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APG XI- LUPUS ERITOMATOSO SISTÊMICO Objetivo: Compreender acerca do LUPUS - Introdução: O LES é uma doença inflamatória crônica multissêmica de etiologia desconhecida, patogênese complexa e de difícil diagnóstico, caracteriza-se por uma resposta exacerbada do sistema imunológico contra antígenos próprios, como consequência de a interação de fatores genéticos, ambientais e hormonais. A Sociedade Brasileira de Reumatologia classifica o LUPUS em 2 tipos básicos: cutâneo, com manifestações apenas na pele como manchas avermelhadas (exposição solar) e o sistêmico, por acometer 1 ou mais órgãos internos. As manifestações clínicas são polimórficas (dificulta o diagnóstico) e incluem erupções cutâneas, artrite e glomerulonefrite, mas anemia hemolítica, trombocitopenia e envolvimento do SNC também são comuns, sendo acrescentado aos critérios de diagnóstico. OBS: Os mais frequentes são os anticorpos antinucleares, particularmente anti-DNA; outros incluem anticorpos contra ribonucleoproteínas, histonas e antígenos de nucléolo. - Epidemiologia: afeta predominantemente o sexo feminino, com incidência nos Estados Unidos de 1 em 700 mulheres entre 20 e 60 anos de idade (predomina em mulheres de idade fértil e verificou-se cerca de 1 em 250 entre as mulheres negras) e uma relação de 10:1 entre mulheres e homens. A doença é de distribuição universal, cuja ocorrência vem aumentando nas últimas décadas, o que pode ser justificado pelos avanços em testes diagnósticos que permitem maior prematuridade na identificação da doença e pelo aumento da sobrevida devido ao tratamento iniciado precocemente na maioria dos casos. OBS: A prova disso é que em 1955 estimava-se uma sobrevida inferior a 50% aos 5 anos, sendo atualmente superior a 90% aos 5 anos e entre 75 e 85% aos 10 anos. No entanto, a qualidade de vida desses pacientes permanece baixa e a taxa de mortalidade mantém-se 3 vezes superior à da população em geral (no Brasil o índice de mortalidade é de 4,76/100.000 hab). OBS: Deve-se ressaltar, entretanto, que a doença não se restringe a esta faixa etária e ocorre também em crianças e idosos, porém com menor predomínio do sexo feminino, com uma distribuição aproximada de 4:1. OBS: No Brasil, aliado às infecções, tem-se observado a associação frequente com complicações no sistema respiratório (26,4%) e no sistema circulatório (20,7%), bem como com outras condições: hipertensão (31%), diabetes (24%) e o aumento do risco de doenças coronarianas (15%). - Fisiopatologia e etiologia: trata-se de um distúrbio multifatorial associado a uma predisposição genética e interação ambiental, responsáveis por provocar quebra do mecanismo de tolerância dos linfócitos T e B. Fatores genéticos: é uma doença multigênica, e raramente são observadas mutações em um único gene. A odds ratio (risco relativo) para indivíduos com HLA-DR2 ou HLA- DR3 é de 2 a 3 e, se ambos os haplótipos estiverem presentes, ela é de aproximadamente 5, além da mutação no gene TREX1 (libera os antígenos nucleares durante processos apoptóticos e influência a função endotelial). As deficiências genéticas de proteínas da via clássica de ativação do complemento, especialmente C1q, C2 ou C4, são observadas em cerca de 5% dos pacientes com LES. As deficiências do complemento podem resultar na remoção defeituosa de imunocomplexos e de células apoptóticas e falha na tolerância de células B. Outros fatores genéticos em indivíduos brancos incluem polimorfismos genéticos na via da imunidade inata, especialmente associados ao interferon alfa (STAT4, IRF5, IRAKl, TNFAIP3, PTPN22), genes das vias de sinalização dos linfócitos (PTPN22, PDCD-1, Ox40L, BANK-1, LYN, BLK). Outros genes alterados observados em pacientes com LES foram: fator 5 regulador da INF 5 e genes Tyky (envolvidos na formação de IFN). OBS: O sexo feminino é permissivo para o LES, com papel evidente sendo desempenhado pelos efeitos hormonais, pelos genes do cromossomo X (mutação do gene TREX-1) e pelas diferenças epinégicas. Postula-se que o segundo cromossomo X possa ser o sítio dessas mutações, observadas pela ausência de o silenciamento gênico. Fatores ambientais: o principal fator ambiental elucidado na literatura é a exposição solar, responsável por provocar apoptose celular e consequentemente expor antígenos nucelares para as células apresentadoras de antígenos ou promover alterações no DNA e proteínas, tornando- os antigênicos. Em um individuo predispostosformação de autoanticorpos e imunocomplexos, responsáveis por ativar complemento em outros órgãos. OBS: As mulheres expostas aos contraceptivos orais que contêm estrogênio ou que recebem reposição hormonal correm um maior risco de vir a desenvolver LES (1,2 a 2x maior). O estradiol se une aos receptores dos linfócitos T e B, aumentando a ativação e sobrevivência destas células, favorecendo, assim, a ocorrência de respostas imunes prolongadas. OBS: A indução de lúpus após o uso de substâncias como hidralazina, procainamida, isoniazida, clorpromazina e anticonvulsivantes é bem estabelecida na literatura, porém constitui uma forma especial de doença, denominada lúpus induzido por drogas. OBS: Algumas infecções possam induzir uma resposta imune normal que evolui até conter algumas células T e B que reconhecem os antígenos próprios (autólogos); tais células não são reguladas de maneira apropriada, ocorrendo a produção de autoanticorpos, como por exemplo a infecção pelo vírus Epstein-Barr. Além disso, o tabagismo e a sílica também são fatores de risco, por alterar alguns genes envolvidos na patogênese das doenças autoimunes. Interação predisposição genética x fatores ambientais: a fisiopatologia do LES é caracterizada por uma susceptibilidade do indivíduo ao apresentar alterações nos diferentes genes reguladores da formação de células imunológicas. Uma vez exposto a qualquer fator ambiental, especialmente a radiação, há indução a apoptose células, que tem seu conteúdo nuclear e proteico removido de modo inadequado, devido a mutação especialmente no gene TREX-1, resultando em exposição dos antígenos nucleares leva o recrutamento das APC (células dendríticas, macrófagos). Aliado a isso, a quebra do mecanismo de tolerância de células B e T (células Treg incompetentes), permitem a circulação dessas células autorreativas e ao interagir com essas APC ativação e produção de autoanticorpos e imunocomplexos e liberação de citocinas que reforçam o caráter inflamatório da doença. Estes por sua vez, circulam pela corrente sanguínea, alcançando outros sítios orgânicosativação do complementolesão do órgão alvo. OBS: A ativação da célula imune é acompanhada por maior secreção de interferons (IFNs) dos tipos 1 e 2, fator de necrose tumoral a (TNF-a), interleucina (IL)-17, citocinas que induzem maturação/sobrevivência da célula B, estimuladoras do linfócito B (BLyS/BAFF) e IL-10. Como resultado, há retroalimentação positiva da resposta imune e pode provocar mais apoptose. O resultado final é um ciclo de liberação de antígenos e ativação do sistema imune que leva à produção de autoanticorpos de alta afinidade. OBS: A produção reduzida de outras citocinas também contribui para o LES: as células T e natural killer (NK) do lúpus não produzem IL-2 e fator transformador do crescimento (TGF) suficientes para induzirem e sustentarem as células T CD8+ e CD4+ reguladoras. - Anatomia patológica: As três lesões mais características do LES são corpos hematoxilínicos, lesões vasculares em casca de cebola no baço e endocardite de Libman-Sacks. Os corpos hematoxilínicos são massas globulares densas de material homogêneo que coram pelo HE e provavelmente representam a interação de anticorpos com nucleoproteínas. Podem ser encontrados em praticamente todos os órgãos. A lesão em casca de cebola no baço consiste em lâminas de fibrose concêntricas que envolvem vasos deste órgão. Aendocardite de Libman- Sacks é tipicamente verrucosa, ocorre nas bordas das valvas cardíacas, envolvendo mais frequentemente a valva mitral, sendo, no entanto, um evento bastante raro. OBS: Vasculite de vasos pequenos e médios e infiltrados mononucleares são frequentemente encontrados nos órgãos de pacientes com LES. Os estudos de imunofluorescência revelam depósitos de imunoglobulina e fração C3 do complemento nos vasos. Biópsias da pele afetada: mostram deposição de Ig na junção derme-epiderme (JDE), lesão dos queratinócitos basais e inflamação dominada pelos linfócitos T na JDE, bem como ao redor dos vasos sanguíneos e dos apêndices dérmicos. A pele não afetada pode apresentar deposição de Ig na JDE. Análise renal: permite a estratificação do paciente e a escolha da melhor conduta terapêutica para o paciente. A OMS classificou os padrões histopatológicos, inicialmente em 6 classes: classe I – Normal; classe II – Mesangial; classe III – Proliferativa Segmentar e Focal; classe IV – Proliferativa Difusa; classe V – Membranosa; classe VI – Esclerose Glomerular. Posteriormente, como forma de melhorar a estratificação e o uso da biopsia, aventou-se atribuir diferentes pontuações para o grau de inflamação e sequela renal, na qual a pontuação máxima de atividade seria 24 e cronicidade seria de 12. Recentemente, a International Society of Nephrology6 e a Renal Pathology Society7 propuseram unificar a classificação da glomerulonefrite lúpica com o objetivo de fornecer dados histológicos associados a achados de atividade inflamatória: Classes I e II: abrangem as nefrites em que o depósito de imunocomplexos atinge o mesângio, sem e com hipercelularidade mesangial, respectivamente. Classe III: refere-se à glomerulonefrite focal, atingindo < 50% do total de glomérulos, podendo estar ativa ou inativa. Com isso pode-se subdividir em: lesões ativas (proliferativa focal); ativas e crônicas (nefrite focal e esclerosante); e inativas com cicatrizes glomerulares (nefrite esclerosante focal). Classe IV: Glomerulonefrite difusa ativa ou inativa, endocapilar ou extracapilar segmentar ou global que acomete > 50% dos glomérulos, com depósitos imunes subendoteliais difusos, com ou sem alterações mesangiais. Pode-se subdividir em 6 classes: lesões ativas (nefrite segmentar difusa); lesões ativas (nefrite global difusa); lesões ativas e crônicas (nefrite global ou segmentar difusa e esclerosante); e lesões inativas crônicas com cicatrizes (nefrite esclerosante global ou segmentar). Classe V: nefrite membranosa com depósitos imunes subepiteliais globais ou segmentares. Classe VI: lesões escleróticas avançadas com 90% de inatividade glomerular. OBS: As biópsias de linfonodos são realizadas habitualmente para descartar a presença de infecção ou de malignidades. No LES, elas apresentam inflamação crônica difusa e inespecífica. - Quadro clínico: é uma doença pleomórfica que não apresenta padrão clássico de comprometimento sistêmico, cujo diagnóstico se baseia na visão geral do quadro clínico somado a parâmetros laboratoriais. O ponto crucial do diagnóstico frente a um caso suspeito é a história clínica detalhada incluindo uma revisão completa dos principais sistemas, bem como dos antecedentes pessoais e familiares. OBS: As manifestações podem aparecer isoladamente, de forma consecutiva ou aditiva no decorrer do tempo, notadamente nos primeiros 5 anos da doença. A gravidade do LES varia de leve e intermitente a grave e fulminante. A maioria dos pacientes experimenta exacerbações entremeadas com períodos de quiescência relativa; as remissões completas e permanentes (ausência de sintomas sem qualquer tratamento) são raras. Sintomas Constitucionais: Fadiga, alteração no peso, febre, artralgia. O desenvolvimento desses sintomas é mais frequente nas variantes juvenis do LES. A febre como primeira manifestação clínica do lúpus é encontrada em aproximadamente 48% dos casos. Apesar de ser identificada em qualquer faixa etária, a febre associada aos sintomas constitucionais é observada com relativa frequência no início de doença, embora não haja nenhum padrão especifico que possibilite o diagnóstico diferencial. OBS: Devemos salientar a importância da hepatoesplenomegalia febril como forma de apresentação inicial de LES, frente ao grande diferencial que estes casos exigem, principalmente com as doenças linfoproliferativas, que podem positivar também para o Anti-Fan. Manifestações Mucocutâneas: As lesões cutâneas são uma das características mais marcantes do LES. Podem ser classificadas como lúpus eritematoso discoide (LED), erupção cutânea sistêmica (descrito como rash malar ou rash em asa de borboleta, fortemente associado à fotossensibilidade, lesão de base eritematosa de aspecto edematoso, que pode se iniciar como discreta mácula ou pápula que posteriormente torna-se confluente e hiperqueratótica.), lúpus eritematoso cutâneo subagudo (LECS) ou “outras designações”. OBS: As lesões discoides são aproximadamente circulares com margens eritematosas hiper- pigmentadas e escamosas, ligeiramente elevadas, e centros atróficos despigmentados, nos quais todos os apêndices dérmicos são destruídos (lesões crônicas). Invariavelmente compromete os folículos pilosos, levando a perda de fâneros (desenvolver alopecia). Podem ser únicas ou múltiplas, de tamanho extremamente variável, sendo preferencialmente encontradas na face, couro cabeludo, pavilhão auricular, braços e na região do vespertílio. OBS: Aproximadamente 5 a 10% dos pacientes com lesão discoide irão evoluir para a sistematização (LES), sendo fatores de risco para esta evolução a existência de lesões generalizadas, leucopenia e altos títulos de FAN. OBS: As lesões cutâneas subagudas são caracterizadas pela presença de lesões eritematosas papuloescamosas (tipo psoriasiformes) ou anulares (tipo placas policíclicas), localizadas principalmente em regiões de exposição solar (face, vespertílio e braços). As lesões evoluem após o tratamento sem deixar cicatrizes profundas, mas produzem áreas de hipopigmentação, tipo vitiligoides, que podem se tornar permanentes. Estas duas formas de lesão estão fortemente associadas à fotossensibilidade e à presença dos anticorpos antiRo/SSA. OBS: As outras erupções cutâneas do LES consistem na urticária recorrente, dermatite semelhante ao líquen plano, bolhas e paniculite (“lúpus profundo”), fenômeno de Raynauld, livedo articular, úlceras orais e vasculite (as lesões de arteríolas que ocorrem na porção papilar superior da derme produzem eritema e petequeias palpáveis enquanto na sua porção mais profunda produzem púrpuras (palpáveis ou não)). As erupções cutâneas podem ser insignificantes ou graves. Musculoesquelética: o principal alvo são as articulações, podendo ser monoarticular ou poliarticular, envolvendo principalmente pequenas articulações, como interfalangianas proximais, metacarpofalangianas e punhos. Pode cursar também com rigidez matinal, embora seja improvável desenvolver o caráter erosivo do osso subcondral e deformidades precoces. Além disso, apresenta como característica o caráter migratório, ou seja, o paciente pode ter manifestações em momentos diferentes em articulações distintas. Por outro lado, a progressão da doença leva a artropatia de Jaccound, além de apresentar um caráter necrosante asséptico. Ademais, mialgia e tenossinovite são manifestações que também podem estar presentes. Cardiopulmonar: as manifestações cardíacas estão associadas a maior morbimortalidade da doença. A pericardite sintomática (dor torácica, atrito pericárdico) representa a principal manifestação cardíaca, por conta de serosite generalizada, cursando simultaneamente com pleurite. Sua evolução normalmente é subaguda ou crônica, sendo raro evoluir para tamponamento. A miocardite representa outra manifestação, caracterizada por taquicardia persistentedesproporcional a febre e sinais clínicos de insuficiência cardíaca de instalação aguda e aumento da área cardíaca. OBS: endocardite de Libman-Sacks é uma lesão clássica do LES caracterizada pela presença de vegetações verrucosas localizadas próximas das bordas valvares, em ambas as superfícies, nos anéis e comissuras (estenose e/ou insuficiência valvar). OBS: A aterosclerose precoce e acelerada identificada nos pacientes com LES é a principal responsável pelo infarto agudo do miocárdio quanto pelo AVC, e vem sendo colocada na literatura como a mais importante causa de mortalidade na doença. Esses eventos vasculares aumentam nos pacientes com LES e com anticorpos contra os fosfolipídios (aPL), os quais estão associados à hipercoagulabilidade e a eventos trombóticos agudos, enquanto a doença crônica está associada à aterosclerose acelerada. Manifestações Renais: uma das maiores preocupações é o desenvolvimento e identificação da nefrite lúpica. É importante salientar que os sintomas e sinais específicos de nefrite só ocorrem quando há avançado grau de síndrome nefrótica ou de insuficiência renal. A constatação de nefrite lúpica, portanto, se baseia fundamentalmente em alterações laboratoriais e histológicas, que devem ser correlacionadas. As alterações histopatológicas levam em consideração as alterações glomerulares (mínimo de 10-15), estratificando em 5 classes (descritas anteriormente). A classe II caracteriza-se por hematúria e proteinúria discretas, sem hipertensão ou alteração de função renal. A glomerulonefrite proliferativa focal se caracteriza por um sedimento nefrítico, frequentemente associada a proteinúria, por vezes nefrótica, hematúria e cilindrúria, além de poder cursar com hipertensão e insuficiência renal. A forma difusa é a mais grave das lesões, apresentando-se com uma combinação de sedimento nefrítico e nefrótico, com proteinúria e hematúria significativa, além de cilindúria. Nesses casos, a hipertensão e a IRA está presente. A glomerulonefrite membranosa cursa apenas com síndrome nefrótica, sendo a perda de função e hipertensão detectados em estágios finais. OBS: a diminuição de 30% no clearance de creatinina em um período de 1 ano ou a presença de proteinúria maior que 1 g na urina de 24 h também são indicativos laboratoriais de doença renal. Neurológicos: envolve tanto o SNC quanto o SNP, sendo a disfunção cognitiva a principal manifestação; esta, por sua vez, envolve dificuldade de memória e raciocínio. Além disso, psicose, cefaleias (quando lancinantes, indicam com frequência uma exacerbação do LES) também são comuns. Na nova atualização dos critérios de LES proposta pelo Colégio Americano de Reumatologia em 2012, algumas das manifestações neurológicas relacionadas com doença foram incluídas: mononeurite múltipla, mielite, neuropatia e estado confusional agudo. OBS: A ansiedade no LES é, em geral, secundária ao estresse e não diretamente relacionada com a doença, é caracterizada por pânico, obsessões e compulsões que afetam significativamente o paciente e o seu meio. OBS: Uma variedade de outros quadros neurológicos foi caracterizada. Entre estes, temos a meningite asséptica cujo diagnóstico é feito por meio da análise do liquor, que se apresenta com pleocitose (aumento no número de leucócitos) e culturas negativas em paciente com febre, cefaleia e irritação de meninges, excluídas infecção, hemorragia, malignidade e medicamentos. OBS: Distúrbios da função motora e/ou sensitiva de nervo craniano também ocorrem no LES, sendo as paralisias do terceiro, sexto e sétimo pares cranianos as mais encontradas na doença. OBS: Outras manifestações mais raras envolvendo o sistema nervoso periférico são polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda (síndrome de GuillainBarré), distúrbio autonômico, miastenia gravis, plexopatia e polineuropatia. Hematológicas: Dentre as três séries, a série branca é a que mais frequentemente se mostra alterada, sendo constatada em qualquer fase de atividade inflamatória sistêmica da doença. Inicialmente a doença pode cursar com leucopenia e linfopenia. Outra série acometida é a vermelha, podendo o paciente o paciente desenvolver a anemia chamada de hemolítica Coombs-positivo. Outra forma de apresentação de hemólise no LES é a anemia hemolítica microangiopática, caracteristicamente Coombs-negativa e com esquizócitos na periferia, normalmente relacionada com a presença de vasculite sistêmica. OBS: Outra possibilidade menos frequente é o paciente cursar com plaquetopenia, podendo apresentar concomitantemente anemia hemolítica, caracterizando a síndrome de Evans. Manifestações GI: As náuseas, às vezes com vômitos, e a diarreia podem ser manifestações de uma exacerbação do LES, o mesmo podendo ocorrer com a dor abdominal difusa provavelmente causada por péritonite autoimune e/ou vasculite intestinal. Os aumentos nos níveis séricos de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) são comuns quando o LES é ativo. Alterações oculares: A síndrome “sicca” e a conjuntivite inespecífica são comuns no LES, mas raramente ameaçam a visão. Em contrapartida, a vasculite retiniana e neurite óptica são manifestações sérias (podendo ser identificadas pelo exame de fundoscopia); a cegueira pode manifestar-se ao longo de dias a semanas. Diagnóstico: LES baseia-se em elementos clínicos e autoanticorpos característicos, os quais constituem o algoritmo de critérios de diagnósticos. Ao longo dos anos foram desenvolvidos diferentes critérios para o melhor diagnóstico, já que não existe um exame especifico para a confirmação da patologia. Em 1997 postulou-se os critérios do Colégio Americano de Reumatologia, no qual a presença de 4 ou mais dos critérios abaixo, seriam suficientes para o diagnóstico: OBS: Foi atualizado em 2012 pelo próprio colégio os critérios, dividindo em critérios clínicos e laboratorias, mantendo ainda a necessidade pelo menos a presença de 4 critérios, porém no mínimo com 1 critério clinico e 1 imunológico, não necessariamente presentes ao mesmo tempo. Diagnóstico Laboratorial: Os exames de laboratório servem para (1) estabelecer ou excluir o diagnóstico; (2) acompanhar a evolução da doença, particularmente para sugerir que está ocorrendo uma exacerbação ou que algum órgão está sendo lesionado; e (3) identificar os efeitos adversos das terapias. OBS: Os anticorpos antinucleares (AANs) são positivos em mais de 98% dos pacientes durante a evolução da doença. A presença de múltiplos autoanticorpos em um indivíduo sem sintomas clínicos não deve ser considerada diagnóstica para o LES, porém estes correm maior risco. - Alterações inflamatórias: as provas inflamatórias de fase aguda, tais como velocidade de hemossedimentação (VHS) e a proteína C reativa (PCR). A VHS geralmente está aumentada na atividade de doença e reflete o grande aumento de proteínas de fase aguda, em particular o fibrinogênio nos processos inflamatórios. A PCR geralmente é baixa no LES e aumenta nos processos infecciosos, auxiliando algumas vezes no diagnóstico diferencial destas duas condições. - Alterações Imunológicas: é fundamental para a caracterização da doença autoimune e, em alguns casos, também auxilia no acompanhamento de doença. A determinação dos FAN pela imunofluorescência indireta utilizando a célula HEp2 como substrato é o primeiro teste a ser realizado, sendo positivo em mais de 99% dos pacientes em atividade de doença. Embora apresente alta sensibilidade sua especificidade é relativa, já que pode positivar também em outros distúrbios inflamatórios e neoplásicos, pacientes idosos e induzido por medicamentos. OBS: Desse modo, é fundamental, a partir do achado de FAN positivo, a caracterização dos autoanticorpos específicos de LES, particularmente o antiDNA nativo (antidsDNA) e antiSm, ambos marcadores de doença,e que fazem parte dos critérios diagnósticos atuais. Complicações: estudos revelaram que as principais complicações são: osteoporose, cistite, pielonefrite, candidíase oral, necrose isquêmica da cabeça do fêmur, hipertensão pulmonar e sepse (por conta do quadro de leucopenia), sendo fibromialgia, Síndrome de Sjögren, síndrome antifosfolípede, artrite reumatoide, hipotireoidismo, diabetes mellitus do tipo 2, hipertensão e dislipidemia as principais doenças associadas ao LES. - Prognóstico: O reconhecimento precoce dessa patologia devido ao aprimoramento das técnicas laboratoriais, aliado a modalidades terapêuticas mais efetivas, foram fatores determinantes para a melhora significativa da expectativa de vida destes pacientes, que atualmente é de 85% após 10 anos de doença e de 68% após 20 anos. OBS: Estratégias de prevenção primária assumiram papel importante na abordagem ao paciente com LES com o objetivo de melhorar a qualidade de vida. A busca de esquemas terapêuticos mais efetivos e com menos efeitos colaterais continua sendo um grande desafio no acompanhamento destes pacientes. A importância de uma equipe multiprofissional e a elaboração de um projeto terapêutico singular. OBS: Um prognóstico reservado (cerca de 50% de mortalidade em 10 anos) na maioria das séries está associado a (quando é feito o diagnóstico) níveis séricos mais altos de creatinina [> 124 (xmol/L (> 1,4 mg/dL)], hipertensão, síndrome nefrótica (excreção urinária de proteína durante 24 h > 2,6 g), anemia, hipoalbuminemia, hipocomplementemia, aPL, gênero masculino e etnia.
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