto glutarato passa por uma reação de oxidorredução, novamente, na qual ele é oxidado pela enzima irreversível α-ceto glutarato desidrogenase. Essa enzima utiliza a coenzima NAD+ para retirar o H+ do α-ceto glutarato. Sendo assim, ela sai na sua forma reduzida, NADH+H+. Além disso, o α-ceto glutarato perde um CO2 também, e para ocupar o seu lugar há a entrada de uma CoA. Dessa forma, o α-ceto glutarato se transforma em succinil- CoA, composto por 4 carbonos. Além do mais, o succinil-CoA também pode vir da degradação dos ácidos graxos de número de ímpar. Então, o succinil-CoA passa por uma reação, catalisada pela enzima reversível succinil-CoA sintetase, e vira succinato, molécula ainda de 4 carbonos. A quebra da ligação do succinil com a CoA, permite a síntese do GTP, uma molécula que possui a mesma quantidade de energia que o ATP. Sendo assim, há a entrada de um GDP+Pi na reação que sai na forma de GTP. Além disso, a CoA também é liberada. O succinato por sua vez é transformado em fumarato pela ação da enzima reversível succinato Ciclo de Krebs 72 Bioquímica Metabólica | Bárbara C. Rovaris | Prof. Liz Claudio Miletti desidrogenase. Essa enzima utiliza a coenzima FAD+ para oxidar o succinato, e por isso, ela sai na sua forma reduzida de FADH2. Com a perda de H+, ocorre a formação de uma ligação dupla entre os dois carbonos centrais da molécula. O fumarato, se necessário, pode ser utilizado no ciclo da ureia. Depois disso, o fumarato é transformado em malato pela ação da enzima fumarase. Ocorre, ainda, a entrada de uma molécula de H20. Essa H20 entra na dupla ligação e a desfaz, já que um OH se liga a um dos carbonos e um H se liga ao outro carbono da dupla ligação. Então, o malato, pela ação da enzima reversível malato desidrogenase, se transforma novamente em oxaloacetato, molécula que reiniciará o ciclo de Krebs. Além disso, nessa reação há a participação da coenzima NAD+, que oxida o malato, e sai na forma de NADH+H+. Sendo assim, o Ciclo de Krebs se encerra no oxaloacetato, molécula que, por sua vez, dará início novamente ao ciclo. Como resultado do ciclo de Krebs teremos: Liberação de duas moléculas de CO2. Produção de três NADH+H+. Produção de um FADH2. Produção de um GTP. é importante notar que as duas moléculas de CO2 que são liberadas no Ciclo de Krebs, são os carbonos vindos da molécula de Acetil- CoA. Ou seja, eles são metabolizados para saírem na forma de CO2. Além disso, as moléculas de CO2 liberadas no Ciclo de Krebs são expelidas através do sistema respiratório dos organismos, sendo assim eles devem ser transportados pelo sangue na forma de HCO3 (bicarbonato) até chegarem nos pulmões, onde eles serão transformados de novo à de CO2 para serem liberados pela respiração. Esse ciclo não acontece em animais, ele é exclusivo de plantas e de algumas bactérias. Os vegetais conseguem utilizar os ácidos graxos para produzir glicose, processo que não é possível nos animais. Sendo assim, no ciclo do Glioxilato a partir do isocitrato, produzido no ciclo de Krebs, os vegetais e algumas bactérias produzem glicose. Então, o Ciclo do Glioxilato acontece a partir do isocitrato, que é proveniente do Ciclo de Krebs. Os vegetais e algumas batérias possuem duas enzimas específicas, que os animais não têm, a isocitrato liase e a malato sintase. Sendo assim, o isocitrato, composto por 6 carbonos, é quebrado pela isocitrato liase em duas moléculas: o succinato, com quatro carbonos, e o glioxilato, com dois carbonos. 73 Bioquímica Metabólica | Bárbara C. Rovaris | Prof. Liz Claudio Miletti O succinato dará continuidade ao Ciclo de Krebs. Já o glioxilato passará por algumas reações até formar glicose. Então, o glioxilato é transformado em malato pela enzima irreversível malato sintase. Como malato é composto por quatro carbonos, na reação há a entrada de um acetil-CoA. Ele é o responsável por doar dois carbonos para o glioxilato formar o malato. A CoA é separada do grupamento acetil, e liberada. Depois disso, o malato é transformado em oxaloacetato, que por sua vez é transformado em glicose. A glicose será então utilizada pelas plantas e bactérias para elas realizarem suas funções. o Ciclo do Glioxilato só acontece em plantas e em algumas bactérias. E o glioxilato é produzido a partir do Acetil-CoA proveniente dos ácidos graxos de número par. O Ciclo de Krebs é um ciclo anfibólico, ou seja, ele participa tanto de processos de catabolismo como de processos de anabolismo. O Ciclo de Krebs utiliza como substratos, os produtos de outros catabolismos do organismo. Além disso, alguns de seus produtos farão energia através da cadeia de transporte de elétrons. Algumas outras vias metabólicas pegam alguns compostos provenientes do Ciclo de Krebs para utilizar na síntese de novas moléculas. Um exemplo de ação anabólica, é no caso do Succinil-CoA, uma vez que ele pode ser retirado do ciclo de Krebs para produção de porfirinas e do grupamento heme. Além disso, o α-ceto glutarato também pode ser retirado do ciclo de Krebs para ajudar na síntese de purinas, uma vez que ele pode ser transformado em glutamato. Outro exemplo, é o oxaloacetato que pode ser retirado do ciclo de Krebs para produzir aspartato e asparagina a fim de sintetizar pirimidinas. Sendo assim, como alguns compostos são retirados do ciclo de Krebs para sintetizar outras moléculas, existem algumas reações que repõem essas moléculas no ciclo de Krebs, elassão chamadas de reações anapleróticas. As reações anapleróticas sintetizam as moléculas que foram retiradas do ciclo de Krebs, impedindo que ele continue. Alguns exemplos dessas reações são as que acontecem na degradação dos ácidos graxos de número ímpar. Nesse catabolismo, os ácidos graxos de número ímpar são degradados à propionil-CoA, que por sua vez é transformado à succinil-CoA através de reações anapleróticas. O succinil-CoA é uma das moléculas que fazem parte do ciclo de Krebs e, sendo assim, ele poderá ser utilizado pela célula para produzir energia. 74 Bioquímica Metabólica | 2020.1
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