Tolerância - IMUNOLOGIA

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ELOISA DE ALMEIDA, TXX 
IMUNOLOGIA 
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E AUTOIMUNIDADE 
 
INTRODUÇÃO 
• Tolerância imunológica: como não vou ativar o 
meu sistema imune contra um antígeno autólogo. 
Se tiver quebra da tolerância imunológica, 
acontecerá o desenvolvimento de uma doença 
autoimune. 
• É antígeno-específica. 
 - Se eu tiver 2 linfócitos, um que reconhece 
antígeno próprio e o outro antígeno estranho, eu 
não irei suprimir os dois, apenas o que reconhece o 
antígeno próprio. 
 - A grande vantagem é que essa supressão 
não é total. Se fosse, eu seria imunodeprimida. 
• Os linf. T e B passam pela tolerância. 
• Se eu pudesse escolher grupo (TCD4, TCD8 ou linf. 
B) para ser tolerante, qual seria melhor? O linfócito 
TCD4, porque ele mandar em tudo. 
→ Se o TCD4 for tolerado, ou seja, silenciado, ele: 
 - Não dará o segundo sinal para TCD8. 
 - Não dará segundo sinal para o linf. B. 
• Tópicos abordados: 
1. Tolerância de linfócitos T (central e 
periférica); 
2. Tolerância de linfócitos B (central e 
periférica); 
3. Patogênese da autoimunidade. 
 
Onde acontece a tolerância central? TIMO (linf. 
T) e MEDULA ÓSSEA (linf. B). 
➔ Locais que são órgãos linfoides 
centrais/primários, onde ocorre o 
desenvolvimento e maturação dos 
linfócitos. 
Onde acontece a tolerância periférica? GÂNGLIO 
e BAÇO. 
➔ Locais que são chamados de órgãos 
linfoides periféricos/secundários. 
 
 
 
LINFÓCITOS T (TCD4+) 
TOLERÂNCIA CENTRAL 
• Sofrem tolerância no TIMO. 
• No timo só há antígeno próprio, não há antígeno 
estranho. 
• Todo reconhecimento no time será de 
antígeno próprio. 
• Seleção negativa: descarte dos linfócitos T 
autorreativos (quando reconhece). 
• IMPORTANTE: presença de citocina e 
afinidade. 
• Devo fazer com que só saia do timo os linfócitos 
que reconhecem antígenos estranhos, mas no timo 
não se tem todos os antígenos específicos (ex: 
insulina), apenas antígenos do timo. 
• Fator de transcrição: PROTEÍNA AIRE (regulador 
autoimune) → irá promover a transcrição de 
proteínas que são tecido-específicas. 
 
Exemplo de defeito na AIRE: DIABETES 1. 
 
Esse defeito faz com que não induzisse a 
transcrição da insulina no timo, não teve 
reconhecimento dos linfócitos que 
reconheceriam a insulina. Logo, o linfócito não 
reagirá com nada no timo e irá para a circulação 
sanguínea. Ao encontrar o antígeno insulina, 
entenderá como um antígeno estranho e 
começará a destruição das células β-pancreáticas, 
ocasionando a DM1. 
 
• Função da proteína AIRE: funciona como fator 
de transcrição para ↑ o repertório de proteínas 
tecido-específicas (de outras partes do corpo) 
no timo. 
 - ↑ esse repertório, maiores são as chances 
de fazer seleção negativa para os linfócitos 
autorreativos. 
• Quando os linf. TCD4 reconhecem o antígeno, 
ocorre a seleção negativa → APOPTOSE. 
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• Porém, pode haver outro caminho: ao invés de 
fazer seleção negativa e matar o linf. T, ela irá se 
transformar em LINF. T REGULADORA (TREG). 
• TREG: é uma célula que regula a nossa resposta 
imune contra um antígeno. Ela ajuda a não ter um 
ataque próprio. 
 
 
• O papel da TREG é na periferia, ela não fica 
presa no timo, então ela sai para a circulação. 
 
• Porque existe essas duas opções? 
 - Se a afinidade do reconhecimento 
antigênico for alta (alta afinidade), é melhor fazer 
apoptose. Se for de baixa afinidade, deve-se 
transformar em TREG. 
 - Segunda hipótese é a presença de 
citocinas. Se tiver citocina no momento, ao invés de 
fazer apoptose, faz TREG. 
 
 
 
 
Gerando uma TREG, como ela é antígeno-
especifico, ela irá na periferia e regulará para que 
que não tenha um ataque autoimune na periferia. 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA 
• É um mecanismo de controle, o que passou 
despercebido na tolerância central, poderá ser 
corrigido aqui. 
• Nessa tolerância, há a ausência do 2º sinal, e 
isso é o que irá induzir TUDO! 
• Possuirá 3 mecanismos: anergia, supressão e 
deleção. 
• Em uma pessoa que não tem doença autoimune, 
esses mecanismos funcionam da mesma forma. 
 
Recapitulando o básico da resposta imune! 
 
• Em uma resposta celular normal, precisamos do 
1º e do 2º sinal. 
• Para o linf. TCD4+, também há o 3º sinal (não 
serve para ativação, apenas para polarização – 
TH1, TH2 ou TH17). 
• Para o linf. TCD4+ sair do estado naive para o 
efetor, obrigatoriamente, ele precisa ter os 2 
sinais. 
• O primeiro sinal é apresentação do antígeno via 
MHC2 e receptor TCR. 
• O 2º sinal, o B7 estará mais expresso na célula 
dendrítica, já que os receptores de 
reconhecimento padrão na APC foram ativados e 
↑ os níveis de B7. 
• O B7 se liga ao CTLA-4, mas sobra para se ligar 
ao CD28 (isso funciona como 2º sinal). 
 
• O que fará com TCD4+ não seja ativada? A 
ausência do 2º sinal. 
• O que vai acontecer caso ele não seja ativado? O 
linf. TCD4+ entrará em ANERGIA. 
 
 
• ANERGIA: é quando o linf. fica sem função e irá 
circular pelo corpo até morrer naturalmente 
(nunca mais será ativada). 
 - Não é repouso, é a falta de ativação via 
PAMP. 
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 - O PRR desse linf. não está ativado, fazendo 
com que não tenha o ↑ de B7. 
 - Como tem pouco B7, a APC conecta com a 
CTLA-4 fazendo com que a célula que foi inibida 
seja não responsiva → anérgica/afuncional. 
 - Se tiver uma infecção, tem-se níveis 
adequados de B7 → quebra da tolerância → 
surgimento de uma doença autoimune. 
 
 
• SUPRESSÃO: é mediado por uma TREG. 
 - É um bloqueio na ativação do linfócito. 
 - TREG que surgiram no timo, são chamadas 
de células T reguladoras naturais (+ abundante). 
 - FOXP3: fator de transcrição que é ligado 
na TREG → faz a TCD4 se diferenciar em TREG. 
• Atua em 2 frentes diferentes: 
 1. Inibição da ativação dos linf. T: atua 
nas APCs. 
- Citocinas: produz IL-10 e TGF-β → 
suprimem uma resposta autorreativa. 
 - ↓ a habilidade da APC. 
 - ↓ os níveis de MHC2 (sem 1º sinal, não 
ativa). 
 - Pega os B7 da APC → TREG possui muito 
CTLA-4 (“engole”). 
 2. Inibição das funções dos linf. T 
efetores. 
 - Tem muito CD25 na superfície → ↑ 
consumo de IL-2 (linfo proliferativa) → não forma 
uma população adequada a nível de gerar uma 
doença autoimune → ↓ drástica da expansão 
clonal. 
• TGF-β e IL-10 da TREG: 
- ↓ a produção de IL-12 e de IFN-gama → 
↓ resposta pró-inflamatória. 
- ↓ polarização TH1. 
- ↓ polarização TH2. 
- ↑ polarização TH17. 
 
• DELEÇÃO: é como se fosse a seleção negativa, 
pois se tem apoptose. 
 
 
TOLERÂNCIA DE LINFÓCITO B 
TOLERÂNCIA CENTRAL 
• Pode ocorrer tolerância para antígenos não 
proteicos. 
• Ocorre na MEDULA ÓSSEA. 
• O que irá mudar é a avidez e a quantidade de 
antígeno na medula. 
• Na medula não pode ter 1º sinal, porque lá é onde 
tem-se o processo de tolerância, não tem 
reconhecimento de antígeno estranho. 
• Em geral: alta/baixa avidez está relacionada com 
a [ ] do antígeno. 
• IMPORTANTE: presença de afinidade e 
concentração. 
 
 
ELOISA DE ALMEIDA, TXX 
• Existem 2 formas: 
1. Reconhecimento de autoantígeno com 
alta avidez: antígenos abundantes na medula 
óssea. 
 - Edição de receptor: mudança na região 
FAB para que ele não reconheça mais aquele 
antígeno próprio, apenas os estranhos. 
 - Se não der certo, ele deleta → apoptose. 
 
2. Reconhecimento de autoantígeno com 
baixa avidez: antígenos pouco abundantes na 
medula óssea. 
- Infra regulação do BCR: induzir célula B 
à anergia → não é ativado → apoptose 
naturalmente. 
 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA 
• Serve para tentar consertar uma falha que deu na 
tolerância central, ou para antígenos que não temos 
disponíveis em uma fase inicial da vida e depois 
passamos a ter contato. 
• Ocorre nos OLP. 
• Não tem 2º sinal. 
• Não há distinção de alta/baixa afinidade. 
• Existem 3 possibilidades: anergia, deleção e 
regulação através de receptores inibitórios. 
 
 
• ANERGIA: fica circulando anérgica → inativa. 
• DELEÇÃO/APOPTOSE: ocorreu o 1º sinal,como não ocorre o 2º, a célula morre. 
- Pode ocorrer por via extrínseca ou 
intrínseca, a partir da ativação de caspases, a célula 
B morrerá. 
• EXPRESSÃO DE REPTORES 
INIBITÓRIOS: eles ↑ o limiar de ativação do 
receptor BCR. 
 - Para que o BCR seja ativado ele precisa de 
MUITO estímulo/carga, e essa carga não é oferecida 
pelo nosso corpo. 
 - Não é qualquer antígeno que ativa ele. 
 
O que pode “quebrar” a tolerância imunológica?? 
Infecções, questão genética e lesões celulares. 
 
PATOGÊNESE DA AUTOIMUNIDADE 
• INFECÇÃO e LESÃO → fatores ambientais. 
 
INFECÇÃO 
• No OLP, o antígeno próprio é apresentado, só que 
a presença do patógeno faz com que os PRRs das 
APCs sejam ativados → ↑ de B7 na superfície da 
APC → sobra B7 para se conectar ao CD28 → linf. T 
se torna efetora → proliferação → autorreação. 
 
• ATIVAÇÃO ESPECTADORA: é quando ocorre esse 
mecanismo de infecção que colabora para a geração 
do 2º sinal e isso leva o desenvolvimento de uma 
doença autoimune. 
 - Tava lá a APC com o linfócito autorreativo, 
e aí vem o espectador – infecção – e fez a célula 
produzir B7. 
 - “Quando a infecção quebra a tolerância 
imunológica”. 
 
• MIMETISMO MOLECULAR: algo no patógeno é 
mimético a algo do meu corpo. 
 - Após uma reação a um patógeno, tem-se a 
geração de células de memórias. 
 - Célula de memória do patógeno X encontra 
um antígeno do nosso corpo e, ela se lembra do 
patógeno porque eles são muito parecidos, com isso 
ela começa a atacar a célula do meu corpo, gerando 
uma doença autoimune. 
 
FEBRE REUMÁTICA 
• Infecção por Streptococcus. 
• Depois de muito tempo, ele pode desenvolver 
uma insuficiência valvar → precisa trocar a valva. 
• Porque isso ocorre? Porque no miocárdio há 
uma proteína extremamente parecida com a 
proteína que há na bactéria. 
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE 
• Ocorre a hemólise das hemácias. 
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• Depois da infecção por um patógeno, o meu 
corpo encontra um peptídeo da hemácia parecido 
com o que havia no patógeno. 
• Começa um ataque autoimune das hemácias. 
ARTRITE REUMATÓIDE 
• Algumas bactérias entéricas possuem peptídeos 
muito parecidos com aqueles que existem nas 
articulações. 
 
 
LESÃO CELULAR 
• Ao romper uma Mb, há a exposição dos antígenos 
que pode ser reconhecido como algo estranho. 
• EXPANSÃO DE EPÍTOPO: cada vez mais eu vou 
“comendo” o meu tecido e expondo mais coisas, e 
dou chance de linf. autorreativos serem ativados. 
• Favorece o reconhecimento de autoantígenos que 
não foram tolerados. 
 
LUPUS 
• Um dos marcadores mais comuns que se 
investiga para descobrir se é Lupus ou não, é os 
anticorpos anti-DNA. 
• Radiação UV perfura e rompe a integridade a 
Mb e núcleo, expondo o DNA. 
 
 
 
 
 
 
 
DOENÇAS AUTOIMUNES são: 
CRÔNICAS: informação constante. 
PROGRESSIVAS: por causa da expansão do epítopo, 
que terá exposição de novos antígenos e formação 
de novos linf. autorreativos. 
AUTOPERPETUADORAS: o antígeno faz parte do 
nosso corpo, ele está lá e nunca vai embora → 
naturalmente estará lá.