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103 Bioquímica Metabólica | Bárbara C. Rovaris | Prof. Liz Claudio Miletti A glicogenólise consiste na quebra do glicogênio, sendo ele o muscular ou o hepático. Ela acontece quando o organismo está no período pós-absortivo ou, ainda, quando está realizando exercícios físicos. Sendo assim, para a regulação da glicogenólise atuam dois hormônios diferentes em cada um dos glicogênios. No caso do glicogênio muscular é a adrenalina ou o impulso nervoso que regulam a sua degradação. Já no caso do glicogênio hepático é o glucagon quem realiza essa função, e ele não é regulado por impulsos elétricos como o glicogênio muscular. Porém, os dois hormônios (glucagon e adrenalina) realizam os mesmos processos para regular a glicogenólise. Sendo assim, quando o organismo está em jejum ou está realizando atividades físicas, a adrenalina ou o glucagon se ligam aos seus respectivos receptores, e através disso, provocam a ativação da proteína G. Dessa forma, ocorre a formação do AMPc, que é o segundo mensageiro tanto da adrenalina como do glucagon. O AMPc, então, tem a função de ativar proteína quinases para que essas fosforilem outras proteínas. No caso da regulação da glicogenólise, essa proteína quinase ativada, chamada de fosforilase quinase, irá fosforilar a enzima glicogênio fosforilase b, que por sua vez passará a se chamar glicogênio fosforilase a, ou seja, passará a estar em sua forma ativa. Sendo assim, a glicogênio fosforilase a irá agir sobre o glicogênio hepático ou muscular para quebrá-lo em glicose 1 fosfato, que será utilizada pelo organismo. Além disso, há uma relugação alostérica na glicogenólise, que atua diretamente sobre a enzima glicogênio fosforilase b. Então, moléculas de AMP funcionam como efetuadores alostéricos positivos para a enzima glicogênio fosforilase b. Dessa forma, quando há um acúmulo de AMP no citosol da célula, isso funciona como um sinal de que a célula está gastando muito ATP e por isso, ela precisa quebrar mais glicogênio a fim de ter mais energia para funcionar. Sendo assim, o AMP se liga ao sítio alostérico da enzima glicogênio fosforilase b e aumenta a sua atividade, ou seja, quando o AMP se liga a enzima, ela é ativada, ficando na forma de glicogênio fosforilase b ativa. Então, essa enzima passa a atuar sobre o glicogênio para degradá-lo à glicose 1 fosfato. contudo, a regulação hormonal ou a ativação hormonal da enzima glicogênio fosforilase é mais importante do que a regulação alostérica. No caso da glicogenólise muscular, ela, ainda, pode ser regulada através do impulso nervoso. Sendo assim, quando ocorre um impulso nervoso no músculo há a liberação de íons Ca2+. Esses íons se ligam a enzima fosforilase quinase que está inativa para torná-la ativa através da ligação com o Ca2+. Dessa forma, a enzima fosforilase quinase, agora ativa, tem a função de fosforilar a enzima glicogênio fosforilase b, que por sua vez passará a se chamar glicogênio fosforilase a. Então, essa enzima atua diretamente sobre o glicogênio muscular para degradá-lo à glicose 1 fosfato. Regulação das Vias Metabólicas 104 Bioquímica Metabólica | Bárbara C. Rovaris | Prof. Liz Claudio Miletti Regulação da Glicogenólise Regulação da Síntese de Glicogênio 105 Bioquímica Metabólica | Bárbara C. Rovaris | Prof. Liz Claudio Miletti A síntese do glicogênio vai acontecer quando o organismo estiver no período absortivo. Sendo assim, a regulação da síntese do glicogênio vai ser feita através de hormônios (adrenalina no caso do glicogênio muscular e glucagon no caso do glicogênio hepático), e, no glicogênio muscular, a regulação também pode ser feita através do impulso nervoso. Sendo assim, quando o organismo está no período pós-absortivo ou realizando exercícios, a síntese de glicogênio não deverá ocorrer. Por isso, a adrenalina ou o glucagon se ligam aos seus respectivos receptores e provocam a regulação dessa via metabólica. Ao se ligarem aos receptores, eles provocam a síntese do AMPc, que por sua vez causa a ativação de uma proteína quinase dependente de AMPc. Essa proteína quinase agora ativa, fosforila a enzima glicogênio sintase que está em sua forma ativa. Ao ser fosforilada, ela passa a ficar inativa, e então, para de sintetizar glicogênio. No caso do glicogênio muscular, a sua síntese pode ser regulada pelos impulsos nervosos. Sendo assim, quando ocorre um impulso nervoso, há a liberação de íons Ca2+. Esses íons, se ligam a enzima fosforilase quinase, tornando-a ativa. Essa enzima, por sua vez, desativa a enzima glicogênio sintase, que, então, para de sintetizar glicogênio. Além disso, esses íons Ca2+ ativam proteínas quinases dependentes de cálcio. E elas, por sua vez, atuam na desativação da proteína glicogênio sintase, interrompendo a síntese de glicogênio. As enzimas que são reguladas nessas duas vias metabólicas são as enzimas irreversíveis. Sendo assim, no caso da glicólise são: a hexoquinase, a fosfofrutoquinase e a piruvato quinase. Já no caso da gliconeogênese são: a glicose 6 fosfatase (ainda sem mecanismo conhecido na regulação), a frutose 1,6 bisfosfatase, a fosfoenolpiruvatocarboxiquinase e a piruvato carboxilase. A regulação alostérica dessas duas vias, pode acontecer através de vários efetuadores que se ligam a enzima fosfofrutoquinase 1 (glicólise) ou a frutose 1,6 bisfosfatase (gliconeogênese), reponsáveis, respectivamente, por transformar frutose 6 fosfato em frutose 1,6 bisfosfato e por tranformar frutose 1,6 bisfosfato em frutose 6 fosfato. essas moléculas atuam como efetuadores negativos da glicólise. Sendo assim, o acúmulo de ATP na célula funciona como um aviso para a fosfofrutoquinase 1 de que é preciso diminuir a velocidade da glicólise. Dessa forma, quando uma molécula de ATP se liga ao sítio alostérico da fosfofrutoquinase, ela diminui a atividade enzimática dela, e, consequentemente, diminui a velocidade da glicólise. moléculas de AMP podem funcionar como efetuadores alostéricos positivos para a glicólise e como efetuadores alostéricos negativos para a gliconeogênese. Dessa forma, o acúmulo de AMP no citosol da célula funciona como um aviso de ela está utilizando bastante ATP, ou seja, a célula precisa de mais energia (ATP). Então, quando o AMP se liga a fosfofrutoquinase 1, ele aumenta a sua atividade, a fim de que a glicólise ocorra mais rápido e que a produção de ATP também aumente. E, quando o AMP se liga a frutose 1,6 bisfosfatase, ele diminui sua atividade, para que a gliconeogênese ocorra mais devagar, e assim o gasto de ATP da célula seja menor. Então, para realizar essa regulação há uma enzima bifuncional (fosfofrutoquinase 2/frutose 2,6 bisfosfatase). Essa enzima bifuncional tem a função 106 Bioquímica Metabólica | Bárbara C. Rovaris | Prof. Liz Claudio Miletti de fosforilar e retirar fosfatos de moléculas, e por isso, ela é uma enzima regulatória. Além disso, ela produz frutose 2,6 bisfosfato, que atua como um efetuador alostérico de outras enzimas. Então, quando há muita glicose no citosol da célula, há também bastante frutose 6 fosfato. Esse excesso de frutose 6 fosfato pode seguir dois caminhos: ou ela continua a glicólise para ser degradada até piruvato, ou ela é utilizada pela enzima bifuncional (fosfofrutoquinase 2) para ser transformada em frutose 2,6 bisfosfato. Sendo assim, essa frutose 2,6 bisfosfato funciona como efetuador positivo da glicólise e como efetuador negativo da gliconeogênese. Porém, quando há pouca glicose na célula, ou seja, quando o organismo está no período pós- absortivo/jejum. A enzima bifuncional (frutose 2,6 bisfosfatase) degrada a frutose 2,6 bisfosfato, que tinha sido formada no período absortivo, à frutose 6 bisfosfato. Então, isso aumenta a velocidade da gliconeogênesee diminui a glicólise, uma vez que agora a célula precisa que a gliconeogênese aconteça para produzir glicose. A enzima piruvato quinase é a responsável por transformar o fosfoenolpiruvato em piruvato na glicólise. Sendo assim, essa enzima é regulada por efetuadores alostéricos. essa proteína funciona como um efetuador alostérico negativo da piruvato quinase. Então, quando o organismo está em hipoglicemia, a célula não deve realizar glicólise, e sim, deve realizar gliconeogênese. Sendo assim, no período pós-absortivo há a liberação de glucagon. Esse hormônio liga-se ao seu receptor e através de AMPc (segundo mensageiro) ativa proteínas quinases, entre elas a proteína que funciona como efetuador negativo da piruvato quinase. Dessa forma, ao fosforilar a piruvato quinase, ela a inativa, e por isso, a glicólise para de acontecer. a frutose 1,6 bisfosfato atua como um efetuador alostérico positivo da piruvato quinase. Sendo assim, no período absortivo, deve acontecer glicólise. Dessa forma, o acúmulo de frutose 1,6 107 Bioquímica Metabólica | Bárbara C. Rovaris | Prof. Liz Claudio Miletti bisfosfato na célula serve como um sinal de que a glicólise precisa acontecer mais rapidamente. Então, a frutose 1,6 bisfosfato se liga a piruvato quinase, e assim, aumenta sua atividade, e consequentemente, torna a glicólise mais rápida. A enzima piruvato desidrogenase é a responsável por transformar o piruvato em Acetil-CoA. Sendo assim, essa enzima é regulada por efetuadores alostéricos. essas moléculas funcionam como efetuadores alostéricos negativos da piruvato desidrogenase. O acúmulo dessas moléculas na célula indica que a piruvato desidrogenase deve ir mais devagar, e por isso, essas moléculas se ligam a outra enzima chamada de piruvato desidrogenase quinase, que por sua vez, fosforila a piruvato desidrogenase, e assim a desativa. Dessa forma, a produção de Acetil-CoA, NADH e ATP diminui. já o acúmulo da insulina e da glicose, promove a ativação de uma outra enzima, a piruvato desidrogenase fosfatase, que tira o fosfato ligado a piruvato desidrogenase e a torna ativa novamente. Isso acontece porque o acúmulo dessas moléculas da célula, indica que é preciso transformar mais piruvato em Acetil-Coa, a fim de produzir mais energia para a célula. A via das Pentoses-Fosfato pode ser controlada através de: + + as enzimas desidrogenases são inibidas alostericamente pelo aumento da concentração de NADPH+H+ na célula. Sendo assim, acontece uma alosteria por feedback. O acúmulo de moléculas de NADPH+H+ no 108 Bioquímica Metabólica | 2020.1 citosol, faz com que algumas dessas moléculas se liguem as desidrogenases, e dessa forma, as impede de continuar realizando a via das Pentoses-Fosfato. o uso da glicose 6 fosfato depende das realações entre ATP e ADP e entre NADPH+H+/NADP+. Sendo assim, a glicose 6 fosfato fará apenas glicólise, caso haja um acúmulo de ATP e de NADPH+H+, uma vez que, quando isso acontece a célula não precisa de mais uma via para produzir NADPH+H+. Porém, se houver um acúmulo de ADP e de NADP+, a célula fará, além da glicólise, via das Pentoses-Fosfato. Dessa forma, parte da glicose 6 fosfato fará glicólise e parte da glicose 6 fosfato faráa via das Pentoses-Fosfato, uma vez que o acúmulo dessas duas moléculas, demonstra que a célula precisa sintetizar mais ATP e NADPH+H+. O Ciclo de Krebs é regulado apenas por alosteria. Várias enzimas do Ciclo de Krebs são reguladas, entre algumas delas pode-se citar a isocitrato desidrogenase. a enzima isocitrato desidrogenase é a responsável por transformar o isocitrato a α-Cetoglutarato. Sendo assim, moléculas de NADH+H+ e de ADP atuam como efetuadores alostéricos negativos e positivos, respectivamente. Dessa forma, o acúmulo de NADH+H+ na mitocôndria, faz com que o Ciclo de Krebs seja mais lento, uma vez que a produção de NADH+H+ pelo Ciclo de Krebs está muito alta, e por esse motivo, a cadeia de transporte de elétrons não está dando conta de utilizar todo o NADH+H+ presente na célula. Já o acúmulo de ADP funciona como um efetuador alostérico positivo, uma vez que faz com que o Ciclo de Krebs seja mais rápido, uma vez que o acúmulo de ADP significa que a célula está utilizando muito ATP, e precisa que o Ciclo de Krebs funcione mais rápido para que a produção de coenzimas reduzidas seja maior. Dessa forma, essas coenzimas são usadas na cadeia de transporte de elétrons para produção de mais moléculas de ATP. Além disso, quando o NADH+H+ atua como efetuador alostérico negativo para a isocitrato desidrogenase, ele provoca um acúmulo de isocitrato na mitocôndria, e, consequentemente, esse acúmulo faz com que moléculas de citrato também sobrem na mitocôndria. Esse citrato acumulado na mitocôndria é enviado para o citosol para participar da regulação da síntese do colesterol. α a enzima α- cetoglutarato desidrogenase é a responsável por transformar o α-Cetoglutarato em Succinil-CoA. Sendo assim, moléculas de ATP e de NADH+H+ atuam como efetuadores alostéricos dessa enzima. Dessa forma, o acúmulo de ATP e de NADH+H+ funciona como um sinal para a célula de que já há uma produção muito grande dessas moléculas, e dessa forma, o Ciclo de Krebs pode ocorrer mais lentamente. Além disso, moléculas de Succinil-CoA podem atuar como efetuadores alostéricos negativos dessa enzima, uma vez que o acúmulo de Succinil-CoA na mitocôndria também serve como um sinal de que a produção dessa molécula está muito grande, e as outras enzimas do Ciclo de Krebs, não estão dando conta de degradar todas essas moléculas. Por esse motivo, o Succinil-CoA é um regulador negativo, e diminui a velocidade da enzima α-cetoglutarato desidrogenase. Além disso, o acionamento da parte oxidativa e da parte não oxidativa da via das Pentoses-Fosfato pode acontecer independentemente, dependendo do que o organismo precisa. Sendo assim, caso a célula precise apenas de moléculas de NADPH+H+, ela pode realizar, apenas, a parte oxidativa da via das Pentoses- Fosfato, parando da ribulose 5 fosfato. 109 Bioquímica Metabólica | 2020.1 a enzima succinato desidrogenase é a responsável por transformar o succinato em fumarato. Ela é regulada pela quantidade de oxaloacetato na célula. Sendo assim, o acúmulo de oxaloacetato na mitocôndria faz com que algumas moléculas de oxaloacetato se liguem a enzima succinato desidrogenase e diminuam a sua velocidade, uma vez que o acúmulo de oxaloacetato na célula é um sinal de a produção dessa molécula está maior do que a quantidade que o Ciclo de Krebs consegue degradar. Por isso, ela diminui a velocidade dessa reação. a enzima citrato sintase é a responsável por juntar moléculas de oxaloacetato com moléculas de Acetil-CoA para formação de citrato. Sendo assim, essa enzima é regulada pela quantidade de Succinil-CoA na mitocôndria. Dessa forma, o acúmulo de Succinil-CoA faz com que essa enzima trabalhe mais devagar, uma vez que com esse acúmulo, parte das moléculas de Succinil-CoA se ligam a enzima citrato sintase e diminuem a sua ação, já que o acúmulo dessa molécula demonstra para a célula que a produção de Succinil-CoA está muito grande, e o Ciclo de Krebs não está conseguindo degradá-la. outra regulação alostérica do Ciclo de Krebs, acontece com o acúmulo de Acetil-CoA na mitocôndria. Sendo assim, o acúmulo de Acetil-CoA faz com que a reação de transformação do piruvato a oxaloacetato seja maior, porque como há muito Acetil-CoA na mitocôndria, a célula precisa utilizar essas moléculas no Ciclo de Krebs. Sendo assim, as moléculas de Acetil-CoA funcionam como um efetuador alostérico positivo dessa reação. A Cadeia de Transporte de Elétrons é regulada através de alguns fatores, como:110 Bioquímica Metabólica | 2020.1 a concentração de ADP regula a velocidade da síntese de ATP. Sendo assim, quando há um aumento da concetração de ADP na célula, essas moléculas atuam como efetuadores positivos da Cadeia de Transporte de Elétrons, uma vez que o aumento de ADP significa que a célula está quebrando muitas moléculas de ATP, e precisa que moléculas de ADP sejam convertidas a ATP mais rapidamente, pela Cadeia de Transporte de Elétrons. Caso a concentração de ADP diminuia, e, consequentemente, a concetração de ATP aumente, as moléculas de ATP funcionaram como efetuadores alostéricos negativos da Cadeia de Transporte de Elétrons, uma vez que a isso significa que a célula está produzindo muito ATP, e precisa que a Cadeia de Transporte de Elétrons aconteça mais lentamente. A lipólise é a quebra de triacilgliceróis em glicerol e três ácidos graxos. Ela acontece quando eles estão em jejum ou em hipoglicemia e quando eles estão fazendo exercícios. Sendo assim, a regulação da lipólise é feita através de hormônios: o glucagon no caso de o organismo estar em jejum; e a adrenalina no caso de o organismo estar fazendo exercícios físicos. A enzima responsável por essa reação é chamada de lipase. Para que ela possa quebrar os triacilgliceróis, ela precisa ser ativada. Essa ativação é dada pelos hormônios. Dessa forma, quando o glucagon e a adrenalina se ligam aos seus receptores, eles provocam a produção do AMPc, o segundo mensageiro desses hormônios. O AMPc, por sua vez, ativa proteínas quinases. Essas proteínas quinases, então, fosforilam a lipase, para que ela se torne ativa e possa degradar os triacilgliceróis a glicerol e ácidos graxos. A lipogênese é a síntese de lipídios. Esse processo acontece quando o organismo está no período absortivo, e quando há um excesso de carbonos. Esses carbonos são usados pela célula para formar os lipídios, como uma forma de armazenar os carbonos em excesso. Sendo assim, no período absortivo há um aumento de glicose no organismo. Esse aumento de glicose faz com que a via das Pentoses-Fosfato e a glicólise aconteçam mais rapidamente, para que o acúmulo de glicose 6 fosfato seja degradado. Dessa forma, através da glicólise, a glicose é convertida em piruvato, que por sua vez é convertido a oxaloacetato e Acetil-CoA na mitocôndria. Como nesse período, a concentração de ATP na célula é muito grande, o Ciclo de Krebs está acontecendo mais lentamente. E por esse motivo, há um acúmulo de citrato na mitocôndria. Esse citrato é tirado da mitocôndria e levado até o citosol da célula, onde dará origem aos ácidos graxos. Para que esses ácidos graxos sejam formados, é necessário a presença de coenzimas reduzidas, com o NADH+H+. Como nesse período absortivo, a via das Pentoses-Fosfato, também, está acontecendo em maior quantidade, a produção dessas coenzimas também é grande. Por esse motivo, o NADH+H+ vindo da via das Pentoses-Fosfato e vindo da enzima málica, é usado para formação dos ácidos graxos. Além disso, algo importante é que a síntese de ATP depende do fluxo de elétrons entre a mitocôndria e o espaço intermembranar e vice- versa. 111 Bioquímica Metabólica | 2020.1 Além disso, no período absortivo acontece apenas a lipogênese e nunca a lipólise. Por esse motivo, as moléculas de Malonil-CoA e de Acetil-CoA funcionam como efetuadores negativos da enzima carnitina acil transferase. Essa enzima é a responsável por transformar o Acil-CoA em Acil- Carnitina e levar essas moléculas para o interior da mitocôndria, para que os ácidos graxos sejam degradados. Como nesse período, o organismo não quer degradar lipídios e sim armazená-los, essa enzima é desativada. A regulação da síntese de colesterol pode acontecer de duas formas: a enzima HMG-CoA redutase é a enzima responsável por sintetizar mevalonato, um dos precursores do colesterol. Sendo assim, essa enzima tem um mecanismo de fosforilação e de defosforilação. Dessa forma, a concentração de colesterol e de mevalonato na célula regula a síntese dessa enzima. Então, quando há um aumento da concentração de colesterol e de mevalonato no citosol, eles inibem a síntese do RNAm responsável por produzir essa enzima. E dessa forma, a síntese de mevalonato diminui, e, consequentemente, a de colesterol também. outra forma de regulação do colesterol é através da síntese de receptores de LDL. Sendo assim, a concentração de colesterol intracelular determina a síntese desses receptores. Dessa forma, quando há um acúmulo de colesterol no interior das células, elas param de se ligar aos LDL para captar mais 112 Bioquímica Metabólica | 2020.1 colesterol. Consequentemente, isso acarreta o acúmulo de LDL no sangue, servindo como um sinal para que o organismo para de produzir colesteróis e LDL. A regulação do Ciclo da Ureia é feita a partir de um alosterismo, que ocorre na enzima carbamoil fosfato sintase. A regulação dessa enzima é feita por uma substância chamada de N-Acetilglutamato, que é uma molécula regulatória, que não está presente no Ciclo da Ureia. Sendo assim, o N-Acetilglutamato é produzido a partir de uma reação, catalisada pela enzima N- acetilglutamato sintase, que pega moléculas de glutamato e junta com moléculas de Acetil-CoA. A enzima N-acetilglutamato sintase é estimulada pela concentração de arginina. Dessa forma, quando há uma grande quantidade de arginina na célula. Há a estimulação da enzima N- acetilglutamato sintase, e, assim, são produzidas moléculas de N-Acetilglutamato. O N- Acetilglutamato, por sua vez, estimula a enzima carbamoil fosfato sintase, para que o Ciclo da Ureia aconteça mais rapidamente. Então, concentrações muito altas de arginina servem como um sinal para a célula de que o Ciclo de Ureia precisa acontecer mais rápido, para que o acúmulo de arginina seja degradado. N-Acetilglutamato
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