SÍNDROME DE BECKWITH-WIEDEMANN

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GENÉTICA MÉDICA
Julya Pavão - 79
SÍNDROME DE BECKWITH-WIEDEMANN
SÍNDROME DE BECKWITH-WIEDEMANN
· A síndrome ocorre por alterações epigenéticas na região 15.5 do braço curto do cromossomo 11 (11p15.5), que contém genes envolvidos na regulação do crescimento.   
· Seus principais achados são: macroglossia, onfalocele e gigantismo;
· Possui grande variabilidade clínica; 
· Mortalidade e morbidade muito variáveis de acordo com o que é afetado  
· Acomete a todas as etnias;
· 85% dos casos ocorrem ao acaso e 15% por herança familiar autossômica dominante.
· Incidência: 1:10.000-14.000 nascidos vivos; 
· Em casos de inseminação artificial, o risco aumenta de 4 a 10 vezes; 
· Subnotificação: casos brandos e morte prematura;  
· Igual prevalência entre homens e mulheres; 
· Exceção: Gêmeos monozigóticos (prevalência feminina).  
· A metilação do DNA é a principal marca epigenética no estabelecimento e na manutenção do imprinting genômico.  
· Casos esporádicos ocorrem, principalmente, por alterações do imprinting da região cromossômica 11p15.5.
· O braço curto do cromossomo 11 apresenta um cluster de genes sujeitos a impriting, abrangendo a região 11p15 (cerca de 1Mb) e é constituído por dois domínios gênicos, cada um regulado por uma região de controle de imprinting (ICR).
· Gene IGF2 (insulin-like growth factor2) - codifica um fator de crescimento fetal altamente expresso em tecidos mesodérmicos e endodérmicos 
· Gene H19 (imprited maternally expressed transcript) - pode ter atividade de supressão tumoral. 
· O gene IGF2 é expresso normalmente apenas pelo alelo paterno, enquanto o gene H19 é expresso normalmente apenas pelo alelo materno (expressão monoalélica).
· Gene de expressão materna CDKN1C (cyclin-dependent kinase inhibitor 1C) - Codifica uma proteína que inibe o crescimento.
· Gene de expressão materna KCNQ1- família. 
· Gene paterno não metilado permite a expressão de KCNQ1OT1- responsável por regular a expressão gênica e acredita-se que KCNQ1OT iniba CDKN1C.
· Assim, a manutenção da metilação diferencial em ICR2 assegura a expressão monoalélica do gene paterno KCNQ10T1 e expressão alélica dos demais maternos. 
· Principais etiologias da Síndrome de Beckwith-Wiedemann:
· Duplicações paternas, patUPD(11), mutações do gene CDKN1C ou alterações epigenéticas (hipermetilação de ICR1 ou hipometilação de ICR2) causam Beckwith-Wiedemann, caracterizada principalmente pelo crescimento exarcebado intrauterino e pós-natal. 
· Anomalias cromossômicas incomuns também podem resultar em desequilíbrio na regulação dos genes na região 11p15.5 (em menos de 1%), por exemplo, na troca de material entre o cromossomo 11 e algum outro cromossomo (translocação). 
· Correlação genótipo-fenótipo:
Hipermetilação de ICR1 
· Macrossômicos ao nascimento; 
· Defeitos da parede abdominal - geralmente menores - consistentes com o aumento de órgãos;
· 1/3 - anomalias renais e malformações ureterais;
· Maior ocorrência de polidrâmnio. 
Hipometilação de ICR2
· Partos prematuros;
· Hipercrescimento pós-natal;
·  Nevus flammeus facial; 
· Fossas, vincos e pregas orelha;
· Onfalocele; 
· Menor incidência de aumento de órgãos;
· Anomalias do desenvolvimento da parede abdominal (hipótese). 
· Hipoglicemia neonatal:
· Ocorrência de aproximadamente 50% nos lactentes com BWS.
· Geralmente é leve e transitória, mas pode ser persistente em casos graves.
· Pode ocorrer tardiamente no 1° mês de vida.
· Traz risco de sequelas no desenvolvimento neural.
· Onfalocele:
· Associada principalmente a alterações no ICR2 ou a uma variante patogênica heterozigótica no alelo CDKN1C de origem materna. 
· Podem ocorrer outros defeitos na parede abdominal, como hérnia umbilical e diástase dos músculos retos abdominais (pouco frequente).
· Macrossomia:
· Presente em aproximadamente 50% dos pacientes;
· Observada ao nascimento ( mais comum) ou no pós-natal;
· Proeminente em todos os subtipos moleculares;
· Estatura e peso >p97;
· Hipercrescimento na primeira infância; 
· A taxa de crescimento diminui entre 7 e 8 anos; 
· Gigantismo (88% - Eliott et al) 
· Hemi-hiperplasia:
· Anormalidade de proliferação celular (⬆ número) que leva a um crescimento exacerbado e assimétrico; 
· Pode afetar regiões segmentares do corpo ou órgãos e tecidos selecionados; 
· Ipsilateral ou contralateral;
· Pode tornar-se mais ou menos evidente à medida que a criança cresce; 
· Geralmente, presente em pacientes com UPD.
· Macroglossia:
· Presente em aproximadamente 90% dos pacientes; 
· Presente em todos os subtipos moleculares;
· Observada ao nascimento (mais comum) ou no pós-natal;
· Macroglossia sintomática:
· Dificuldade respiratória;
· Infecções incontroláveis da região superior:
· Dificuldade de alimentação;
· Melhora com o tratamento cirúrgico da redução. 
· Neoplasias e tumores embrionários:
· Risco aumentado de mortalidade associada à neoplasia; 
· Tumores mais frequentes: tumor de Wilms e hepatoblastoma. 
· Outros: neuroblastoma, carcinoma adrenocortical e rabdomiossarcoma.
· Idade média da maioria das crianças com SBW que desenvolverão um tumor: ≅ 2 anos. 
· Risco de tumores é ⬆4x em pacientes com hemi-hipertrofia ou nefromegalia, e eles aparecem no abdômen em 95% dos casos e antes dos 4 anos de vida. 
· Transmitir a informação aos pais.
· Outras anomalias:
· Visceromegalia: 
· Hepatoesplenomegalia (muito frequente).
· Anormalidades renais:
· Rim espongiomedular; 
· Nefromegalia. 
· Nefrocalcinose:
· Em 22% dos indivíduos com BWS;
· Relacionado à hipercalciúria.
· Outras alterações como sistema coletor duplicado, divertículos e alterações císticas podem ser encontradas. 
· Citomegalia adrenocortical fetal:
· Patognomônica.  
· Polidrâmnio; 
· Parto prematuro;
· Pé torto (equinovaro);
· Idade óssea avançada;
· Erupção prematura dos dentes;
· Malformação capilar:
· Nevus flammeus facial. 
· Cordão umbilical longo;
· Placenta aumentada.
· Alterações metabólicas: hipotireoidismo, hiperlipidemia, hipercolesterolemia e policitemia.
· Cardiomegalia (em 20%; geralmente desaparece sem tratamento);
· Vincos, fossas ou pregas na orelha (76% - Eliott et al);
· Fenda palatina (pouco presente);
· Perda auditiva (pouco relatada).
· No adulto, o prognóstico é geralmente favorável, embora possam ocorrer complicações, como displasia medular renal e subfertilidade em homens.  
· Fenótipo grave associado a altos níveis de mosaicismo somático para UPD de 11p15. 
· Desenvolvimento neural:
· Normal. 
· Anormalidades cromossômicas: 
· Duplicação de origem paterna na região 11p; 
· Malformação cerebral; 
· Hipóxia; 
· Hipoglicemia; 
· Há alguns relatos de problemas neurocomportamentais, como transtorno do espectro do autismo. 
· Diagnóstico:
· O diagnóstico é baseado nas características clínicas; 
· Ainda não existe um consenso quanto aos critérios de diagnóstico para essa síndrome;
· Vários autores sugeriram o que seriam critérios maiores e menores para o diagnóstico da síndrome;
· A síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW) deve ser considerada como um espectro clínico, mesmo o indivíduo afetado tendo apenas um ou dois achados clínicos sugestivos; 
· O diagnóstico também pode ser estabelecido quando se tem a confirmação de uma alteração epigenética ou genômica que leva à metilação anormal em 11p15.5 ou uma variante patogênica causadora de SBW heterozigótica em CDKN1C na presença de um ou mais achados clínicos. 
· Testes genéticos:
· Estudos de metilação do DNA;
· Teste de um gene único;
· Microarray cromossômico;
· Cariótipo;
· Uso de painéis multigênicos que incluem genes na região crítica da SBW;
· FISH.
· Diagnóstico pré-natal:
· Estudo citogenético, através da amniocentese;
· Estudo genético molecular;
· Determinação de marcadores bioquímicos maternos;
· Estudo ultrassonográfico fetal.
· É de extrema importância para definir o seguimento perinatal: 
· Modo de parto. 
· Cuidado pediátrico decorrente de:
· Hipoglicemia neonatal;
· Obstrução das vias aéreas superiores;
· Risco de malignidade dos tumores;
· Teste genético nos familiares.
· Nos casos em que, em gestações anteriores, já se tenhahistórico confirmado de SBW ou se teve suspeita devido a algumas características do feto, é recomendado: 
· Prática de testes moleculares genéticos em células fetais obtidas por amniocentese;  
· Estudo do cariótipo;
· Medidas bioquímicas no soro materno:
· Elevação anormal de marcadores bioquímicos: alfa-fetoproteína, estriol e gonadotrofina coriônica humana.
· Estudos ultrassonográficos especializados:
· Determinação da translucência nucal (entre 11 e 14 semanas);
· Busca por achados típicos de SBW.
· Tratamento e manejo:
· RISCO DE TUMORES: 
· Palpação abdominal frequente (a cada 3-4 meses); 
· Realizar US abdominal para identificar tumorações; 
· Cirurgia;  
· Radio/quimioterapia; 
· Monitorar a concentração sérica de alfa-fetoproteína (AFP) a cada 2-3 meses nos primeiros 4 anos de vida – hepatoblastoma. 
· MACROGLOSSIA:
· Antes dos 2 anos: mamilos de silicone para auxiliar a alimentação; 
· Uso de sonda nasogástrica; 
· Ressecção cirúrgica parcial durante primeiros 3 anos de vida; 
· Tratamento fonoaudiológico. 
· HIPOGLICEMIA NEONATAL: 
· Monitoramento rigoroso e serial na glicemia; 
· Administração endovenosa de soro com glicose; 
· Evitar distúrbios neurológicos. 
· HEMI-HIPERPLASIA: 
· Acompanhamento rigoroso e contínuo; 
· Intervenção cirúrgica: epifisiodese para equalização dos membros; 
· Cirurgia craniofacial. 
· HÉRNIA UMBILICAL/ INGUINAL: 
· Acompanhar regressão espontânea; 
· Caso não regrida, é realizada cirurgia. 
· ACHADOS RENAIS, CARDIOLÓGICOS E DO TGI: 
· Encaminhamento aos profissionais especializados. 
GENÉTICA MÉDICA
 
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WIEDEMANN
 
 
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WIEDEMANN
 
 
·
 
A síndrome ocorre por alterações epigenéticas na região 15.5 do braço curto do 
cromossomo 11 (11p15.5), que contém genes envolvidos na regulaçã
o do 
crescimento.
 
 
 
·
 
Seus principais achados são: 
macroglossia, onfalocele
 
e 
gigantismo
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·
 
Possui grande variabilidade clínica
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·
 
Mortalidade
 
e morbidade muito variáveis de acordo com o que é afetado
 
 
 
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Acomete a todas as etnias
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·
 
85% dos casos ocorrem ao acaso e 15% por herança familiar autossômica 
dominante
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Incidência: 
1:10.000
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14.000 nascidos vivos
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Em casos de inseminação artificial, o risco aumenta de 4 a 10 vezes
;
 
 
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Subnotificação: casos brandos e morte prematura
;
 
 
 
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Igual prevalência entre homens e mulheres
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Exceção: Gêmeos monozigóticos (prevalência feminina)
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A metilação do DNA
 
é
 
a principal marca epigenética no estabelecimento e na 
manutenção do 
imprinting
 
genômico.
 
 
 
·
 
Casos esporádicos ocorrem, 
principalmente, por alterações do imprinting da 
região cromossômica 11p15.5.
 
·
 
O braço curto do cromossomo 11 apresenta um cluster de
 
genes sujeitos 
a
 
impriting, abrangendo a região 11p15 (cerca
 
de 1Mb) e é
 
constituído por dois 
domínios gênicos, cada um
 
reg
ulado por uma região de controle de imprinting 
(ICR).
 
·
 
Gene IGF2 (insulin
-
like
 
growth
 
factor2) 
-
 
codifica um
 
fator de crescimento 
fetal altamente expresso em
 
tecidos mesodérmicos e endodérmicos
 
 
·
 
Gene H19
 
(imprited
 
maternally
 
expressed
 
transcript) 
-
 
pode t
er
 
atividade de 
supressão tumoral
.
 
 
·
 
O gene IGF2 é expresso normalmente apenas pelo alelo paterno, enquanto o 
gene H19 é expresso normalmente apenas pelo alelo matern
o (expressão 
monoalélica)
.
 
·
 
Gene de expressão materna CDKN1C (cyclin
-
dependent
 
kinase
 
inhibitor
 
1C) 
-
 
Codifica uma proteína que inibe o 
crescimento
.
 
·
 
Gene de expressão materna KCNQ1
-
 
família
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Gene paterno não
 
metilado
 
permite a
 
expressão
 
de KCNQ1OT1
-
 
responsável por regular a expressão gênica e acredita
-
se que
 
KCNQ1OT
 
iniba 
CDKN1C.