METABOLISMO DOS NUCLEOTÍDEOS

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METABOLISMO DOS
NUCLEOTÍDEOS
-A maior parte desse nitrogênio está ligada à estrutura de aminoácidos e
nucleotídeos;
-As vias biossintéticas que levam à produção de aminoácidos e nucleotídeos
compartilham uma característica: a necessidade de nitrogênio.
-Uma vez que compostos nitrogenados solúveis e biologicamente úteis são
escassos em ambientes naturais, a maior parte dos organismos mantém uma estrita
economia em sua utilização de amônia, aminoácidos e nucleotídeos.
-Aminoácidos, purinas e pirimidinas livres, formados durante a renovação
metabólica de proteínas e ácidos nucleicos, frequentemente são utilizados em vias
de salvação, isto é, são reutilizados;
-Por hidrólise dos nucleotídeos (saída dos resíduos fosfato) geram-se nucleosídeos
PÚRICOS ou (adenosina, guanosina, inosina, xantosina) PIRIMÍDICOS (citidina,
uridina, timidina e que contém uma base e a uma ose ligados por uma ligação
glicosídica de tipo N. orotidina)
“Um nucleosídeo é constituído por uma base nitrogenada e por uma pentose: a
ribose RNA ou a desoxirribose DNA. Um nucleosídeo equivale a um nucleotídeo
sem o grupamento fosfato.”
-No caso dos nucleosídeos púricos as palavras que os designam terminam em
“osina” e a ligação envolve o átomo N9 da base. A inosina é o nucleosídeo que
contém hipoxantina.
-No caso dos nucleosídeos pirimídicos as palavras que os designam terminam em
“dina” e a ligação envolve o átomo N1 da base;
➔ Composição
pentose (ribose ou desoxirribose) > açúcar
bases nitrogenadas
-responsáveis por conter as informações genéticas de cada esqueleto de açúcar
fosfato
1. púricas - derivam da purina e possuem dois anéis (um hexagonal e um
pentagonal) de carbono e nitrogênio; adenina e guanina;
2. Pirimídicas - citosina (C), timina (T) e uracila; apenas um anel aromático e
derivam da pirimidina;
➔ Funções
-são precursores do DNA e do RNA;
-são carreadores essenciais de energia química – papel desempenhado
basicamente pelo ATP e, em parte, pelo GTP;
-são componentes dos cofatores NAD, NADP, FAD (coenzima e grupo prostético),
S-adenosilmetionina e coenzima A, assim como de intermediários biossintéticos
ativados, como UDP-glicose e CDP-diacilglicerol e alguns deles, como o cAMP e o
cGMP >> consequentemente atuando também como regulador enzimático
alostéricos de cinases de proteínas;
-produção de proteínas e amido;
-são também segundos-mensageiros celulares >> ADP-ribose, AMP-cíclico, AMP e
ADP; sinalização celular;
❖ SÍNTESE DE NUCLEOTÍDEOS
-Dois tipos de vias levam aos nucleotídeos:
1. Vias de novo - inicia com seus precursores metabólicos: aminoácidos,
ribose-5-fosfato, CO2 e NH3; para a biossíntese de purinas e pirimidinas; A
estrutura do anel púrico é construída ligada à ribose durante todo o processo,
com a adição de um ou de poucos átomos por vez. O anel pirimídico é
sintetizado como orotato, ligado à ribose-fosfato e, então, convertido nos
nucleotídeos pirimídicos comuns necessários para a síntese dos ácidos
nucleicos; as bases livres guanina, adenina, timina, citidina e uracila não são
intermediárias nessas vias, isto é, as bases não são sintetizadas e então
ligadas à ribose; Diversos precursores importantes são compartilhados por
essa via para a síntese de pirimidinas e purinas >> 5’-
fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) é importante para a síntese de ambas e,
nessas vias, a estrutura da ribose é mantida no nucleotídeo produzido, ao
contrário do seu destino nas vias para a biossíntese de triptofano e histidina;
Um aminoácido é um precursor importante em cada tipo de via: a glicina para
as purinas e o aspartato para as pirimidinas >> também é utilizado como
fonte de um grupo amino em dois dos passos das vias das purinas;
glutamina é, novamente, a mais importante fonte de grupos amina – em cinco
passos distintos das vias de novo;
2. Vias de salvação - reciclam as bases livres e os nucleosídeos liberados a
partir da degradação de ácidos nucleicos; as bases livres aqui são
intermediárias em algumas das vias de salvação;
-Ambas as vias são essenciais para o organismo;
-existem evidências, especialmente na via de síntese de novo das purinas, de que
as enzimas estejam presentes na célula como grandes complexos multienzimáticos;
-os conjuntos celulares de nucleotídeos (outros que não o ATP) são bastante
pequenos, talvez 1% ou menos das quantidades necessárias para a síntese de DNA
celular. Assim sendo, as células devem continuar a sintetizar nucleotídeos durante a
síntese de ácidos nucleicos e, em alguns casos, a síntese de nucleotídeos pode
limitar as velocidades de replicação e de transcrição do DNA. Em função da
importância desses processos nas células em divisão, agentes que inibem a síntese
de nucleotídeos se tornaram especialmente importantes em medicina.
➢ VIA DE NOVO - SÍNTESE NUCLEOTÍDEOS PÚRICOS
-são 2 nucleotídeos púricos precursores dos ácidos nucleicos a partir do IMP:
5’-monofosfato de adenosina (AMP; adenilato) e 5’-monofosfato de guanosina
(GMP; guanilato),
-contêm as bases púricas adenina e guanina;
-inicia com PRPP ( fosforribosil-pirofosfato ) >> sintetizado a partir da ribose
5-fosfato gerada pela via das pentoses-fosfato;
-Todas as enzimas envolvidas na síntese de purina nucleotídeos estão presentes no
citosol.
Entretanto, nem todas as células (por exemplo, os eritrócitos) são capazes de
síntese “de novo” de purina nucleotídeos;
-uma série de reações leva à síntese de IMP, que é o precursor de ambos,
adenosina 5’-monofosfato (AMP) e guanosina 5’-monofosfato (GMP);
-Ocorre em cima da ribose-5-fosfato >>> podem advir das vias das pentoses-fosfato
ou da dieta;
-Enzimas: Sintase de RPP; Amidotransferase do fosforribosil;
-ocorre em etapas:
01.um grupo amino, doado pela glutamina, é ligado ao C-1 do PRPP, formando a
5-fosforribosilamina, que é altamente instável, com meia-vida de 30 segundos
em pH 7,5. O anel púrico é depois construído sobre essa estrutura.
02.adição de 3 átomos doados pela glicina >> Um ATP é consumido para ativar
o grupo carboxila da glicina (na forma de um acil-fosfato) para essa reação
de condensação.
03.O grupo amino da glicina, que foi adicionado, é então formilado pelo
N10-formiltetra-hidrofolato;
04.e um nitrogênio é doado pela glutamina antes que a desidratação e o
fechamento do anel formem o anel imidazólico do núcleo púrico, com cinco
membros, na forma de 5-aminoimidazol-ribonucleotídeo (AIR, etapa 5);
05.Nesse ponto, três dos seis átomos necessários para o segundo anel da
estrutura das purinas estão colocados no lugar. Para completar o processo,
um grupo carboxila é inicialmente adicionado (etapa➏). Essa carboxilação é
incomum pelo fato de não requerer biotina, mas utilizar bicarbonato,
geralmente presente em soluções aquosas. Um rearranjo transfere o
carboxilato do grupo amino exocíclico para a posição 4 do anel imidazólico
(etapa ➐).
06. As etapas 6 e 7 ocorrem apenas em bactérias e fungos.
07.Em eucariotos superiores, incluindo os humanos, o
5-aminoimidazol-ribonucleotídeo produzido na etapa ➎ é carboxilado
diretamente em carboxiaminoimidazol-ribonucleotídeo, em uma única etapa,
em vez de duas (etapa ), por meio da enzima AIR-carboxilase;
08.O aspartato agora doa seu grupo amino, em duas etapas (➑ e➒): formação
de uma ligação amida, seguindo-se a eliminação do esqueleto de carbono do
aspartato (como fumarato); O último carbono é doado pelo
N10-formiltetra-hidrofolato (etapa 10 ), e ocorre um segundo fechamento de
anel, produzindo o segundo anel fundido ao núcleo púrico (etapa 11 ). O
primeiro intermediário com um anel púrico completo é o inosinato (IMP).
09.A conversão de inosinato em adenilato requer a inserção de um grupo amino
derivado do aspartato >> por meio de duas reações semelhantes àquelas
utilizadas para introduzir o N-1 do anel púrico ( etapas ➑ e ➒).
10.Uma diferença crucial é que o GTP, e não o ATP, é a fonte do fosfato de alta
energia para a síntese de adenilossuccinato.
11. O guanilato é produzido pela oxidação dependente de NAD+ no C-2 do
inosinato, seguindo-se a adição de um grupo amino derivado da glutamina.
Na etapa final,um ATP é clivado em AMP e PPi;
-utiliza: aminoácidos como doadores de carbono e nitrogênio; tetra-hidrofolato (THF)
como doador de um carbono; CO2 como doador de carbono;
● Regulação
-Três principais mecanismos de retroalimentação negativa cooperam na regulação
da velocidade geral da síntese de novo de nucleotídeos púricos e das velocidades
relativas de formação dos dois produtos finais, adenilato e guanilato;
1. exercido sobre a primeira reação que é exclusiva da síntese de purinas: a
transferência de um grupo amino para o PRPP para formar
5-fosforribosilamina >> catalisada pela enzima alostérica
glutamina-PRPP-amidotransferase, que é inibida pelos produtos finais IMP,
AMP e GMP. O AMP e o GMP atuam sinergicamente nessa inibição
concertada.
Assim, sempre que AMP ou GMP acumulam-se e estão presentes em
excesso, o primeiro passo de sua biossíntese a partir de PRPP é
parcialmente inibido.
2. exercido sobre um estágio posterior, um excesso de GMP na célula inibe a
formação de xantilato a partir de inosinato, pela IMP-desidrogenase, sem
afetar a formação de AMP.
Por sua vez, um acúmulo de adenilato inibe a formação de adenilossuccinato
pela adenilossuccinato-sintetase, sem afetar a biossíntese de GMP.
Quando os dois produtos estão presentes em quantidades suficientes, o IMP
acumula-se e inibe um passo anterior da via; essa estratégia reguladora é
chamada inibição sequencial por retroalimentação.
3. o GTP é necessário para a conversão de IMP em AMP, enquanto o ATP é
necessário para a conversão de IMP em GMP, arranjo recíproco que tende a
equilibrar a síntese dos dois ribonucleotídeos;
4. O último mecanismo de controle é a inibição da síntese de PRPP pela
regulação alostérica da ribose-fosfato-pirofosfocinase. Essa enzima é
inibida por ADP e GDP, além de metabólitos de outras vias para as quais o
PRPP é o ponto de partida;
➢ VIA DE NOVO - SÍNTESE NUCLEOTÍDEOS PIRIMÍDICOS
- o anel pirimídico de seis membros é sintetizado inicialmente, sendo então ligado à
ribose-5-fosfato >>> necessário o carbamoil-fosfato ( também é intermediário no
ciclo da ureia )
Contudo, nos animais o carbamoil-fosfato necessário para a síntese de ureia é
produzido na mitocôndria pela carbamoil-fosfato-sintetase I, ao passo que o
carbamoil-fosfato necessário para a biossíntese de pirimidinas é produzido no
citosol, por uma forma diferente da enzima, a carbamoil-fosfato- -sintetase II. Nas
bactérias, uma única enzima fornece o carbamoil-fosfato para a síntese de arginina
e pirimidinas.
1. O carbamoil-fosfato reage com o aspartato, produzindo
N-carbamoil-aspartato, no primeiro passo comprometido com a biossíntese
de pirimidinas, catalisada pela aspartato-transcarbamoilase.
Nas bactérias, esse passo é altamente regulado, e a aspartato-
-transcarbamoilase bacteriana é uma das enzimas alostéricas mais bem
estudadas
2. Pela remoção de água do N-carbamoil-aspartato, uma reação catalisada pela
di-hidro-orotase, o anel pirimídico é fechado, formando L-di-hidro-orotato.
3. Esse composto é oxidado, produzindo o derivado pirimídico orotato, reação
na qual NAD+ é o aceptor final de elétrons.
Nos eucariotos, as primeiras três enzimas dessa via –
carbamoil-fosfato-sintetase II, aspartato-transcarbamoilase e di-hidro-orotase
– são parte de uma única proteína trifuncional.
4. Uma vez que o orotato esteja formado, a cadeia lateral de ribose-5-fosfato,
fornecida mais uma vez pelo PRPP, é ligada, produzindo orotidilato;
5. O orotidilato é então descarboxilado, originando uridilato, que é fosforilado
até UTP.
6. O CTP é formado a partir do UTP pela ação da citidilato-sintetase, com
formação de um intermediário acil-fosfato (consumindo um ATP). O doador
de nitrogênio normalmente é a glutamina, embora citidilato-sintetases de
muitas espécies possam utilizar diretamente o NH4;
● Regulação
-regulada por retroalimentação negativa;
-regulação da velocidade de síntese de nucleotídeos pirimídicos em bactérias
ocorre, em grande parte, sobre a ação da aspartato-transcarbamoilase (ATCase),
que catalisa a primeira reação da sequência e é inibida pelo CTP, o produto final da
sequência;
Quando o CTP não estiver ligado às subunidades reguladoras, a enzima apresenta
atividade máxima. À medida que o CTP se acumula e se liga às subunidades
reguladoras, estas sofrem uma mudança em sua conformação. Essa mudança é
transmitida às subunidades catalíticas, que então mudam para uma conformação
inativa. O ATP impede essas mudanças induzidas pelo CTP
➢ BASES PÚRICAS E PIRIMÍDICAS LIVRES SÃO RECICLADAS POR VIAS
DE SALVAÇÃO
-bases púricas e pirimídicas livres são constantemente liberadas nas células durante
a degradação metabólica dos nucleotídeos.
-As purinas livres são, em grande parte, salvas e reutilizadas para sintetizar
nucleotídeos, em uma via muito mais simples que a síntese de novo dos
nucleotídeos púricos;
-Uma das principais vias de salvação consiste em uma única reação, catalisada pela
adenosina-fosforribosil-transferase, na qual adenina livre reage com PRPP para
produzir o correspondente nucleotídeo da adenina:
Adenina + PRPP → AMP + PPi
-Guanina e hipoxantina (produto da desaminação da adenina) livres são salvas por
essa mesma via, pela hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase.
Hipoxantina + PRPP → IMP + PPi
Guanina + PRPP → GMP + PPi
-Existe uma via de salvação semelhante para bases pirimídicas em microrganismos
e, possivelmente, em mamíferos;
● UM DEFEITO GENÉTICO NA ATIVIDADE DA
HIPOXANTINA-GUANINA-FOSFORRIBOSIL-TRANSFERASE
-observado quase exclusivamente em crianças do sexo masculino, resulta no
conjunto de sintomas denominado síndrome de Lesch-Nyhan. Crianças com essa
doença genética, que se manifesta em torno dos dois anos, apresentam, algumas
vezes, baixa coordenação motora e deficiência intelectual. Além disso, são
extremamente agressivas e mostram tendências à compulsão autodestrutiva:
apresentam automutilação, mordendo dedos, artelhos e lábios. Os efeitos
devastadores da síndrome de Lesch-Nyhan ilustram a importância das vias de
salvação.
-Hipoxantina e guanina surgem constantemente da degradação dos ácidos
nucleicos. Na ausência da hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase, os níveis
de PRPP aumentam e ocorre uma superprodução de purinas pela via de novo,
resultando na produção de altos níveis de ácido úrico e lesão tecidual semelhante à
da gota;
O cérebro é especialmente dependente das vias de salvação e isso pode ser a
causa da lesão do sistema nervoso em crianças com síndrome de Lesch-Nyhan.
Essa síndrome é outro alvo potencial para a terapia gênica;
● GOTA
-é uma doença das articulações, causada pela concentração elevada de ácido úrico
no sangue e nos tecidos.
-As articulações tornam-se inflamadas, doloridas e artríticas devido à deposição
anormal de cristais de urato de sódio.
-Os rins também são afetados, pois ácido úrico em excesso se deposita nos túbulos
renais.
-ocorre predominantemente em pessoas do sexo masculino.
-Sua causa precisa não é conhecida, mas frequentemente envolve uma excreção
reduzida de uratos1.
-A deficiência genética de alguma enzima do metabolismo das purinas também
pode ser um fator em alguns casos.
-pode ser tratada de maneira eficiente por uma combinação de terapias nutricionais
e farmacológicas. Alimentos especialmente ricos em nucleotídeos e ácidos
nucleicos, como fígado ou produtos glandulares, devem ser removidos da dieta. Um
grande alívio dos sintomas pode ser obtido pela administração de alopurinol, que
inibe a xantina-oxidase, a enzima que catalisa a conversão de purinas em ácido
úrico. O alopurinol é um substrato da xantina-oxidase, que o converte em oxipurinol
(aloxantina). O oxipurinol inativa a forma reduzida da enzima permanecendo
fortemente ligado ao seu sítio ativo. Quando a xantina- -oxidase é inibida, os
produtos de excreção do metabolismo das purinas são xantina e hipoxantina, que
1 sal do ácido úrico;
são mais hidrossolúveis que o ácido úrico e apresentam menor probabilidade de
formar depósitos de cristais;
● NUCLEOSÍDEOS MONOFOSFATADOS SÃO CONVERTIDOSEM
NUCLEOSÍDEOS TRIFOSFATADOS
-Nucleotídeos a serem utilizados em vias biossintéticas geralmente são convertidos
em nucleosídeos trifosfatados;
-As vias de conversão são comuns a todas as células.
-A fosforilação de AMP em ADP é promovida pela adenilato-cinase
ATP + AMP →(reversível) 2 ADP
-O ADP assim formado é fosforilado, produzindo ATP, pelas enzimas glicolíticas ou
por meio da fosforilação oxidativa.
-O ATP também participa da formação dos demais nucleosídeos difosfatados, pela
ação de uma classe de enzimas chamadas de nucleosídeo-monofosfato-cinases.
Essas enzimas, geralmente específicas para determinada base e não específicas
para o açúcar (ribose ou desoxirribose), catalisam a reação
ATP + NMP → (reversível) ADP + NDP
-Os eficientes sistemas celulares que fosforilam novamente o ADP a ATP tendem a
impulsionar essa reação no sentido dos produtos;
-Os nucleosídeos difosfatados são convertidos nos seus equivalentes trifosfatados
pela ação de uma enzima ubíqua, nucleosídeo-difosfato-cinase, que catalisa a
reação
NTPD + NDPA → (reversível) NDPD + NTPA
● RIBONUCLEOTÍDEOS SÃO PRECURSORES DOS
DESOXIRRIBONUCLEOTÍDEOS
-desoxirribonucleotídeos, os blocos constitutivos do DNA, são produzidos a partir
dos ribonucleotídeos correspondentes, por redução direta do átomo de carbono 2 da
D-ribose, formando o derivado 2-desóxi;
- catalisada pela ribonucleotídeo-redutase, melhor caracterizada em E. coli, cujos
substratos são ribonucleosídeos difosfatados;
-A redução da porção D-ribose de um ribonucleosídeo difosfatado em
2-desóxi-D-ribose requer um par de átomos de hidrogênio, que são doados, em
última análise, pelo NADPH, via uma proteína carreadora de hidrogênios
intermediária, a tiorredoxina >>> tem pares de grupos ¬SH, que carregam átomos
de hidrogênio do NADPH até o ribonucleosídeo difosfatado. Sua forma oxidada
(dissulfeto) é reduzida pelo NADPH em uma reação catalisada pela
tiorredoxina-redutase, e a tiorredoxina reduzida é então utilizada pela
ribonucleotídeo-redutase para reduzir nucleosídeos difosfatados (NDP), produzindo
desoxirribonucleosídeos difosfatados (dNDP);
-segunda fonte de equivalentes redutores para a ribonucleotídeo-redutase é a
glutationa (GSH). A glutationa serve como agente redutor para uma proteína
semelhante à tiorredoxina, a glutarredoxina, que então transfere poder redutor à
ribonucleotídeo-redutase.
-A ribonucleotídeo-redutase é notável por seu mecanismo de reação, que fornece o
exemplo melhor caracterizado de algo que se acreditava ser raro nos sistemas
biológicos, o envolvimento de radicais livres em transformações bioquímicas.
➢ DEGRADAÇÃO DE PURINAS E PIRIMIDINAS
- produz respectivamente ácido úrico e uréia;
- nucleotídeos púricos são degradados por uma via na qual eles perdem seu fosfato
por meio da ação da 5-nucleotidase;
-adenilato produz adenosina, que é desaminada pela adenosina-desaminase,
gerando inosina, a qual é hidrolisada produzindo hipoxantina (sua base púrica) e
D-ribose.
-A hipoxantina é sucessivamente oxidada a xantina e a ácido úrico pela xantina-
-oxidase;
O oxigênio molecular é o aceptor de elétrons nessa complexa reação.
-O catabolismo do GMP também produz ácido úrico como produto final.
O GMP é inicialmente hidrolisado originando guanosina, a qual é então clivada,
liberando guanina livre. A guanina sofre remoção hidrolítica de seu grupo amino,
produzindo xantina, que é convertida em ácido úrico pela xantina-oxidase;
- ácido úrico é o produto final de excreção do catabolismo das purinas em primatas,
aves e em alguns outros animais.
-Um adulto humano saudável excreta ácido úrico em uma taxa de cerca de 0,6 g/24
h; o produto excretado origina-se, em parte, das purinas ingeridas e, em parte, da
renovação dos nucleotídeos púricos dos ácidos nucleicos;
-Na maioria dos mamíferos e em muitos outros vertebrados, o ácido úrico é ainda
degradado até alantoína pela ação da urato-oxidase. Em outros organismos, a via
continua ainda mais;
- As vias para a degradação das pirimidinas geralmente levam à produção de NH4+
e, assim, à síntese de uréia.
-A timina, por exemplo, é degradada em semialdeído metilmalônico, intermediário
do catabolismo da valina. Esse composto é então degradado, via propionil- -CoA e
metilmalonil-CoA, gerando, por fim, succinil-CoA;
● Aberrações genéticas do metabolismo das purinas em humanos têm sido
observadas, algumas com graves consequências.
-Por exemplo, a deficiência de adenosina--deaminase (ADA) leva a uma doença
com grave imunodeficiência, na qual os linfócitos T e B não se desenvolvem
adequadamente.
-A falta de ADA leva a um aumento de 100 vezes nas concentrações celulares de
dATP, um poderoso inibidor da ribonucleotídeo-redutase;
-Altos níveis de dATP produzem uma deficiência geral de outros dNTP nos linfócitos
T.
-A base para a toxicidade para os linfócitos B está menos esclarecida. Pessoas com
deficiência de ADA não possuem um sistema imune efetivo e não sobrevivem, a não
ser isolados no ambiente de uma “bolha” estéril.
-A deficiência de ADA foi um dos primeiros alvos das tentativas de terapia gênica
em humanos (em 1990), que produziram resultados conflitantes.
-Em tentativas mais recentes, alguns indivíduos com deficiência de ADA
conseguiram obter função imunitária normal após receberem um gene funcional
para a ADA.
● TIMIDILATO É DERIVADO DO dCDP E DO dUMP
-O DNA contém timina em vez de uracila, e a via de novo até a timina envolve apenas
desoxirribonucleotídeos.
-O precursor imediato do timidilato (dTMP) é o dUMP.
-Em bactérias, a via para o dUMP inicia com a formação de dUTP, seja por desaminação de
dCTP ou por fosforilação do dUDP; O dUTP é convertido em dUMP por uma dUTPase.
Essa última reação deve ser eficiente para manter baixos níveis de dUTP, impedindo a
incorporação de uridilato ao DNA.
-A conversão de dUMP em dTMP é catalisada pela timidilato-sintase.
Uma unidade de um carbono, no estado de oxidação de hidroximetila (¬CH2OH), é
transferida do N5 ,N10-metilenotetra-hidrofolato para o dUMP, e então reduzida até um
grupo metila.
A redução ocorre à custa da oxidação do tetra-hidrofolato em di-hidrofolato, que é incomum
em reações que requerem tetraidrofolato.
O di-hidrofolato é reduzido a tetra-hidrofolato pela di-hidrofolato-redutase – regeneração
essencial para muitos processos que requerem tetra- -hidrofolato.
-Em plantas e em pelo menos um protista, a timidilato-sintase e a di-hidrofolato-redutase
residem em uma única proteína bifuncional.
-Cerca de 10% dos seres humanos (e até 50% das pessoas em comunidades pobres)
sofrem de deficiência de ácido fólico. Quando a deficiência é grave, os sintomas podem
incluir doença cardíaca, câncer e alguns tipos de distúrbios encefálicos.
Pelo menos alguns desses sintomas surgem da redução da síntese de timidilato, levando a
uma incorporação anormal de uracila no DNA. A uracila é reconhecida pelos sistemas de
reparo do DNA e é removida do DNA.
A presença de altos níveis de uracila no DNA leva a quebras da fita, que podem afetar
muito a função e a regulação do DNA nuclear, causando por fim os efeitos observados
sobre o coração e o encéfalo, assim como aumento da mutagênese, que leva ao câncer;