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Diabete Mellitus tipo 2

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DM tipo II
1. Objetivos do tratamento do DM2
- Das complicações agudas, a principal é a síndrome hiperosmolar não-cetótica. Também pode cursar com cetoacidose diabética, mas é muito mais comum na DM I. Deve-se ter um controle glicêmico adequado com o controle dos demais fatores de risco CV (PA, perfil lipídico, obesidade, tabagismo). 
- Cada redução da HBA1C contribui para reduzir em 21% as mortes relacionadas com diabetes, em 37% as complicações microvasculares, em 14% os IAM, em 43% as amputações ou doenças periféricas obstrutivas. Não houve uma redução significativa em AVE.
	
- As metas de controle glicêmico devem sempre ser individualizadas, observando sempre os riscos associados com a hipoglicemia e eventos adversos das drogas. Em casos de pacientes mais jovens e sem comorbidades, é possível ter um tratamento mais intensivo, ao contrário de um idoso, por exemplo. Dessa forma, verifica-se um controle intensivo com menor complicações microvasculares a longo prazo.
- De acordo com as recomendações da SBD 2019, deve-se ter uma HBA1C de 7% em adultos e entre 7,5% e 8,5% em idosos, dependendo do estado de saúde. As metas devem ser individualizadas de acordo com a duração do diabetes, idade/expectativa de vida, comorbidades, complicações microvasculares, hipoglicemia não percebida. Preconiza-se uma glicemia de jejum abaixo e 100 mg/dL, pré-prandial abaixo de 130 mg/dL e pós-prandial abaixo de 160 mg/dL (adotar esses valores da SBD). A HBA1C é uma média dos últimos 3 meses. 
- A variabilidade glicêmica deve ser abaixo de 50 mg/dL e a glicemia média semanal < 150 mg/dL. O Time in Range representa o tempo em que o paciente ficou no seu alvo glicêmico, com alteração em pacientes específicos, como nas gestantes. No paciente com DM I e II, o paciente tem que permanecer mais de 70% do tempo no seu alvo entre 70=-180 mg/dL, < 4% do tempo < 70 mg/dL, <1% do tempo < 54 mg/dL, < 25% do tempo > 180 mg/dL e 5% do tempo > 250 mg/dL. Em pacientes fragilizados, preconiza-se > 50% do tempo no alvo 70-180 mg/dL, < 1% do tempo < 70 mg/dL, < 10% do tempo > 250 mg/dL. Esses valores são identificados por estudos, em que o seu descumprimento implica maiores complicações CV.
	
2. Tratamento 
- Perda de peso (pelo menos 7% do peso corporal), atividade física, dieta. 
· Drogas que agem na resistência insulínica (sensibilizadores de insulina)
· Biguanida: Metformina
· Glitazona: Pioglitazona
· Drogas que estimulam a secreção de insulina:
· Sulfonilureas: Glibenclamida , Glimepirida, Glipizida, Glicazida
· Glinidas: Repaglinida, Nateglinida (em desuso)
· Drogas que diminuem o aporte de carboidratos: 
· Inibidor da alfaglicosidase : Acarbose (em desuso – intolerância GIT com muita flatulência)
· Efeito das incretinas:
· Inibidores de DPP-IV: Vildaglipidina, Sitagliptina, Saxagliptina, Linagliptina, Alogliptina. Impedem a degradação da GLP-1. 
· Agonistas de GLP-1: Exenatida, Liraglutida (Victoza), Lixisenatida, Dulaglutida
· Drogas de reduzem a reabsorção de glicose renal (inibidores da SGLT2): 
· Glifozinas : Dapaglifozina, Empaglifozina, Canaglifozina 
· Insulinas
2.1. Drogas que agem na resistência insulínica: sensibilizadores de insulina (Biguanidas e Glitazonas) 
· Metformina: seu mecanismo de ação ainda não está completamente elucidado. 
· Apresentações: 500 mg, 850 mg, 1.000 mg ou 500 XR , 750 XR e 1000 XR (mesmo efeito porém garante maior tolerabilidade GIT). Inicia-se com uma dose menor de 500-850 mg (a dose efetiva é de 1g, com estudos somente nessa faixa) e vai aumentando semanalmente (geralmente usa-se de 1-2 g/dia).
· Dose: 850 a 1000mg 2 ou 3 x ao dia
· Dose máxima: 2.550 mg/dia. Acima de 2g/dia não faz muito efeito.
· Eficácia: diminui a HbA1C em torno de 1 a 2 %
· Vantagens: extensa experiência, não provoca hipoglicemia, ↓ modesta ou ↔ do peso.
· Outras vantagens: redução de TG e AG, redução discreta de LDL-c, aumento discreto dos níveis de HDL-c, redução do PAI-1 (portador de fibrinólise), redução de estresse oxidativo, melhora da disfunção endotelial, melhora do fluxo sanguíneo dos capilares, SOP, redução da esteatose (estudos não mostram muita melhora da parte histológica hepática; Pioglitazona teve melhor efeito na esteatose hepática; o principal tratamento é emagrecer e atividade física). 
· Efeitos colaterais: flatulência, diarréia (os efeitos GIT são os principais), deficiência de vit B12 (pode levar a quadros de neuropatia; o diabético apresenta neuropatia diabética, o que é um diagnóstico de exclusão, por isso, deve-se sempre pedir B12 nesses pacientes pois há diminuição da sua absorção). 
· CI: disfunção renal (TFG abaixo de 45mL/min requer redução de dose para 1g/dia se já estiver em uso e < 30 mL/min não deve ser feita), cirrose hepática, DPOC (risco de acidose), IC descompensada (risco de acidose), fase aguda da doença miocárdica isquêmica, sepse (risco de acidose), pacientes alcoolistas, história de acidose láctica (a medicação causa risco de medicação láctica). 
OBS: Não considerar a creatinina para avaliar a função renal, devendo utilizar a taxa de filtração glomerular, devido a variabilidade entre os indivíduos.
· Glitazonas: hoje em dia só há a Pioglitazona no mercado, devido as demais apresentarem toxicidade e/ou ausência de redução do risco CV (Rosiglitazona- aumentava o perfil lipídico). Atua de maneira diferente da Metformina, por isso pode ser usada em conjunto. Ativa o sensibilizador nuclear PPAR-gama, com efeito que não é imediato (em torno de 3 meses) devido à transcrição de genes e melhora da sinalização insulínica.
· Apresentação: 15, 30 e 45 mg
· Eficácia: ↓ glicemia em 50 mg/dL e a HbA1c em 1,5%. Efeito pleno só é atingido após cerca de 2 a 3 meses.
· Vantagens: ↑ HDL, ↓ TG, ↓ evento CVD (PROactive)
· Efeitos adversos: ↑ peso (3-4 kgs; favorece a formação de adipócitos periféricos que liberam adiponectina, com reservatório de gordura boa, o que reduz AG), edema (gera retenção hídrica, podendo descompensar a IC), anemia (retenção hídrica com diluição do hematócrito) e fraturas (ativa os osteoclastos, não sendo muito bom para quem quer osteoporose).
· Contraindicações: hepatopatias graves, alcoolistas, DM 1, gestantes, evitar casos de IC, mesmo naqueles categorizados nas classes I e II da NYHA (é CI absoluta se nas classes III e IV pela retenção hídrica). 
2.2. Drogas que estimulam a secreção de insulina (sulfoniluréias, glinidas – em desuso)
· Sulfonilureias: aumentam a secreção de insulina atuando diretamente nas células betas, onde se ligam à um receptor de membrana (SUR1) fechando os canais de K-ATP dependente, despolarizando a membrana, gerando liberação de insulina (independente da alimentação). A eficácia da medicação depende da massa de células beta. A Glicazida costuma ser a mais usada.
· Fatores sugestivos de boa resposta: diagnóstico recente (< 5 anos) , GJ < 240mg/dl e peptídeo C em jejum elevado (demonstra que ainda há células beta). 
·  Reduz de 60 a 70 mg/dℓ na GJ e de 1 a 2% na HbA1c
· Falência primária: 20-30%
· Falência secundária: 4%/ano - 40%/10anos . Questiona-se se acelera a falência
secundária de células beta. 
· Efeitos colaterais: ganho de peso (4-5 kgs; piora a resistência insulínica), hipoglicemia, náuseas, reações dermatológicas, alterações nos testes de função hepática, hiponatremia e flashes com bebida alcoólica (clorpropamida).
· Fatores de risco para hipoglicemia: excesso de medicação, omissão de refeição, atividade física não usual, idade avançada, ingestão de bebida alcoólica, IH, IR ou IC, insuficiência adrenal, antecedentes de hospitalização recente, uso associado em salicilatos, sulfonamidas, genfibrozil, warfarin.
· CI: DM 1, complicações hiperglicêmicas (cetoacidose diabética e coma hiperosmolar não-cetótico), evitar em pacientes com IR (evitar usar Glibenclamida com TGF < 60 mas na vida real usamos pois é a única disponibilizada pelo SUS) ou IH graves, gravidez e amamentação (exceto glibenclamida e glipizida), vigência de cirurgia de grande porte, sepse, situações de risco para hipoglicemia grave.
OBS: As glinidas atuam no mesmoreceptor que as sulfoniluréias, liberando insulina mais rápido, gerando muito mais hipoglicemia que as sulfas, por isso que estão em desuso.
 (
A 
glibencamida
 dava muita hipoglicemia pela longa meia-vida (ligação com o 
receptor mais prolongada
) e pela fraca atividade de metabólitos. É a única disponível no SUS.
 A 
Glicazida
 e 
Glipzida
 são as que causam menos hipoglicemia
 pois
 gera metabólitos inativos.
)
3. Drogas baseadas no efeito incritínico - efeito incretínico
- O conceito de incretinas surgiu da observação de que a liberação de insulina é maior quando a glicose é administrada por VO x IV. Nos pacientes diabéticos há um efeito incretínico reduzido. A presença de nutrientes no trato gastrointestinal rapidamente estimula a liberação de incretinas: o GLP-1, das células L, localizadas principalmente no intestino distal (íleo e cólon) e o GIP, das células K no intestino proximal (duodeno). Conjuntamente, essas incretinas exercem inúmeras ações benéficas, inclusive estimulando a resposta de insulina nas células beta e reduzindo a produção global de glucagon (hormônio hiperglicêmico) pelas células alfa do pâncreas, quando os níveis de glicose estão elevados. O aumento subseqüente da captação de glicose pelos músculos e outros tecidos e a redução da produção de glicose pelo fígado resultam na diminuição dos níveis sangüíneos de glicose para manter a homeostase (ou seja, que haverá liberação de insulina somente quando a glicose estiver alta). Assim, há ação periférica e hepática.
· Inibidores de DPP-IV: são as gliptinas, reduzindo a absorção de glicose. Atuam no aumento de secreção de insulina e redução da secreção de glucagon. Não levam a redução do peso (são neutros). Normalmente requerem ajuste de dose em caso de IR, exceto a Linagliptina (também pode ser usado em hepatopatas). A Saxagliptina não está indicada em caso de IC, assim como a Alogliptina.
· Agonistas do receptor de GLP-1: contribuem para a perda de peso, esvaziamento gástrico (e, portanto, gera mais náuseas). Está sendo lançada a Semaglutida VO. 
	
OBS: Depois da história da Rosiglitazona, foi necessário que as medicações para diabetes tivessem impacto nos efeitos CV. Nesse cenário surge o estudo Leader, que verificou o uso da Liraglutida com conseqüente redução do peso, segurança e benefícios cardiovasculares e renais (reduz a albuminúria mas não reduz o desfecho, que é a diálise). No Brasil, a Liraglutida e Semaglutida podem ser usados nos pacientes que já tem doença CV e obesidade.
4. Inibidores do SGLT2 - Glifozinas
 - O canal SGLT2 faz reabsorção de 90% da glicose filtrada. Os seus inibidores aumentam a excreção renal de glicose, com redução da HBA1C de 0,5 a 0,7% (limitado pela taxa de filtração de glicose e diurese osmótica). 
· Drogas: dapagliflozina (Forxiga®), empagliflozina (Jardiance®) e canagliflozina (Invokana®).
· Mecanismo de ação: inibição do transportador 2 de Sódio e Glicose (SGLT2)
· Efeito: ↑ Excreção renal de glicose
· Vantagens: não induzem hipoglicemia, perda de peso (se perde glicose, perde caloria), redução da PA, diminui a progressão de lesão renal, reduz internações por IC.
· Desvantagens: ↑ risco de ITU inferior e infecções genitais fúngicas (mais glicose naquela região – evitar em pacientes com candidíase e vulvovaginites de repetição), cetoacidose euglicêmica (principalmente nos pacientes insulinopênicos).
· CI: IR moderada ou grave (TFG depende da droga).
OBS: Dapaglifozina não demonstrou redução dos MACE.
5. Tratamento insulínico no DM tipo 2
· Insulina basal combinado com ADO: 
· Dose inicial 0,2 UI/kg/dia, preferencialmente á noite (bed-time). 
· Titulação da dose com base na glicemia de jejum, até atingir a meta. Não há sentido manter análogos de insulina se estiver em insulina plena (máximo da dose). 
· Insulina basal-plus com ou sem ADO:
· Adição do esquema anterior de uma ou mais doses de insulina prandial ou com insulinas bifásicas.
· Insulina basal-bolus
OBS: Existem drogas de diferentes classes que são associadas para o TTO. Existe também a insulina com o agonista de GLP1. 
	
 (
Pacientes com manifestações graves devem ser contemplados para o tratamento com insulin
a. Em caso de uma manifestação moderada e HBA1C, pode-se usar 
metformina
.
)
	
	
	
- Quem é seu paciente? Possui doença cardiovascular estabelecida (pensar nas gliptinas)? CKD/ tem doença renal (qual é a sua TFG?), ICC? Fragilizado (não vale a pena correr o risco de hipoglicemia)? Obeso/sobrepeso? Sarcopênico? NASH (considerar Pioglitazona)? Osteoporose/osteopenia? Condições soocioeconômicas? Qual é o grau de descompensação? Tem polis/emagrecimento?
6. Conclusão 
· Diabetes é uma doença crônica, complexa que requer atenção médica continuada, para evitar as complicações agudas e crônicas.
· As recomendações atuais que norteiam o tratamento recomendam a individualização do tratamento. Várias medicações disponíveis.
· Objetivo principal do tratamento do DM2: Controle da Glicemia, lipídios e PA e medidas de prevenção das complicações microvasculares e macrovasculares.
SABER FLUXOGRAMAS DA SBD. 
5

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