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FARMACODINÂMICA (farmacologia)

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FARMACODINÂMICA: o que o fármaco faz com o corpo. 
· Agonistas: ativam os receptores R -> R*
· Agonistas totais: fármaco que liga ao receptor e causa uma resposta máxima (100%)
· Agonistas parciais: fármaco liga ao receptor, porém não causa resposta máxima (>100%).
· Agonistas inversos: Agonistas inversos, ao contrário de agonistas totais, estabilizam a forma R (inativa) e convertem R* em R; isso diminui o número de receptores ativados para menos do que observado na ausência do fármaco. 
· Antagonistas: ligam-se ao receptor com alta afinidade, mas têm atividade intrínseca nula. Um antagonista não tem efeito na ausência de agonistas, mas pode diminuir o efeito do agonista quando estiver presente. Pode ocorrer antagonismo pelo bloqueio da ligação do fármaco ao receptor ou da capacidade de ativar o receptor
· Antagonistas competitivos: Se ambos, antagonista e agonista, se ligam ao mesmo local receptor de modo reversível, eles são denominados “competitivos”. O antagonista competitivo impede que o agonista se ligue ao seu receptor e mantém esse receptor no estado inativo.
· Antagonistas irreversíveis: ligam-se irreversivelmente ao sitio ligante por ligação covalente, o aumento na concentração de agonistas não reverte esse antagonismo. É utilizado para marcar receptores.
· Antagonistas alostéricos: se fixa em um local diferente do local de ligação do agonista e evita que o receptor seja ativado pelo agonista. Ele altera a forma do receptor, ficando distorcido o sitio ligante, não sendo reconhecido.
· Antagonismo funcional: fármacos agonistas que atuam de forma independente, mas que geram efeitos opostos. Cada um tende a cancelar o efeito do outro.	
TRANSDUÇÃO DE SINAL: os fármacos atuam como sinais e os receptores atuam como detectores de sinais. Os receptores transduzem o agonista iniciando uma série de reações que resultam na resposta intracelular especifica. As células possuem diferentes tipos de receptores, cada qual especifico para um agonista e produzindo uma resposta única, que interagem de modo dinâmico para controlar funções vitais do corpo. A intensidade da resposta é proporcional ao numero de complexos fármaco-receptor, estreitamente relacionado com a formação de complexos entre enzimas e substratos. A maioria dos receptores é denominada pelo tipo de agonista que melhor interage com ele. Nem todos fármacos exercem seus efeitos interagindo com receptores, por exemplo os antiácidos. 
Os receptores existem nos estados inativo (R) e ativo (R*), estando em equilibro reversível, em geral favorecendo o estado inativo. A ligação dos agonistas desloca o equilíbrio de R para R*, produzindo efeito biológico; os antagonistas ocupam o receptor, mas não aumentam a fração R* e podem estabilizar o receptor no estado inativo. A intensidade do efeito biológico é diretamente relacionada com a fração inativa.
· Receptores: qualquer molécula biológica à qual o fármaco se fixa e produz uma resposta mensurável (enzimas, ácidos nucleicos e proteínas).
· Canais iônicos disparados por ligantes: na porção extracelular, esses canais possuem um local de ligação, que regulam o formato do poro através do qual os íons fluem pela membrana celular. O canal permanece fechado até que o receptor seja ativado por um agonista, que abre o canal brevemente.
· Receptores transmembrana acoplados à proteína G: a parte extracelular do receptor contém uma area de fixação para o farmaco e a parte intracelular interage (quando ativado) com a prpteina G ou com a molecula efetora. As proteinas G possuem tres subunidades, alfa, beta e gama: a alfa se liga ao trifostato de guanosina (GTP) e as subunidades beta e gama ancoram a proteina G na membrana celular. A ligação de um agonista ao receptor aumenta a ligação de GTP na subunidade alfa, causando a dissociação do complexo alfa GTP do complexo beta-gama. 
· Receptores ligados a enzimas: consiste em uma proteina que pode formas dimeros ou complexos de subunidades multiplos, quando ativados, esses receptores sofrem alterações conformacionais, resultando no aumento da atividade enzimatica no citosol, dependendo de sua estrutura e função. Os mais comuns possuem atividade tirosinocinase como parte de sua estrutura. O receptor ativado fosforila residuos de tirosina nele proprio e em outras proteinas especificas, podendo modificar de modo substancial a estrutura da proteina alvo, atuando como interruotor molecular.
· Receptores intracelulares: fica inteiramente dentro da celula, sendo necessario que o ligantes difunda-se para dentro da celula para interagir, para isso, o ligante deve ser suficientemente lipossoluvel; o alvo primario desses complexos ligante-receptor são fatores de transcrição no nucleo da celula. A fixação do ligante com seu receptor geralmente ativa o receptor por meio de sua dissociação de uma variedade de proteinas; o complexo quando ativado se desloca ate o nucleo, onde se dimeriza; essa ativação causa a transcrição do DNA em RNA e a translação do RNA em uma serie de proteinas. 
Características da transdução de sinais: 
I. Amplificação de sinais: um único complexo agonista-receptor pode interagir com várias proteínas G, multiplicando várias vexes o sinal original, permanecendo por mais tempo que o original. 
II. Dessensibilização dos receptores: a administração repetida ou continua de um agonista (ou antagonista) pode causar varias alterações na responsividade do receptor; para evitar possíveis lesões às células, vários mecanismos se desenvolvem, buscando proteger a célula da estimulação excessiva. Quando um receptor é exposto a administração repetidas de um agonista, ele se torna dessensibilizado, resultando na diminuição do efeito; esse fenômeno (taquifilaxia) é devido a fosforilação ou a um evento químico semelhante, que torna o receptor da superfície, não responsivo ao ligante; além disso os receptores podem ser dessensibilizados por internalização ou sequestro no interior da célula, ficando indisponíveis para novas interações com os agonistas. Esses receptores podem ser reciclados para a superfície celular, restabelecendo a sensibilidade ou podem ser processados e degradados, diminuindo o número total de receptores disponíveis
RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA: os fármacos agonistas mimetizam a ação de um ligante endógeno original no seu receptor. A intensidade do efeito do fármaco depende da sua concentração no local receptor, a dose administrada e perfil farmacocinético do fármaco (velocidade de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação). 
Conforme a concentração do fármaco aumenta, seu efeito farmacológico também aumenta, gradualmente até que todos os receptores estejam ocupados (efeito máximo). 	Duas propriedades importantes dos fármacos – potência e eficácia – podem ser determinadas nas curvas dose-resposta. 
· Potência: é a medida da quantidade de fármaco necessário para produzir um efeito de determinada intensidade; a concentração de fármaco que produz 50% do efeito máximo em geral é usada para determinar a potência. Um fármaco é mais potente que outro quando, precisa de uma dose menor para atingir 50% do efeito quando comparado ao outro. Exemplo: candesartana 4-32mg e irbesartana 75-300mg, a candesartana é mais potente.
· Eficácia: é o tamanho da resposta que o fármaco causa quando interage com um receptor; depende do número de complexos farmacorreceptores formados e da capacidade de ativar o receptor e causar a resposta celular. A eficácia máxima de um fármaco considera que todos os receptores estão ocupados pelo fármaco e não se obterá aumenta na resposta com maior concentração de fármaco. Por isso, a resposta máxima difere-se entre agonistas totais e parciais, mesmo que 100% dos receptores sejam ocupados pelos fármacos. A eficácia é uma característica mais útil do que a potência pois, o fármaco com maior eficácia é mais benéfico terapeuticamente do que um que seja mais potente.