Farmacocinética

Prévia do material em texto

Farmacocinétic�
Mari� Alic�-106
É o estudo do movimento da droga através do organismo, a farmacocinética
estuda quantitativamente a cronologia dos processos de administração,
absorção, distribuição, biotransformação e eliminação das drogas e utiliza-se de
cálculos matemáticos para determinar a concentração das drogas e dos seus
metabólitos nos diferentes fluidos e tecidos e excreções do organismo.
Na farmacocinética relacionam-se a dose, a forma farmacêutica, a frequência
posológica (O regime posológico ideal mantém a concentração plasmática da
droga dentro da janela terapêutica.) e a via de administração da droga com as
relações de concentração da droga durante certo tempo no corpo.
Aplicação da farmacocinética:
1) Determinação adequada da posologia de acordo com:
★ forma farmacêutica (suspensão, cápsula, comprimido, injeção etc.);
★ dose indicada no caso clínico;
★ intervalo entre as doses;
★ via de administração.
*Posologia relaciona-se a dose adequada que deve ser administrada.
2) Reajuste da posologia de acordo com a resposta clínica;
3) Interpretação de resposta inesperada ao medicamento
★ ausência de efeito terapêutico ou presença de efeitos colaterais.
★ Transgressão do paciente (o paciente não segue instruções)
★ o paciente não é devidamente instruído;
★ modificação de biodisponibilidade;
★ erros de medição;
★ interação droga-droga;
★ cinética anormal da distribuição e eliminação;
1
4) Melhor compreensão da ação das drogas, pois a intensidade e a duração dos
efeitos terapêuticos e tóxicos das drogas dependem da absorção, distribuição,
metabolismo e excreção;
5) Posologia em situações especiais, como, por exemplo, em pacientes com
insuficiência renal, em hemodiálise ou em diálise peritoneal, no tratamento de
intoxicação aguda por medicamentos;
6) Pesquisa de aspectos da farmacocinética clínica de medicamentos novos, como,
por exemplo, a meia-vida, clearance renal ( exame que avalia a taxa de filtração
glomerular (TFG)), volume aparente de distribuição, alterações de biodisponibilidade.
Perfi� farmacocinétic�
O perfil farmacocinético de uma droga se estabelece através da análise dos seguintes
tópicos, que serão objetos de capítulos específicos:
★ Modelos farmacocinéticos;
★ Vias e sistemas de administração;
★ Absorção;
★ Biodisponibilidade;
★ Meia-vida biológica;
★ Concentração plasmática;
★ Distribuição.
★ Volumes real e aparente de distribuição;
★ Biotransformações;
★ Eliminação. Clearances.
Os resultados farmacocinéticos observados e medidos são representados por:
1. concentração plasmática ou sérica da droga, medida em diferentes intervalos
de tempo, após a administração;
2. concentrações e volumes urinários medidos em determinados períodos de
colheita de material;
3. concentrações fecais, em determinados períodos de colheita de material.
Os resultados e parâmetros derivados são os seguintes:
1. área sob as curvas de concentração-tempo;
2. quantidades cumulativas excretadas na urina em determinadas
oportunidades;
2
http://www.rbac.org.br/artigos/taxa-de-filtracao-glomerular-estimada-em-adultos/
http://www.rbac.org.br/artigos/taxa-de-filtracao-glomerular-estimada-em-adultos/
3. clearance plasmático;
4. taxas de excreção urinária;
5. meia-vida biológica;
6. volume aparente de distribuição.
Quando se elabora um modelo desses parâmetros, estabelecem-se as seguintes
estimativas:
a) fração da dose que é absorvida;
b) volume aparente de distribuição;
c) constante da taxa de absorção;
d) constante da taxa de excreção renal;
e) constantes das taxas de metabolismo;
f) constantes das taxas de distribuição.
Determinaçã� d�� parâmetr�� farmacocinétic��
Os parâmetros farmacocinéticos podem ser determinados usando-se dose única
ou doses múltiplas do medicamento. Os estudos com doses únicas se realizam
em pouco tempo, por via intravenosa e os pacientes voluntários são menos
expostos às drogas, esse estudo é realizado para determinar o clearance, o
volume da distribuição e a meia-vida.
Usam-se as doses múltiplas quando o método analítico não é suficientemente
sensível para o método de dose única; em estudos com produtos de liberação
controlada; quando a droga é muito tóxica ou quando se suspeita que a cinética
seja dependente do tempo
3
A�sorçã� da� droga�
Para alcançar seu local de ação, a droga na maioria dos casos é obrigada a atravessar
diversas barreiras biológicas:
- epitélio gastrointestinal;
- endotélio vascular;
- membranas plasmáticas.
A absorção tem por finalidade transferir a droga do lugar onde é administrada para
fluidos circulantes, representados especialmente pelo sangue.
Fatores envolvidos na absorção ligados ao fármaco:
★ Lipossolubilidade
★ Peso molecular
★ Grau de ionização
★ Concentração
★ Forma farmacêutica
★ Via de administração
Fatores envolvidos na absorção ligados ao organismo
★ Vascularização do local
★ Superfície de absorção
★ permeabilidade capilar
OBS! Na via intravenosa não ocorre o processo de absorção porque o fármaco cai
diretamente no sangue.
4
OBS! Em caso de inflamação, ocorre um aumento na permeabilidade celular devido à
vasodilatação, isso consequentemente aumenta a taxa de absorção do fármaco.
OBS! Não se deve confundir o conceito de vias de administração de drogas com
absorção de drogas. Uma droga pode ser ingerida ou mesmo injetada e não ser
absorvida, isto é, não chegar até a corrente sanguínea. Só há uma possibilidade na qual
os dois conceitos se equivalem: quando se administram drogas por via intravenosa ou
intra-arterial.
Membrana� Biológica�
Formam micelas devido ao seu caráter anfipático( uma porção hidrofílica e outra
porção hidrofóbica), as bicamadas das membranas são impermeáveis à maioria das
substâncias polares e íons, porém são permeáveis às moléculas das drogas apolares,
substâncias não lipossolúveis precisam de processos especiais para atravessar as
membranas biológicas, como, por exemplo, canais hidrofílicos funcionais, formados
por proteínas das membranas ou por sistemas específicos de transporte. Essas
proteínas possuem receptores que se ligam a diversos tipos de moléculas, como, por
exemplo, os neurotransmissores e os hormônios.
Propriedade� físic�-química� da� droga� qu� interfere� n� a�sorçã�
1) Lipossolubilidade
2) Hidrossolubilidade
3) Estabilidade química da molécula da droga
4) Peso molecular, tamanho e volume da molécula da droga
5) Carga elétrica ( polaridade, ionização, pH)
6) Forma farmacêutica (comprimidos, cápsulas, soluções etc.)
7) Velocidade de dissolução da droga
8) Concentração da droga no local de absorção
Polaridad� molecula�, ionizaçã� � pH d� mei�
Os compostos polares dissolvem-se em solventes polares (água, álcool), mas
não se dissolvem em solventes apolares do tipo dos hidrocarbonetos. Os
compostos apolares, não se dissolvem em solventes polares. As bicamadas das
membranas biológicas têm permeabilidade muito baixa para os íons e para a
maioria das moléculas polares. A água, molécula polar, constitui exceção, pois
atravessa facilmente as membranas plasmáticas.
As drogas, na sua maioria, são eletrólitos fracos, com as propriedades de bases
e ácidos fracos que se ionizam parcialmente. Em solução, apresentam uma
5
parte ionizada e outra parte não ionizada. Essa dissociação é influenciada pelo
pH do meio. A parte não ionizada é menos polar e, portanto, mais lipossolúvel
que a forma ionizada. Como as membranas absorventes do nosso corpo são
predominantemente lipídicas, a parte não ionizada, lipossolúvel, do ácido ou da
base é mais facilmente absorvida.
O pK (constante de dissolução) é igual ao pH de uma solução aquosa do composto
considerado que se encontra 50% ionizado, isto é, a concentração da parte ionizada é
igual à concentração da parte não ionizada. O pH do meio exerce ação sobre a
ionização da droga do seguinte modo:
a) quando uma droga ácida se encontra em meio de pH ácido, a sua ionização é
diminuída, isto é, droga ácida em meio ácido tem sua ionização reduzida, e,
consequentemente, sua absorção aumenta; droga ácida em meio de pH alcalino tem
sua ionizaçãoaumentada e sua absorção diminuída;
b) droga básica em meio ácido tem sua ionização aumentada. Como a parte não
ionizada, em geral, é lipossolúvel e, portanto, absorvível, podemos inferir a
importância dos fatores que condicionam a ionização da droga, interferindo na sua
absorção, distribuição e excreção.
As drogas são absorvidas no trato gastrointestinal se a forma não ionizada for
lipossolúvel e se o pK. do ácido for maior que 2 e o da base for menor que 11;
As drogas podem ser mal absorvidas no intestino pelos seguintes motivos:
1) se a droga estiver completamente ionizada no intestino;
2)se a forma não ionizada não for lipossolúvel;
3) se a droga for instável no intestino
4) se a droga for insolúvel no pH do conteúdo intestinal.
OBS! ácidos e bases em sua forma iônica podem atravessar o epitélio intestinal, mas
lentamente.
Força� d� a�sorçã� da� droga�
As forças responsáveis pelo fluxo da droga através das membranas biológicas são
chamadas gradientes
6
Os gradientes de concentração são usualmente denominados forças osmóticas. Os
gradientes elétricos são determinados por potenciais elétricos presentes na própria
membrana ou produzidos pela difusão de eletrólitos.
Os gradientes de concentração são usualmente denominados forças osmóticas, os
gradientes elétricos são determinados por potenciais elétricos presentes na própria
membrana ou produzidos pela difusão de eletrólitos.
A difusão Ativa ocorre quando uma substância é absorvida contra um gradiente de
concentração, isso indica que o movimento e o trabalho são executados a partir do
local onde a concentração do soluto é menor para o local onde a concentração do
soluto é maior.Nesse tipo de difusão para atravessar a membrana o soluto precisa
combinar-se reversivelmente com a proteína transportadora existente na membrana,
formando com ela um complexo.
Na difusão simples ou passiva, as moléculas do soluto se distribuem a partir de
qualquer região em que estejam mais concentradas para as regiões em que estejam
menos concentradas
Quando a difusão passiva se efetua através das membranas biológicas, as moléculas
do soluto devem apresentar as seguintes propriedades:
a) ser apolares
b) possuir peso molecular compatível com a bicamada lipídica da membrana a ser
atravessada
c) ser lipossolúvel
As drogas hidrossolúveis difundem-se através de canais, poros hidrofílicos que se
formam nas membranas à custa de proteínas.
1) Trato gastrointestinal
★ Mucosa bucal
★ Mucosa gástrica
★ Mucosa do intestino delgado
★ Mucosa retal
2) Trato respiratório
★ Mucosa nasal
★ Mucosa traqueal e brônquica
★ Alvéolos pulmonares
3) Pele
4)Regiões subcutânea e intramuscular
7
★ Mucosa genitourinária
★ Mucosa vaginal
★ Mucosa uretra
★ Mucosa vesical
5) Mucosa conjuntiva
6) Peritônio
7) Medula óssea
Muc�s� Buca�
Esse local de absorção de drogas se distingue pelos seguintes aspectos:
a) a circulação venosa desemboca na veia jugular, e, desse modo, as drogas aí
absorvidas fogem à ação do fígado, que poderia inativá-las;
b) certas drogas podem ser inativadas pelo suco gástrico; se absorvidas pela mucosa
bucal, essa ação inativadora pode ser evitada.
c) a absorção pela mucosa bucal é muito rápida, especialmente na zona sublingual, na
base da língua e parede interna das bochechas.
Muc�s� gástric�
Embora o estômago não seja o local primordial de absorção, sua mucosa pode
absorver diversas drogas, especialmente se a velocidade do seu esvaziamento for
diminuída. Essa velocidade de esvaziamento gástrico, na realidade, controla a
velocidade de absorção ao nível de intestino delgado, local de absorção máxima dos
medicamentos ingeridos. O esvaziamento gástrico pode variar de 1 minuto a 4 horas
ou mais, dependendo:
a) do volume, da viscosidade e da natureza do conteúdo gástrico;
b) da atividade física;
c) da posição do corpo;
d) das características físico-químicas das drogas administradas.
Muc�s� d� intestin� delgad�
Essa mucosa constitui a principal e mais extensa superfície de absorção do trato
gastrointestinal. Com as suas dobras e vilosidades, o epitélio do intestino delgado
pode aumentar a superfície de absorção até cerca de 200m2
O pH do intestino delgado varia de acordo com as regiões: no duodeno, perto do
estômago, o pH permanece ácido, entre 4 e 5; a partir da primeira quarta parte do
intestino delgado até o fim do intestino grosso, o pH varia de levemente ácido a
8
levemente alcalino. O pH pode ainda variar com maior estímulo das secreções
alcalinas do pâncreas, bile e intestino. A maioria das drogas tem sua absorção
intestinal realizada por difusão passiva.
Distribuiçã� da� droga�
Quanto maior o fluxo sanguíneo, maior será a taxa de distribuição do fármaco no
organismo, o fármaco é distribuído a partir de sua presença no plasma local no qual
existem moléculas endógenas como a albumina e a alfa-1 glicoproteína ácida que
atuam como carreadores dos fármacos.
★ Tecido suscetível: É aquele que é alvo da ação farmacológica
★ Tecido Ativo: É aquele no qual o fármaco é levado por meio da distribuição do
fluxo sanguíneo, nesse tecido ocorrem reações enzimáticas de
biotransformação, o principal tecido ativo é o fígado.
★ Tecido indiferente: tecido que apesar de entrar em contato com o fármaco
através do fluxo sanguíneo, não sofre nenhuma transformação/alteração.
Tecido reserva: A exemplo o tecido gorduroso que pode armazenar o fármaco de
acordo com a sua lipossolubilidade.
Ligaçã� � proteína� Plasmática� � teciduai�
★ Fármaco livre: possui ação farmacológica
★ Complexo fármaco-proteína: farmacologicamente inerte. (ligação
reversível).
A ligação à proteínas plasmáticas dependerá: Concentração de fármaco livre,
afinidade pelos sítios de ligação, concentração da proteína sérica.
A fração de fármaco livre aumenta devido à:
★ Hipoalbuminemia (cirrose,síndrome nefrótica, desnutrição grave)
★ Idade ( diminui a capacidade de ligação)
~ concentração alta de fármacos livres pode ser prejudicial devido à interação
do fármaco com outros tecidos que não são seu alvo.
*Barreiras Biológicas → Causam uma maior dificuldade para a
passagem dos fármacos. ex: barreira hematoencefálica e barreira
placentária.
9
Excreçã� da� Droga�
Depois de absorvidas, distribuídas e metabolizadas, as drogas e seus metabólitos são
excretados. O termo eliminação não significa apenas excreção, mas também inclui
processos metabólicos.
As principais modalidades pelas quais as drogas deixam o organismo são: excreção
renal, excreção biliar, excreção pulmonar (anestésicos gasosos, por exemplo). Outras
vias de excreção são representadas pelo suor, saliva, lágrimas, leite materno, fezes,
secreção nasal etc.
A via renal constitui a principal via de excreção das drogas. Algumas drogas são
secretadas na bile, pelo fígado, porém a maior parte dessas drogas é reabsorvida no
intestino.
Existem três processos que explicam as grandes diferenças na excreção renal das
drogas:
- filtração glomerular;
- secreção ou reabsorção tubulares ativas;
- difusão passiva através do epitélio tubular
Na filtração glomerular, as moléculas de drogas com peso molecular menor que
20.000 atingem o filtrado glomerular. A albumina plasmática, devido ao seu peso
molecular de cerca de 68.000, não é filtrada, mas a maioria das drogas, com exceção
das macromoléculas como a heparina, sofre facilmente a filtração glomerular. Se a
droga se liga à albumina plasmática, em nível elevado, sua concentração no filtrado
glomerular é menor do que a concentração plasmática. A varfarina, por exemplo, que
se liga à albumina plasmática até 98%, tem concentração no filtrado glomerular que só
atinge 2%. Na reabsorção e secreção tubulares observam-se fatos interessantes. Até
20% do fluxo plasmático é filtrado pelos glomérulos, o que deixa cerca de 80% da
droga passar para os capilares peritubulares do túbulo proximal. Nesse ponto, as
moléculas da droga são transferidas para a luz tubular por dois sistemas
transportadores independentes e relativamente não seletivos. Um desses sistemas
transporta drogas ácidas e vários ácidos endógenos,como o ácido úrico. O outro
sistema transporta bases orgânicas. Muitas drogas são transportadas por esses dois
sistemas. . Exemplos de drogas ácidas: acetazolamida, ácido aminossalicílico,
~rosemida, conjugados do ácido glicurônico, penicilinas, probenecida, diuréticos
tiazídicos etc. Exemplos de drogas básicas: amilorida, dopamina, histamina,
mepacrina, quinina, derivados de amônio quaternário, triantereno etc. Os sistemas
transportadores são capazes de conduzir as drogas contra um gradiente eletroquímico,
podendo reduzir a concentração plasmática até perto de zero.
10