Genética do câncer

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Mutagênese – Bases Genéticas do Câncer 
Mutação Gênica 
As mutações gênicas são alterações 
pontuais que afetam a estrutura dos 
genes, ou seja, afetam a sequência de 
bases que codifica uma determinada 
proteína. 
Sendo assim, uma pequena alteração 
nas sequências dos pares de bases que 
constituem a molécula de DNA pode 
originar uma proteína diferente da 
qual seria inicialmente codificada pelo 
gene ao nível que ocorreu a mutação. 
Mutação gênica é a passagem de um 
gene de uma forma a à a’ com nova 
estrutura e novas propriedades 
hereditárias. Portanto, o gene passa a 
ser um mutante. 
Dessa maneira, as mutações gênicas 
são responsáveis pelas alterações nos 
genes e, consequentemente, nas 
proteínas, determinando, muitas 
vezes, a formação de novas proteínas 
ou alterando a ação de enzimas 
importantes do metabolismo. 
Qualquer célula pode sofrer mutação, 
tanto as germinativas quanto as 
somáticas. Apenas as mutações da 
linha germinativa são transmitidas 
de geração em geração e são 
responsáveis pelas doenças 
hereditárias. 
• Mutação gênica em células 
germinativas: são 
transmitidas de geração em 
geração e são responsáveis pelas 
doenças hereditárias. 
• Mutação gênica em células 
somáticas: são as mais 
frequentes e provocam 
alterações diretas no indivíduo 
portador da mutação e são 
responsáveis pelo 
desenvolvimento de diferentes 
tipos de câncer. 
Caso a função de um gene for afetada, 
esta mutação será a responsável pelo 
desenvolvimento de doenças, sobretudo 
o câncer. 
Mas... quais são os agentes 
mutagênicos? Os agentes 
mutagênicos são todos os agentes que, 
quando expostos às células, são 
capazes de induzir uma mutação de 
genes importantes para o 
funcionamento da célula, ou seja, 
capazes de causar um dano à molécula 
de DNA. 
- AGENTES FÍSICOS: 
• Radiação ionizante (raios UV): 
são promotores na formação de 
dímeros (ligação covalente 
entre dois resíduos de timina 
adjacentes – emparelhamento 
timina com timina) de 
piridina ciclo butano (CPD), 
bloqueando a transcrição 
celular, causando uma lesão 
DIRETA. Portanto, ocorreu uma 
modificação na informação 
genética 
Ainda, pode haver lesões 
indiretas com a produção de 
espécies reativas de oxigênio. 
Esses agentes físicos são os 
capazes de causar câncer de 
pele. 
- Agentes químicos: são inúmeras 
substâncias cancerígenas que atuam 
danificando as ligações químicas ou, 
até mesmo, substituindo nucleotídeos 
normais por moléculas conhecidas 
como radicais livres. 
• NITROSAMINAS: são 
produzidas a partir de nitritos e 
aminas. Sua formação ocorre 
em condições fortemente 
ácidas, como no interior do 
estômago. 
Os nitritos (HNO2 – ácido 
nitroso) se decompõem no 
cátion nitrosil (NO+) e no 
ânion hidroxil (OH-), o cátion 
irá reagir com a amina, 
formando a nitrosamina. 
As cervejas, os peixes, as carnes 
e os queijos que são preservados 
com sal de nitrito, fazem uma 
reação das suas proteínas com 
os sais de nitrito no estômago. 
Assim, os agentes químicos, por terem 
uma constituição química semelhante 
à dos nucleotídeos, conseguem 
facilmente se incorporar ao DNA, 
provocando mutações. 
- Agentes biológicos: são as ações de 
vírus e bactérias que injetam parte do 
seu DNA na célula hospedeira, 
algumas vezes integrando com a 
cadeia de DNA do hospedeiro. 
- Álcool: desde que entra no 
organismo, o álcool é imediatamente 
absorvido pelas células que se 
encontram em seu interior. E, como ele 
é solúvel em água, ele vai ser 
distribuído pelas células e, 
consequentemente, elas irão receber 
menos água, de modo a se tornarem 
menos eficientes. Dependendo da 
quantidade de água, vai promover um 
processo de apoptose, interrompendo a 
mitose, o que aumenta os riscos de 
mutação. 
Mutação x câncer 
As sucessivas mutações em um gene 
são responsáveis pelas células se 
tornarem cancerosas, ou seja, são 
capazes de tornar genes normais 
(proto-oncogenes) em genes 
cancerígenos (oncogenes). 
Ainda, essas mutações são capazes de 
afetar diferentes genes que controlam 
o crescimento e a divisão celular. 
Natureza multifatorial do 
desenvolvimento neoplásico 
- Metaplasia: é uma alteração reversível 
quando em uma célula adulta 
(mesenquimal ou epitelial), sendo logo 
substituída por outra célula de outro 
tipo celular. Por exemplo: o epitélio 
pseudoestratificado colunar ciliado, 
com células caliciformes, do trato 
respiratório que foi submetido 
cronicamente à irritação pela fumaça 
do cigarro, que passa a ser do tipo 
estratificado pavimentoso não 
queratinizado. É, portanto, uma 
tentativa do organismo de substituir 
um tipo celular exposto a um estresse 
por um tipo celular mais apto de 
suportar. 
- Neoplasia: é uma 
multiplicação/proliferação anormal 
(maligna ou benigna) de células de 
um tecido, portanto, aumento do 
número de células. É um distúrbio de 
crescimento celular desencadeado por 
uma série de mutações adquiridas que 
afetam uma única célula local e sua 
progênie clonal. É o crescimento do 
novo. 
E... quais são os componentes básicos 
dos tumores? 
(1) PARÊNQUIMA: responsável pelas 
consequências patológicas e o 
comportamento tumoral à as células 
neoplásicas clonais que constituem o 
parênquima tumoral são chamadas de 
células tumorais propriamente ditas. 
(2) ESTROMA: é o que possibilita e 
determina o crescimento tumoral à 
um estroma reativo possui tecido 
conjuntivo, vasos sanguíneos e 
números variáveis de células do tecido 
imune. 
A combinação do parênquima e do 
estroma caracteriza os tipos de 
tumores. 
Tumores benignos 
São tumores que, em seus aspectos 
micro e macroscópicos, são 
relativamente inocentes, permanecendo 
localizados e não se disseminando 
para outras áreas e, geralmente, podem 
ser removidos cirurgicamente e a 
sobrevivência do paciente é alta. 
Normalmente, são tumores designados 
a partir do sufixo -OMA. 
• Tecidos fibrosos: fibromas 
• Tecidos cartilaginosos: 
condroma 
- ADENOMA: neoplasia derivada de 
glândulas, túbulos renais e córtex das 
adrenais. 
- PAPILOMA: projeções visíveis micro e 
macroscopicamente, semelhantes a 
dedos ou verrucosas, que surgem a 
partir de superfícies epiteliais. 
- CISTADENOMAS: formações de 
grandes massas císticas, como nos 
ovários. 
- PÓLIPO: projeções macroscopicamente 
visíveis acima da superfície mucosa e 
se projetam para a luz, como a luz 
gástrica. 
- Diferenciação: é a extensão com que 
as células neoplásicas se assemelham 
às células parenquimatosas normais, 
tanto morfologicamente quanto 
funcionalmente. Marca uma neoplasia 
benigna.
Tumores malignos 
São referidos como cânceres, pois 
costumam se aderir a qualquer região, 
e, além disso, podem invadir e destruir 
as estruturas adjacentes e se 
disseminar para áreas distantes, ou 
seja, se metastatizarem, culminando 
ao óbito. 
Eles crescem mais rapidamente que os 
benignos. 
 
- Anaplasia: é a falta de diferenciação, 
marca uma neoplasia maligna e o 
material genético da célula esta 
aumentado 
- Invasão: o crescimento do câncer é 
acompanhado por infiltração progressiva 
e destruição do tecido circundante. 
Enquanto os tumores malignos 
permanecem em seu local de origem e não 
possuem capacidade de se infiltrar ou 
invadir. 
- Metaplasia: é definida pela propagação 
de um tumor para áreas que são 
fisicamente descontinuas com o tumor 
primário. É marcador do tumor maligno. 
Esse processo vai permitir a penetração de 
vasos sanguíneos, linfáticos e cavidades 
corpóreas, ou seja, permite a 
disseminação. 
Os tumores malignos, em geral, fazem 
metástases, porém, alguns fazem mais 
raramente, como é o caso de neoplasias 
malignas de células gliais do SNC 
(gliomas e carcinomas basocelulares), 
que fazem a invasão no início, mas 
raramente fazem metástase. 
 
Vias de disseminação de 
metástases 
IMPLANTE DIRETO NAS CAVIDADESOU SUPERFÍCIES CORPÓREAS: é a 
penetração de uma neoplasia maligna 
em regiões sem barreiras físicas, como os 
carcinomas de origem nos ovários, que se 
espalham para as superfícies peritoneais 
que se tornam recobertas por uma 
camada pesada de tumor maligno. 
DISSEMINAÇÃO LINFÁTICA: é o 
transporte via vasos linfáticos, sendo a 
via mais comum para a disseminação de 
carcinoma, que são tumores que não 
contêm vasos linfáticos funcionais, 
porém, os vasos linfáticos localizados 
nas margens tumorais são suficientes 
para disseminar as células tumorais. 
DISSEMINAÇÃO HEMATOGÊNICA: é 
típica dos sarcomas, é uma disseminação 
vascular, com uma invasão venosa, na 
qual o pulmão e o fígado são os mais 
comprometidos, porque toda a drenagem 
da área portal flui para o fígado e todo o 
sangue da cava flui para os pulmões. 
 
Tumores benignos x malignos 
Característica BENIGNO MALIGNO 
Diferenciação/ Anaplasia Bem diferenciado, estruturas algumas 
vezes típicas no tecido de origem 
Alguma falta de diferenciação (anaplasia); 
estruturas muitas vezes atípicas. 
Taxa de crescimento Normalmente progressivo, lento, pode 
chegar a uma paralisação ou regredir 
Irregular, de lento a rápido, com figuras 
mitóticas numerosas e anormais 
Invasão local Normalmente massa coesa, expansiva, bem 
demarcada, não invade, não infiltra em 
tecidos normais circundantes. 
Localmente invasivo, infiltrando no tecido 
circundante 
Metástase Ausente Frequente 
Fatores causadores do câncer 
- Agentes ambientais: são riscos 
dominantes para a maioria dos cânceres, 
sendo o mais comum deles o vírus 
papiloma humano (HPV), que é um 
agente infeccioso transmitido através de 
contato sexual. 
- Tabagismo: principal causador das 
mortes por câncer de boca, faringe, 
laringe, esôfago, pâncreas, bexiga e 
pulmão. 
- Etilismo: causador do câncer do tipo 
carcinoma de orofaringe e carcinoma 
hepatocelular (cirrose). 
- História reprodutiva: exposição 
acumulativa a estrogênio sem oposição 
de progesterona, aumenta o risco de 
desenvolvimento do câncer de mama e do 
endométrio. 
- Carcinógenos ambientais: estão 
presentes no meio ambiente, no local de 
trabalho (amianto e sílica), em 
alimentos e em práticas pessoais. Entre 
eles, destaca-se os raios UV, a poluição 
atmosférica, a água de poço (arsênio) e 
alguns fármacos. 
- Idade: influência importante na 
probabilidade de desenvolver câncer, a 
maioria dos carcinomas acomete 
indivíduos com idade superior a 55 anos. 
Nas mulheres, na idade entre 40-79 
anos e nos homens na idade entre 60-79 
anos. 
• DECLÍNIO DA IMUNIDADE: 
ENVELHECIMENTO. 
Condições predisponentes 
adquiridas 
- INFLAMAÇÕES CRÔNICAS: o risco 
de câncer é maior em indivíduos afetados 
por uma variedade de doenças 
inflamatórias crônicas, incluindo as de 
origem infecciosa e não infecciosa. 
Alguns casos de inflamação crônica 
podem aumentar o grupo de células 
tronco-teciduais que não são susceptíveis 
a transformações. Além disso, as células 
imunes ativas produzem espécies 
reativas de oxigênio, bem como 
mediadores inflamatórios. 
As lesões epiteliais, muitas vezes, levam 
a metaplasia. Por exemplo: o diagnóstico 
e o tratamento eficaz da gastrite pela 
Helicobacter pylori com antibióticos pode 
acabar com uma condição inflamatória 
crônica e que pode levar ao 
desenvolvimento do câncer. 
- LESÕES PRECURSORAS DE 
CÂNCER: muitas surgem no contexto 
da inflamação crônica e podem ser 
reconhecidas pela presença de 
metaplasia, como a metaplasia 
escamosa da mucosa brônquica em 
resposta ao tabagismo e a hiperplasia 
do endométrio por estimulação 
estrogênica sustentada. 
As lesões neoplásicas benignas podem 
se transformar em malignas, como é 
50% dos casos de adenoma viloso de 
cólon não tratado. 
- ESTADO DE IMUNODEFICIÊNCIA: 
deficiência de imunidade de células T, 
possuem um risco aumentado para 
cânceres, principalmente os tumores 
associados aos vírus. São os linfomas 
e alguns carcinomas. 
Marcas Celulares e Moleculares do Câncer – Mutagênese 
Há 4 classes de genes reguladores 
normais e que são alvos principais de 
mutações causadoras de câncer: 
- Proto-oncogenes promotores do 
crescimento 
- Genes supressores tumorais que 
inibem o crescimento 
- Genes reguladores da morte celular 
programada/apoptose 
- Genes envolvidos no reparo do DNA. 
E... como ocorre o câncer? 
1. Início da mutação: uma célula, que 
antes era normal, sofreu uma mutação 
devido à exposição prolongado ao 
agente carcinogênico, transformando-
se em um precursor iniciado com 
propriedades semelhantes às células 
tronco. 
2. Aquisição de uma instabilidade 
genômica: o precursor iniciado vai 
sofrer sucessivas mutações, que 
passam a afetar a integridade 
genômica, levando a formação de um 
precursor com fenótipo mutador. 
3. Aquisição das características do 
câncer: Esse precursor com fenótipo 
mutador vai sofrer uma mutação 
condutora iniciadora (que é o primeiro 
passo para a malignidade), formando 
a primeira célula cancerosa. 
4. Evolução genética posterior: essa 
primeira célula cancerosa vai sofrer 
mutações condutoras adicionais, 
capazes de formar o câncer 
geneticamente heterogêneo.
Neoplasias Malignas 
As neoplasias malignas possuem vários 
atributos fenotípicos referidos como marca 
registrada do câncer: 
• Crescimento excessivo 
• Invasividade local 
• Capacidade de formar metástases 
distantes 
Esses atributos são resultados de alterações 
genômicas que alteram a expressão e a 
função dos genes fundamentais e, 
portanto, conferem um fenótipo maligno. 
Mutações que contribuem para o 
desenvolvimento do fenótipo 
maligno 
(1) Mutações condutoras: 
A primeira mutação condutora que inicia 
uma célula para a malignidade é a 
mutação iniciadora, que é mantida em 
todas as células subsequentes. Porém, uma 
única mutação não é o suficiente para o 
desenvolvimento do câncer, assim, a célula 
iniciada adquire um número de mutações 
condutoras adicionais para contribuir para 
o desenvolvimento do câncer. 
(2) Mutações com perda de função em 
genes que mantem a integridade 
genômica: 
É o passo inicial comum para o 
desenvolvimento da malignidade. As 
mutações que levam à instabilidade 
genômica aumentam a probabilidade de 
adquirir mutações com a frequência de 
mutações. 
Marcas do câncer 
O câncer exibe 8 alterações fundamentais 
na fisiologia celular, que são as suas 
marcas registradas: 
• Autossuficiência nos sinais de 
crescimento 
• Insensibilidade aos sinais inibidores 
do crescimento 
• Metabolismo celular alterado 
• Evasão da apoptose 
• Potencial de replicação 
• Angiogenese 
• Capacidade de invadir e 
metastatizar 
• Capacidade de evadir e metastatizar. 
O paciente que é tratável e conceitualmente 
satisfatório é aquele paciente que ainda não 
chegou no potencial de replicação. 
Os pacientes que já chegaram no potencial 
de replicação são os mais difíceis de tratar. 
1. ANGIOGÊNESE 
É a formação de novos vasos sanguíneos, 
sendo uma característica fundamental do 
câncer. 
As células normais não são capazes de 
crescer sem um suprimento vascular para 
trazer nutrientes, oxigênio e remover os 
produtos do catabolismo. Portanto, os 
tumores devem induzir a angiogênese. 
A insuficiência nutricional, a falta de 
oxigênio e as taxas elevadas de gás 
carbônico e dióxido de carbono fazem com 
que as células tumorais produzam 
proteínas sinalizadoras, como VEGF e o 
beta FGF, para permitir o suprimento 
dessas células. 
Portanto, a célula neoplásica gosta de 
ambientes que possuem pouco oxigênio, 
pois, enquanto as células normais 
produzem mais ATP com muito oxigênio, 
as células neoplásicas produzem mais ATP 
com pouco oxigênio. Isso ocorre, pois quanto 
menos oxigênio tem, mais ele produz VEGF, 
ocorrendo mais angiogênese. Quanto mais 
vasos, mais nutrientes e oxigênio a célula 
neoplásica recebe e cresce,deixando o 
ambiente pobre em oxigênio novamente, 
secretando mais VEGF e assim por diante. 
 
Um tumor pequeno (1-2 mm), é avascular e 
dormente. Quando ocorre a ativação 
angiogênica (o que leva à superexpressão de 
VEGF), o tumor vai crescendo e ficando 
vascular e com maior potencial metastático. 
 
Logo, quando se tem um indivíduo com 
um tumor maligno, o que os médicos 
querem é deixar o ambiente mais rico 
possível em oxigênio, para impedir a 
produção de VEGF, impedindo a 
instabilidade genômica. 
2. CAPACIDADE DE INVADIR E 
METASTATIZAR 
A capacidade de invadir tecidos é um marco 
que ocorre no processo do câncer, 
acontecendo em 4 etapas: 
- Relaxamento dos contatos célula-célula; 
- Degradação da matriz extracelular; 
- Ligação de novos componentes da matriz 
extracelular; e 
- Migração de células tumorais. 
O ponto fundamental dessa capacidade é a 
inativação da E-caderina, que é uma 
glicoproteína de membrana que 
desempenha um papel crucial na adesão 
célula-célula e, desta forma, na 
homeostasia do epitélio e na arquitetura 
celular normal. 
Durante o desenvolvimento e progressão 
tumoral, a expressão da E-caderina 
diminui e as células perdem a sua adesão 
às células vizinhas, o que facilita e promove 
a migração e a invasão celular e, 
consequentemente, ocorre o processo de 
metastatização. 
• A forma como as proteínas de uma 
célula estão cobertas por glicanos se 
altera drasticamente durante o 
processo de transformação maligna. 
Além disso, a degradação das membranas 
basais e da matriz intersticial são 
mediadas por enzimas proteolíticas 
secretadas por células tumorais, como as 
metaloproteinases. 
3. CAPACIDADE DE EVADIR A 
RESPOSTA IMUNE DO HOSPEDEIRO 
O hospedeiro, em geral, possui um sistema 
imune capaz de reconhecer e de destruir as 
células cancerígenas, processo no qual a 
atividade antitumoral é mediada por 
mecanismos antígenos-tumorases, 
presentes na superfície da célula através de 
moléculas de MHC e são reconhecidos pelos 
CD8+. 
O MHC é o complexo principal de 
histocompatibilidade, composto por uma 
grande quantidade de genes que codificam 
proteínas especializadas, formando um 
complexo que impede um corpo estranho de 
entrar ou se espalhar no organismo, 
acontecendo em coordenação com o sistema 
imunológico. 
O MHC está localizado no braço curto (p) 
do cromossomo 6 em humanos. 
- MHC classe I: é reconhecido pelo linfócito 
CD8+ ou citotóxico. 
- MHC classe II: é reconhecido pelo linfócito 
CD4+ ou auxiliar (helper) 
• O MHC classe II que vai interagir 
com os fragmentos de antígenos, 
atraindo os linfócitos T auxiliares e 
permitindo a clonagem das células 
B para a produção de anticorpos. 
A região mais distante do gene corresponde 
ao MHC classe I, que está presente em todas 
as células nucleadas. 
A região mais mediana do gene 
(centromérica), corresponde à expressão dos 
macrófagos e de células dendríticas. 
Por fim, a terceira região, localizada entre 
as duas outras, carrega os genes 
relacionados ao TNF, que é um grupo de 
citocinas capaz de provocar a morte de 
células tumorais e que possuem muitas 
ações pró-inflamatórias, secretado 
principalmente por macrófagos. Seu mau 
funcionamento pode causar doenças 
inflamatórias e permitir o surgimento de 
tumores. 
Tanto o MHC classe I, quanto o MHC classe 
II, apresentam diferentes sequências 
regulatórias, localizadas na região 5’, que 
garante sua transcrição e regulação em sua 
expressão, induzido por citocinas. Os genes 
de cada classe são regulados por 
transativadores específicos de classe I e II e 
por fator nuclear Kappa B (NF-kB – é um 
complexo proteico que desempenha funções 
como fator de transcrição). 
• NF-kB pode ser encontrado em 
quase todos os tipo de células, 
estando envolvidos na resposta 
celular aos estímulos, como o 
estresse, as citocinas, os radicais 
livres, a radiação UV, a oxidação de 
LDL e os antígenos virais e 
bacterianos. Ele desempenha um 
papel fundamental na regulação da 
resposta imunitária à infecção – vai 
atuar na regulação do MHC classe I 
e classe II e do TNF. Sua regulação 
incorreta pode causar o câncer (pois 
a função do TNF fica 
comprometida/desregulada), as 
doenças inflamatórias e as doenças 
autoimunes. 
Já o CD8+ tem ação citotólica, ou seja, são 
capazes de destruir células que carregam, 
em suas superfícies, peptídeos. Para isso, 
eles reconhecem como corpo estanho, aos 
quais se ligam de maneira específica. 
A alta taxa de proliferação das células 
cancerosas dificulta um controle efetivo do 
sistema imune e, assim, algumas células 
conseguem escapar dos mecanismos de 
defesa. 
COMO OCORRE ESSA EVASÃO 
ENTÃO? 
- No início a quantidade de antígeno é 
baixa para ser capaz estimular o sistema 
imune, que pode não se expressar ou falhar 
na expressão, de modo que não haja 
expressão de moléculas MHC. 
- A diminuição da expressão de moléculas 
de MHC de classe I vai gerar uma 
diminuição da ativação de linfócitos 
CD8+, pois essa ativação depende da sua 
interação com a molécula de MHC classe I, 
expressa na superfície das células B. 
Quando não tem a ativação dos linfócitos 
T, não ocorre a produção de anticorpos e ação 
do sistema imune. 
- Ocorre a expressão de proteínas como TGF-
beta, que suprime a resposta imune, pois 
causam uma ação inibitória nos linfócitos, 
que infiltram no tecido neoplásico, 
causando a modificação da expressão de 
moléculas de adesão. Isto leva à diminuição 
do influxo de células inflamatórias para o 
tecido tumoral, diminuindo, assim, a 
inflamação, e ocasionando a diminuição da 
resposta imune local. 
Ainda, as proteínas TGF-beta são capazes 
de produzir diferentes efeitos de acordo com 
o estágio tumoral: nos estágios mais 
iniciais, permitem um importante escape da 
resposta imune (isso causa um diagnóstico 
mais difícil do câncer); e, nos momentos 
mais tardios, são capazes de induzir a 
formação de metástases. 
4. AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE 
CRESCIMENTO 
Os tumores apresentam a capacidade de 
proliferação sem estímulos externos, apenas 
ativação de oncogenes. 
Os oncogenes são genes que promovem o 
crescimento celular autônomo. Já os proto-
oncogenes são as contrapartes celulares 
ainda não mutadas, ou seja, são os genes 
normais que podem se tornar oncogenes 
devido a uma mutação ou a um aumento 
da expressão gênica. 
• Portanto, os oncogenes são criados 
por mutações nos proto-oncogenes e 
codificam as proteínas chamadas de 
oncoproteínas que possuem a 
capacidade de crescimento celular, 
na ausência dos sinais promotores 
de crescimento normais. 
Agora, as oncoproteínas, são proteínas 
codificadas por oncogenes, que 
impulsionam o aumento da proliferação 
celular através de um dentre vários 
mecanismos, como: 
- Expressão constitutiva de fatores de 
crescimento – alça autócrina da sinalização 
(ela própria se sinalizando). 
- Mutação nos receptores do fator de 
crescimento, como a tirosina cinase 
receptora de EGF pro mutações pontuais no 
câncer de pulmão; e a tirosina cinase 
receptora de HER2 no câncer de mama. 
 
5. INSENSIBILIDADE AOS SINAIS 
INIBIDORES DO CRESCIMENTO 
Os tumores são capazes de inibir as 
moléculas que inibem a proliferação 
celular, em função de promover a 
inativação de genes supressores de tumores 
(responsáveis em codificar os componentes 
das vias inibitórias de crescimento). 
• PORTANTO, os tumores inibem os 
genes supressores tumorais. 
As proteínas supressoras de tumor formam 
uma rede de pontos de checagem que 
evitam o crescimento descontrolado, mais 
conhecido como RB (codificada pelo gene 
RB1 - retinoblastoma), que é o principal 
controlador do ciclo celular. O RB é a parte 
de uma rede regulatória, que reconhece o 
estresse genotóxico de qualquer fonte, 
respondendo através da finalização da 
proliferação. 
Porém, o efeito antiproliferativo do RB éanulado pelo câncer em função de 
múltiplas cascatas: mutação de perda de 
função que afetam a RB; amplificação do 
gene CDK4 (membro da família das 
quinas dependentes de ciclina – ele causa 
a fosforilação do produto de gene 
retinoblastoma) e ciclina D (proteína 
reguladora do ciclo celular e sua principal 
ação é sobre o RB); e oncoproteínas virais 
(sobretudo o HPV), que se ligam e inibem o 
RB) 
6. METABOLISMO CELULAR 
ALTERADO 
Toda célula tumoral sofre uma mudança 
metabólica importante, que permite o seu 
crescimento, pois conseguem, depois de 
formar piruvato, fazer com que parte desse 
piruvato participe da fosforilação oxidativa. 
Em tecidos normais, em condições normais 
de oxigênio, a glicose sofre glicólise, 
formando piruvato. Este, por sua vez, vai 
participar, em sua maioria, da fosforilação 
oxidativa, formando 36 mol de ATP, 
enquanto uma pequena parcela vai 
participar da formação do lactato. 
• Em células normais com condições 
abaixo do normal de oxigênio, a 
glicose é inteiramente convertida 
em lactato, formando apenas 2 mol 
de ATP. 
Já em tecidos proliferativos ou tecidos 
tumorais, ocorre o chamado efeito 
Warburg, que ocorre o contrário das células 
normais. Ou seja, mesmo em níveis 
normais de oxigênio ou em níveis pobres 
em oxigênio, a glicose é transformada em 
piruvato e a sua maior parte (85%) 
participa da formação do lactato, enquanto 
uma pequena parte (5%), apenas, participa 
da fosforilação oxidativa. Portanto, não 
forma nem 2 e nem 36 ATPs, mas sim 4 
ATPs. 
• Portanto, ao invés da glicose 
produzir o intermediário do ácido 
cítrico, vai produzir lactato, sendo 
que essas mudanças são 
desencadeadas pela elevada 
demanda de energia em um curto 
espaço de tempo. 
Assim, indivíduos com câncer vão ter 
níveis elevados de lactato, que aumenta 
cada vez mais e, por isso, podem entrar 
facilmente em acidose. 
7. EVASÃO DA APOPTOSE 
Os tumores são resistentes à morte celular 
programada, pois o acúmulo de células 
neoplásicas pode resultar não somente da 
ativação de oncogenes promotores de 
crescimento ou inativação de genes 
supressores tumorais e do crescimento, 
mas, também, a partir de mutações nos 
genes que regulam a apoptose. 
A apoptose é iniciada devido ao gene p53 
quando não é possível fazer o reparo do 
DNA. Se há mutação no gene p53, os 
tumores conseguem evadir o mecanismo de 
apoptose. 
8. POTENCIAL DE REPLICAÇÃO 
ILIMITADO 
As células cancerígenas possuem 
propriedades semelhantes as das células 
tronco, porém, de maneira maléfica, 
conseguindo se replicar de maneira 
ilimitada, sendo imortais. Existem dois 
mecanismos do câncer que permitem essa 
replicação ilimitada, porém, eles não estão 
completamente definidos: 
• EVASÃO DA SENESCÊNCIA: as 
células humanas normais têm a 
capacidade de se dividir de 60-70 
vezes, pois, depois, tornam-se 
senescentes e não se dividem mais, 
o que está associado à regulação de 
genes supressores tumorais, como o 
p53, o que interrompe a proliferação 
inadequada. As células 
cancerígenas conseguem driblar 
esse mecanismo, causando a evasão 
da senescência. 
• EVASÃO DA CRISE MITÓTICA: 
células normais que conseguem 
evadir a senescência e, 
consequentemente, aumentar a 
capacidade replicativa, elas não são 
imortais por conta do tamanho dos 
telômero e ação da telomerase, 
chegando a uma crise mitótica e 
morrendo. Já as células 
cancerígenas, além de evadir a 
senescência, elas vão evadir a crise 
mitótica, conseguindo crescer de 
maneira desenfreada. 
Essas 8 alterações genéticas conferem as 
marcas que podem ser aceleradas pela 
instabilidade genômica e pela inflamação 
promotora do câncer. Essas são as 
características consideradas capacitoras, 
pois promovem transformação celular e 
progressão do tumor. 
Ainda, essas 8 características podem ser 
resumidas em 4: instabilidade genômica, 
ambiente inflamatório favorável ao 
crescimento tumoral, desregulação do 
metabolismo energético celular e escape da 
destruição imune. 
Instabilidade Genômica 
As anomalias genéticas que aumentam as 
taxas de mutação são muito comuns nos 
canceres. Elas são capazes de acelerar a 
aquisição de mutações condutoras 
necessárias para a transformação e 
subsequente progressão do tumor. 
Por isso, os indivíduos que nascem com 
defeitos hereditários na proteínas de DNA 
possuem um maior risco para o 
desenvolvimento do câncer. Por exemplo, os 
indivíduos com neurofibromatose, que 
formam neurofibomas internos ou externos 
devido a um defeito nas proteínas, sendo 
que, em 1% da população, são malignos 
(geralmente ocorre quando o pai é benigno 
e o filho é maligno). 
Síndrome do câncer de cólon sem 
polipose hereditária – SD de Lynch 
É um distúrbio autossômico dominante, 
caracterizado por carcinomas do cólon 
proximal, sendo um defeito de uma família 
de genes conhecidos como pareamento 
errado (Mismatch repair). 
Em indivíduos normais, essas proteínas de 
pareamento errado são proteínas que agem 
como verificadas de palavras. Por exemplo, 
caso haja um pareamento errôneo G-T, ao 
invés de A-T, essas proteínas corrigem este 
erro. Assim, em indivíduos afetados, esse 
reparo de erros é impossibilitado. 
Nessa SD, os indivíduos herdam uma 
cópia anormal de um gene dessa proteína, 
de modo que surjam mutações que se 
acumulam ao longo do tempo em função 
de erros não corrigidos. Assim, os proto-
oncogenes são ativados em oncogenes ou 
há inativação dos genes supressores 
tumorais. 
Quando se soma todas essas mutações 
sucessivas, o paciente passa a apresentar 
sintomas, sendo difícil fazer o reparo. 
E, caso o indivíduo não realize o 
acompanhamento adequado, os sintomas 
do câncer aparecem por volta da quarta 
década de vida. 
Doenças com defeito no reparo de 
DNA por recombinação de 
homólogos 
São diversas SD autossômicas recessivas 
raras que surgiram por recombinação 
homóloga em função de uma 
hipersensibilidade a certos tipos de agentes 
que trazem danos ao DNA, como a 
radiação ionizante e as drogas 
quimioterapêuticas. 
Dentre essas SD, destacam-se: mutações 
nos genes BRCA1 e BRCA2, que 
representam 25% dos casos de câncer de 
mama familiar, além do risco de câncer 
nos epitélios ovarianos e o risco para câncer 
de próstata. Ainda, as mutações do gene 
BRCA2 são comuns em câncer de mama 
em homens e mulheres, devido a quebras 
cromossômicas. 
• Há uma quebra cromossômica na 
região (lócus) que está o gene e, 
quando vai se recombinar, se 
recombina erroneamente. 
Inflamação capacitora do câncer 
Os cânceres infiltrados provocam uma 
reação inflamatória crônica, 
principalmente em pacientes com câncer 
avançado. Essa inflamação crônica vai 
piorar a condição do câncer, podendo ser tão 
extensa ao ponto de causar sinais 
sistêmicos e sintomas. 
Eles vão causar uma resposta inadequada, 
que está diretamente relacionada à 
ativação de macrófagos por linfócitos T e à 
liberação de citocinas inflamatórias, 
principalmente IL-1 e IL-6, TNFa e INFg 
(interferon gama), que atuam inibindo a 
proliferação dos precursores eritrocitários e, 
portanto, inibindo a eritropoiese. 
• A ação supressora dessas citocinas 
resulta na diminuição da resposta 
da medula óssea à EPO e 
diminuindo a eritropoiese. Isto leva 
à causa da anemia, que causa 
hipóxia, o que leva aos sintomas 
clássicos. 
 
 
CAQUEXIA = magro, apático e cansado. 
ALTERAÇÕES METABÓLICAS = maior 
gasto energético. 
Além disso, as células inflamatórias são 
capazes de modificar o microambiente do 
câncer para permitir as manifestações 
características do câncer, que incluem: 
- Liberação de fatores, que promovem a 
proliferação e a ação de leucócitos 
infiltrantes, tais como: EGF (receptor de 
tirosina quinase). 
- Remoção dos supressores de crescimento 
por ação das proteases liberadas pelas 
células inflamatórias, que pode degradar 
as moléculas deadesão, removendo uma 
barreira de crescimento. 
- Aumento da resistência para a morte 
celular, o que aumenta a resistência das 
células cancerígenas à quimioterapia. 
- Indução da angiogênese 
- Ativação da invasão e da metastatização. 
Desregulação dos genes associados 
ao câncer 
 
ONCOGENES: são genes que são 
normalmente encontrados nas células na 
forma de proto-oncogenes, mas que, por 
terem sido afetados por mutações 
dominantes, codificam proteínas 
superexpressadas (ganho de função), 
desviam a cascata de eventos que 
controlam a proliferação celular, no sentido 
de uma proliferação descontrolada - as 
neoplasias. Ainda, ao mesmo tempo que 
aumentam a proliferação celular, vão 
inibir a apoptose, não tendo algo que 
impeça o crescimento e, assim, pode dar 
início às neoplasias. 
 
As alterações genéticas que promovem o 
desenvolvimento do câncer ocorrem em 
duas classes reguladoras do crescimento: 
os proto-oncogenes e os genes supressores 
tumorais. 
Os proto-oncogenes podem se transformar 
em oncogenes de duas maneiras: 
- Mudanças na estrutura do gene, 
resultando na síntese de oncoproteínas 
(produtos genéticos anormais), tendo 
função aberrante. 
- Mudanças na regulação da expressão do 
gene, resultando em um aumento ou 
produção inadequada de proteínas 
promotoras de crescimento estruturalmente 
normais. 
As mutações formadoras de oncogenes são 
adquiridas, uma vez que, se ocorrerem na 
linha germinativa (herdadas), a sua 
maioria é letal e, as que não são letais, vão 
causar sérios problemas para o indivíduo. 
São vários tipos de mutações que formam 
os oncogenes: 
1. MUTAÇÕES GÊNICAS: as formas 
mais comuns são as mutações pontuais, ou 
seja, troca de um par de bases na fita dupla 
de DNA. Frequentemente, é causada por 
agentes químicos (incluindo quando a 
mãe é exposta durante a gravidez). 
• Exemplo: mutação do gene RAS – 
90% dos adenocarcinomas 
pancreáticos, 50% dos cânceres de 
cólon, endométrio e tireoide e 30% 
dos adenocarcinomas pulmonares e 
das leucemias mielóides. 
2. MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS: 
caracterizada pela translocação 
cromossômica. 
• Exemplo: cromossomo Philadelphia 
(Ph+) - translocação entre 9 e 22, 
em que uma parte do 9 vai para o 
22 e uma parte do 22 vai para o 9 – 
causando uma modificação na 
expressão da proteína codificada 
pelo gene ABL – leucemia mieloide 
crônica. 
• Exemplo: Linfoma de Burkitt 
(raro) – resultado do movimento do 
segmento contendo c-myc do 
cromossomo 8 para o cromossomo 
14q na banda 32. 
3. AMPLIFICAÇÃO GÊNICA: é a 
existência de múltiplas cópias de um proto-
oncogene, potencializando a sua função. A 
ativação do proto-oncogene associada com 
um aumento da expressão de seus produtos 
pode resultar da reduplicação do DNA, 
produzindo várias cópias de proto-
oncogenes nas células tumorais. 
• Exemplo: amplificação N-MYC 
etiologia do neuroblastoma e o c-erb 
B2 em câncer de mama. 
4. SUPEREXPRESSÃO GÊNICA: é o 
aumento da função de um gene, mesmo 
não ocorrendo aumento do número de 
cópias. 
• Exemplo: gene HER-2 (receptor de 
estrogênio), sendo a etiologia do 
câncer de mama em ambos os sexos. 
Os oncogenes codificam proteínas 
chamadas oncoproteínas, que participam 
na transdução de sinais durante várias 
etapas do ciclo celular. 
Existem 4 categorias de oncogenes que 
estão associados a divisão celular e, 
durante o processo oncótico, sofrem 
mutação, desregulando o ciclo celular e 
causando o desenvolvimento de câncer, que 
são: fator de crescimento, receptor de fator 
de crescimento, proteínas envolvidas na 
transdução dos sinais e proteínas 
reguladoras nucleares. 
PDGF – função normal 
O fator de crescimento derivado de 
plaquetas (PDGF) é um dos numerosos 
fatores de crescimento que regulam o 
crescimento normal e a divisão normal 
celular. 
Em particular, o PDGF desempenhaum 
papel significativo na angiogênese a partir 
de vasos sanguíneos já existentes, e na 
proliferação de células mesenquimais, 
como os fibroblastos, os osteoclastos, os 
tenócitos, as células musculares lisas 
vasculares e as células estaminais 
mesenquimais e, também auxilia na 
quimiotaxia e na migração dirigida de 
células mesenquimais. 
O fator de crescimento derivado de 
plaquetas é uma glicoproteína dimérica 
que pode ser composta de duas 
subunidades A (PDGF-AA), duas 
subunidades B (PDGF-BB) ou uma de 
cada (PDGF-AB). 
FATOR DE CRESCIMENTO DE 
FIBROBLASTOS – função normal 
O fator de crescimento, composto por uma 
cadeia polipeptídica 17-kDa, desempenha 
um papel importante no processo de 
cicatrização e é um potente indutor da 
angiogênese fisiológica. 
• Angiogênese fisiológica: 
estimulação da angiogênese em 
locais de dano celular ou em locais 
que possuem um aumento de 
demanda metabólica 
Ele se liga à heparina, que potencializa sua 
atividade biológica e o protege da proteólise, 
sendo um indutor extremamente potente 
da síntese de DNA em vários tipos de 
células das linhagens do mesoderma e 
neuroectoderma. E, também, possui 
atividades quimiotática e miogênica. 
Portanto, uma mutação nesse fator faz 
com que a angiogênese fisiológica passe a 
ser mediada pro oncogenes, ficando, assim, 
exacerbada. 
RECEPTOR DE FATOR DE 
CRESCIMENTO – função normal 
São receptores de agentes mutagênicos, 
como o estrogênio e a fumaça à quando a 
exposição é prolongada, ativa a cascata 
para a formação de neoplasias. 
• Pode ter componentes hereditários, 
porém, depende da exposição 
prolongada. 
A família ErbB (também chamada de 
família HER) é uma família de proteínas 
transmembranas que atua como receptor 
de fatores de crescimento com atividade da 
tirosina cinase (TK) e que tem um papel 
importante em processos de proliferação, 
adesão, migração, diferenciação e 
sobrevivência celular. 
Ele é formado por 4 membros homólogos: 
EGFR (HER-1), HER-2, HER-3 e HER-4. 
Os receptores possuem 3 domínios 
distintos: 
• Um extracelular, responsável por 
reconhecer o ligante (fator de 
crescimento) e pela formação dos 
dímeros através do braço de 
dimerização (BD). 
• Um domínio transmembrana 
hidrofóbico, que ancora a proteína à 
membrana 
• Um domínio intracelular 
citoplasmático, com atividade 
direta com tirosina-cinase (TK). 
Ao ser fosforilado, o domínio TK dispara 
dentro da célula diversas cascatas de 
sinalização, como as vias 
RAS/RAF/MAPK, mTOR e PI3K. Essas 
vias estão associadas ao crescimento, à 
proliferação e à invasão celular. 
• A via RAS é a mais importante. 
PROTEÍNAS ENVOLVIDAS NA TRANSDUÇÃO (passa a informação para frente) DE 
SINAIS: 
 
Note, na imagem, que o gasto energético é 
de GTP e não de ATP e que, no 3., é para a 
ativação do segundo mensageiro, o GMP 
cíclico. 
Ainda, note que, no 4. Há abertura dos 
canais pela diferença de concentração e pelo 
potencial transmembrana. 
O CSF-1 e seu receptor CSF1R estão 
implicados na glândula mamária durante 
o desenvolvimento normal e o crescimento 
neoplásico, sendo, portanto, um fator 
estimulador de colônias. 
RECEPTORES NUCLEARES (NRs) – 
função normal 
São proteínas reguladoras do 
desenvolvimento e diferenciação celular, 
encontradas no interior das células, tendo 
como função regular a transcrição gênica e 
sentir a presença de hormônios e outras 
moléculas. 
Eles são fatores de transcrição dependentes 
de ligantes que atuam em sequencias 
específicas de DNA, conhecidas como 
elementos responsivos a receptores 
nucleares órfãos, assim denominados 
porque foram identificados sem um 
conhecimento prévio de sua associação a 
um ligante. 
• Não possuem seu ligante específico 
conhecido. 
Por estarem envolvidas com a transcriacao 
genica e a regulação de vários mecanismos 
de sinalização celular, estas proteínas 
estão ligadas a vários processos 
fisiológicos, como a homeostase, a 
proliferação celular, o metabolismo e, 
portanto, estão intimamente relacionadasàs várias doenças. 
• Como não se sabe quais são os 
ligantes específicos, esses ligantes 
desconhecidos ativam cascatas 
errôeneas e levam ao aparecimento 
de doenças. 
 
Os dois mais importantes são o gene RAS 
e o gene abl. Note, na imagem, o gene abl, 
que é o gene do cromossomo Philadelphia. 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR – 
função normal 
Normalmente, são encontrados nas células 
e, quando danificados por mutações 
recessivas, não mais codificam as 
proteínas que irão controlar os processos de 
divisão celular. 
Quando estes genes estão anormalmente 
reprimidos, o acúmulo de mutações fica 
facilitado, o que contribui para a 
oncogênese. 
 
O retinoblastoma herdado é diagnosticado 
quando a criança nasce pelo teste do 
olhinho (tira uma foto do olho com flash, 
se sair branco é que tem retinoblastoma). 
Existem 2 modelos que podem explicar o 
processo de carcinogênese via os genes 
supressores tumorais: 
1. Hipótese de Knudson: são mutações que 
devem provocar a perda da função dos 
DOIS ALELOS, sendo, portanto, de caráter 
recessivo, uma vez que um único alelo 
mutado não é capaz de induzir a 
neoplasia. 
2. Modelo da Haploinsuficiência: apenas 
UM ALELO mutado, somado com eventos 
adicionais promotores de tumor, seria capaz 
de induzir a carcinogênese, mesmo com 
outro alelo expressando-se normalmente. 
Esse modelo é mais aceito atualmente, pois 
está associado à epigenética. 
Além disso, os genes supressores tumorais 
podem ser divididos em 2 grupos: 
GATEKEEPERS 
Ou genes PROTETORES – são 
responsáveis em regular diretamente o ciclo 
celular. São genes de suscetibilidade o 
câncer (ao desenvolvimento de neoplasias). 
GENE p53: cromossomo 17, mutado em 
cerca de 2/3 dos cânceres. Ele vai 
interromper o ciclo celular na fase G1 
quando há qualquer alteração na 
sequência de DNA, reparando o dano 
celular e, caso não haja reparação, o gene 
induzirá à apoptose. Assim, sua disfunção 
faz com que o ciclo progrida mesmo com 
uma mutação do DNA, permitindo a 
transmissão para as células descendentes, 
iniciando uma neoplasia. 
• Síndrome de Li-Fraumeni: 
desenvolvimento de câncer em 
vários locais. É muito comum no 
câncer de mama e em leucemias, 
sendo o óbito geralmente por câncer 
ósseo. 
GENE RB1: é o regulador universal do 
ciclo celular, estando expresso em todas as 
células do nosso organismo, portanto, tua 
como ponto chave no início do ciclo celular 
e no processo de replicação do DNA. Está no 
cromossomo 13. Quando o RB1 está 
mutado, seu produto se encontra 
permanentemente hiperfosforilado, dando 
início a um processo neoplásico, associado 
ao retinoblastoma e a outros tipos de 
canceres. 
GENE APC: cromossomo 5. Se o gene 
estiver mutado produz uma proteína 
trincada que ativa genes da proliferação 
celular, provocando polipose intestinal 
adenomatoso e SD que envolver o câncer 
colorretal (SD de Gardner). 
CARETAKERS 
Ou genes de MANUTENÇÃO – atuam 
reparando os danos do DNA, mantendo a 
integridade genômica e evitando a 
instabilidade genética. 
Sozinhos não induzem a neoplasia, pois 
as alterações nesses genes não conferem 
vantagens proliferativas, mas facilita a 
ocorrência de mutações nos genes 
Gatekeepers, dando início ao câncer. 
GENE BRCA1 e BRCA2: cromossomo 17 
e 13, responsáveis pela resposta células em 
relação a quebras no DNA, predispõem ao 
pareamento de câncer de mama e de 
ovário. 
GENE MMR: são genes responsáveis por 
erros de pareamento do DNA e estão 
divididos em MLH1, MLH2, PMSL1 e 
MSH6. Mutações nesses genes de reparos 
provocam câncer de colorretal sem polipose 
crônica (SD de Lynch) e canceres 
intestinais esporádicos. 
LESÕES GENÉTICAS NO CÂNCER 
As células tumorais podem adquirir 
diversos tipos de mutações oncogênicas, 
incluindo as mutações pontuais. 
As translocações contribuem para a 
carcinogênese através da superexpressão 
dos oncogenes ou da geração de novas 
proteínas com a capacidade de sinalização 
alterada. 
Defesa do hospedeiro contra 
tumores 
IMUNIDADE TUMORAL – ANTÍGENOS 
TUMORAIS 
Os antígenos tumorais são responsáveis em 
gerar uma resposta imunológica, porém eles 
se distinguem das células normais e são 
divididos em 2 grupos: 
• Antígenos tumorais exclusivos: só 
estão presentes nas células 
tumorais. 
• Antígenos associado aos tumores: 
podem surgir em algumas células 
normais, porém, a expressão 
quantitativa ou associada a outros 
marcadores serve para identificar 
células tumorais. 
o Antígenos T: são 
compartilhados por muitos 
tumores. 
o Antígenos específicos de 
tumor (TSTA): antígenos 
específicos para cada tumor 
o Antígenos onco-fetais: são 
antígenos de diferenciação 
presentes durante o 
desenvolvimento fetal, mas 
que, normalmente, não são 
expressos na vida adulta 
(AFP e CEA) são expressos 
por células tumorais. 
Produtos de Genes mutados 
A transformação neoplásica resulta de 
alterações genética em proto-oncogenes e em 
genes supressores de tumor. 
As proteínas mutadas representam 
antígenos que nunca foram visto pelo 
sistema imune + instabilidade genética 
das células tumorais, muitos genes 
diferentes podem estar mutados nessas 
células e seus produtos podem ser antígenos 
tumorais em potencial. 
MHC-1: reconhecidos pelas células TCD8+. 
MHC-2: reconhecidos pelas células TCD4+. 
Antígenos tumorais que foram 
reconhecidos por linfócitos T citotóxicos 
(CTL), principal mecanismo imunológico 
de defesa contra os tumores, eles 
reconhecem os peptídeos derivados das 
proteínas e são apresentadas ao MHC. 
Agentes Carcinogênicos e suas Interações Celulares 
Carcinógenos Químicos de Ação 
Direta 
São carcinógenos que não requerem 
conversão metabólica e, em sua maioria, são 
fracos, porém, a sua maioria são drogas 
quimioterápicas (agentes alquilantes: 
ciclofosfamida, clorambucil, nitrosoureias). 
Eles são responsáveis por controlar os 
cânceres do tipo leucemia, porém, provocam, 
mais adiante, uma forma de câncer 
conhecida como Leucemia Mieloide Aguda. 
Carcinógenos Químicos de Ação 
Indireta 
São carcinógenos que requerem conversão 
metabólica para tornar o carcinógeno ativo 
(carcinógeno final), via citocromo. 
• Só vai ser um carcinógeno quando 
a substancia química sofrer 
alteração metabólica. 
Esses citocromos estão presentes na cadeia 
transportadora de elétrons normalmente. 
Porém, quando eles sofrem mutações, vai 
afetar a produção de ATP e vai ativar o 
carcinógeno quando houver exposição 
prolongada. 
• Exemplo clássico: uso de cigarro. 
• Aspergillus: se desenvolve e cresce 
em grãos de castanhas 
armazenadas de forma inadequada. 
Promoção da Carcinogênese 
Química 
São causadas por promotores de agentes 
químicos não mutagênicos, os quais 
estimulam a proliferação celular, pois, uma 
vez que NÃO haja proliferação celular, os 
tumores não podem se desenvolver. 
Em tecidos quiescentes, o estímulo 
mitogênico pode ser abastecido pelo agente 
iniciador que seja do tipo tóxico e mate uma 
grande quantidade de células, o que 
estimula sua regeneração. Entretanto, essa 
regeneração nem sempre acontece, pois 
depende do tipo de estímulo, do tempo e da 
duração da lesão. 
• Tecidos quiescentes = tecidos que 
estão em repouso ou possuem baixo 
nível de replicação, porém, podem se 
dividir rapidamente quando sofrem 
uma lesão, permitindo a 
regeneração, como o fígado, rins, 
músculo liso e pâncreas. 
Se os tecidos conseguem se regenerar, por 
que as pessoas vão ao óbito por câncer de 
fígado e pâncreas então? Porque, quando o 
tecido tenta se regenerar pela lesão 
cancerígena, ele acaba proliferando células 
cancerígenas. 
Os carcinógenos químicos possuem grupos 
eletrófilos (que possuem deficiência de 
elétrons) que são altamente reativos e 
danificam diretamente o DNA, resultando 
em mutações e, eventualmente, no câncer. 
 
*Geralmente, a pessoa continua a ser 
exposta ao agente químico e essa exposição é 
prolongada. 
Caso o agente químico sejaexcretado, o 
dano não vai acontecer, pois não vai se ligar 
ao DNA. 
Carcinogênese por Radiação – Raios 
Ultravioleta 
Essa carcinogênese ocorre quando o 
indivíduo é exposto aos raios ultravioletas 
(UV), em especial aqueles derivados do sol, 
o que aumenta a incidência de carcinoma e 
melanoma de pele. O seu risco depende dos 
seguintes aspectos: tipos de raios UV; 
intensidade de exposição; quantidade de 
proteção; composição de melanina. 
Os cânceres de pele não melanoma são 
associados à exposição acumulativa à 
radiação UV, como é o caso do carcinoma de 
células escamosas e carcinoma basocelular. 
Já os melanomas são associados à intensa 
exposição intermitente, como os banhos de 
sol. 
 
Para identificar um câncer de pele, segue-se 
o seguinte ABCDE: 
 
Agora, em relação aos raios, o espectro UV 
pode ser dividida em 3 grandes gamas de 
comprimento de onda: 
 - UVA: 320-340 nm 
 - UVB: 280-320 nm – é o 
responsável pela maior incidência de câncer 
e, principalmente, é o indutor da 
carcinogenicidade no DNA. Esse raio existe 
até mesmo na luz branca. 
 - UVC: 200-280 nm – camada de 
ozônio. 
Em relação aos raios UVB, eles formam 
dímeros de piridina no DNA, que é a 
formação de duas bases pirimidínicas 
sucessivas ou espacialmente próximas 
numa sequência, que são as bases citosina, 
timina e uracila. 
 
Sobre a imagem acima, quando se diz que 
repara a excisão de nucleotídeos, é a 
reparação do pareamento errado, mas há 
formação de melasma. O melasma é 
formado por exposição solar ou por alteração 
hormonal. 
Ainda, quando se diz falha, entende-se que 
ocorre uma falha do processo de reparação do 
pareamento errado. A partir daqui, uma 
neoplasia maligna pode ser formada e, por 
isso, demora para desenvolver o câncer de 
pele. 
Carcinogênese Microbiana 
Foi provado que muitos vírus que são seres 
simples pequenos, medem menos de 0,2 
micrometros, que são formados 
basicamente por uma cápsula proteica 
envolvendo o material genético que 
dependendo do tipo do vírus pode ser RNA 
ou DNA ou ambos (citomegalovírus – 
herpes). 
Então... como que acontece essa 
Carcinogênese? 
A primeira fase, de iniciação, ocorre quando 
as macromoléculas celulares de DNA 
sofrem uma alteração que culmina com a 
aquisição de um traço genético de 
malignidade. Em seguida, ocorre a fase de 
promoção, que implica em uma expressão 
clonal, em que as células sofrem uma 
segunda alteração genética, proporcionando 
uma VANTAGEM SELETIVA. Isso 
promove novas expressões clonais, o que leva 
às alterações genéticas. Logo, na fase de 
progressão, as células adquirem as 
características malignas e a capacidade 
metastática, ocasionando no câncer 
maligno metastático. 
Entretanto, existem algumas formas de 
invasão microbiana no organismo: 
• Transformacao direta de células: 
inserção de oncogenes virais ativos, 
da inativação de proteínas 
supressoras tumorais ou do estímulo 
à mitose, causando a transformação 
maligna das células infectadas. 
• Indução de inflamação crônica: a 
persistência de um agente infeccioso 
no organismo permite a formação de 
compostos de oxigênio e nitrogênio 
reativos, que interferem na 
atividade enzimática e na expressão 
gênica celular. Esses compostos, por 
estresse oxidativo, danifica o DNA, 
as proteínas e as membranas 
celulares. Portanto, o dano celular 
repetido + estado hiperproliferativo 
= crescimento de células malignas 
à ocorre muito no HPV. 
• Indução de imunossupressão: é a 
redução da imunovigilância 
(sistema imune diminui a sua 
efetividade), causando um câncer 
bastante agressivo. 
Quem são os vírus e os cânceres que se 
encaixam na Carcinogênese microbiana: 
1. Vírus Oncogênico de RNA 
Leucemia de células T. Humanas tipo I 
(ATL), é um tipo raro de câncer das células 
T do sistema imune e a sua causa é uma 
infecção pelo vírus HTLV-1 (vírus 
linfotrópico de células T Humanas do tipo 1 
– sua afinidade aos linfócitos T é muito 
grande, ou seja, linfotropismo de células 
positivas). A sua transmissão pode ser por 
contato sexual, exposição ao sangue 
contaminado, entre outros. 
 
Na forma aguda, o organismo não se 
defende, sendo a forma mais grave. Na 
indolente, os linfócitos estão anormais, 
mas ainda estão presentes, portanto, o 
indivíduo vai sobrevivendo. 
A ATL não é responsiva ao tratamento de 
quimioterapia, pois o sistema imune não 
responde, e possui os seguintes sintomas: 
febre alta, suor frio, perda de peso, anemia, 
manchas roxas e diminuição da 
concentração de plaquetas no sangue. 
2. Vírus Oncogênico de DNA 
O vírus do papiloma humano (HPV) é 
dividido em 70 tipos, sendo uma doença 
sexualmente transmissível. 
Os tipos HPV 6 e HPV 11 são encontrados 
em 90% - verrugas (condilomas) genitais e 
não possuem potencial maligno. Já os tipos 
HPV 16 e HPV 18 são os com risco mais 
alto de oncogênese. 
Ainda, o HPV está associado ao carcinoma 
de células escamosas do útero: 
 
O gene E6 codifica uma proteína associada 
ao metabolismo da arginina e, caso ele 
sofra polimorfismo, pode originar o câncer. 
Já o gene E7 complementa o efeito da E6 e 
atua ativando as ciclinas, o que, em função 
da cascata das ciclinas, pode ocasionar em 
um câncer de alto risco. 
 
 
Agora, o vírus Epstein-Barr é o mais 
potente vírus indutor de transformação e do 
crescimento celular, sendo responsável por 
imortalizar os linfócitos B. Ele está 
associado ao desenvolvimento da 
mononucleose infecciosa (MI). 
 
Após a transmissão, o vírus infecta o 
epitélio da orofaringe (tecido linfoide e 
glândulas salivares, entrando e se 
replicando, conseguindo infectar os 
linfócitos B maduros. Quando isso ocorre, o 
vírus induz a proliferação das NK (natural 
Killers) e dos linfócitos B, sendo que parte 
destes se transformam em linfócitos T e 
parte fica latente, o que é um problema, pois 
o sistema imune não consegue agir e, 
ainda, pode haver reativação e nova 
propagação pela corrente sanguínea. 
Para se propagar, esses linfócitos com o 
vírus vão atingir a corrente sanguínea e 
pode acometer linfócitos circulantes. Isto 
causa um aumento do tecido linfoide e uma 
rápida proliferação (sem essa proliferação 
não ocorre a ativação) via LMP-1 (proteína 
latente de membrana 1), ativando o fator 
transcricional (NF-kB), o que induz a 
expressão de receptores celulares, de 
moléculas de adesão e de citocinas, fazendo 
uma ligação com um grupo de proteínas 
conhecidas como TRAFs, de modo que a 
regulação do NF-kB se torne incorreta, 
gerando a infecção do linfócito B e a 
manifestação dos sintomas. 
Esses sintomas são: fadiga; mal-estar; dor 
de garganta; febre; inchaço dos gânglios 
linfáticos, do pescoço e das axilas; dor de 
cabeça; amigdalas inchadas; e erupção 
cutânea. 
Já o vírus da Hepatite B e C (HBV e HBC) é 
uma infecção que está intimamente ligado 
a ocorrência de câncer no fígado. Os genes 
do HBV e HBC não codificam nenhuma 
oncoproteínas viral, apesar de sua 
integração. Em relação aos seus efeitos 
oncogênicos, eles são multifatoriais, mas o 
efeito dominante é a inflamação crônica 
mediada imunologicamente e morte de 
hepatócitos levando a regeneração (tempo 
dano genômico). 
Para que haja a proliferação completa dos 
hepatócitos, existem os seguintes fatores: 
 
Além disso, há ativação de espécies reativas 
de oxigênio e ativação da via NF-kB, o que 
bloqueia a apoptose e permite que os 
hepatócitos acumulem mutações, chegando 
ao desenvolvimento do câncer. 
Assim, o paciente desenvolve os seguintes 
sintomas: dor abdominal, distensão 
abdominal, perda de peso inexplicável, perda 
de apetite, mal-estar, icterícia; ascite 
(acúmulo de líquidos). 
3. Bactéria H. pylori 
A Helicobacter pylori foi a primeira bactéria 
a ser carcinogênica, sendo que o seu 
desenvolvimento é similar ao câncer de 
fígado, induzido pela proliferação de 
células epiteliais associada a uma 
inflamação crônica, sendo que o paciente 
desenvolve os seguintes sintomas: dor ou 
queimação no abdômen; náuseas; perda de 
apetite; arrotos frequentes; inchaço. 
 
Na displasia, houvea perda da forma e, 
sendo assim, a célula passa a ter um alto 
poder de carcinogenicidade, o que é um 
momento de instabilidade genica, pois os 
proto-oncogenes se tornam oncogenes e há 
inativação dos genes supressores tumorais. 
Aspectos Clínicos da Neoplasia 
Os tumores benignos ou malignos podem 
causar localização e invasão de estruturas 
adjacentes; atividade funcional, como a 
síntese de hormônios; sangramento e 
infecções quando o tumor úlcera; sintomas 
que resultam da ruptura; e caquexia e 
fraqueza. 
Os pacientes com câncer sofrem perda 
progressiva de gordura e massa molecular, 
somado à fraqueza, à anorexia e à anemia. 
Diagnóstico molecular 
O diagnóstico das neoplasias malignas é 
feito com as técnicas moleculares, que são 
muito úteis na diferenciação entre as 
proliferações benignas e malignas, porém, 
são muitos caros. 
Para realizar esse diagnósticos, extrai-se o 
RNA do tumor e do tecido normal. O DNAc, 
sintetizado de cada preparação, é marcado 
com corantes fluorescentes (DNA normal– 
verde/ DNA tumoral – vermelho). Esse 
arranjo consiste em um apoio sólido, em que 
fragmentos do DNA de muitos milhares de 
genes são alocados. Em seguida, o DNAc 
marcado do tumor e o normal são 
combinados e hibridizados aos genes. 
Assim, os sinais de hibridização são 
detectados a partir da utilização de um 
escâner a laser confocal e, em seguida, são 
transferidos em um computador para a 
análise. 
Os quadrados vermelhos indicam que a 
expressão do gene é maior no tumor; os 
quadrados verdes indicam que a expressão 
do gene é maior no tecido normal; e os 
quadrados pretos indicam que não há 
diferença na expressão do gene entre o 
tumor e o tecido normal. 
ISSO PERMITE CONHECER A 
DISTRIBUIÇÃO E A LOCALIZAÇÃO 
DOS GENES SUPRESSORES 
TUMORAIS SUPRIMIDOS. 
Marcadores tumorais 
Os ensaios bioquímicos para enzimas, 
hormônios e outros são os mais utilizados 
por serem mais baratos, porém, não podem 
ser utilizados para o diagnóstico definitivo. 
Eles contribuem para a indicação de um 
exame mais invasivo por conseguirem 
detectar uma possível alteração causada 
pelo câncer. 
Ainda, em alguns casos, são utilizados 
para definir a efetividade de um tratamento 
ou o aparecimento de uma recorrência. 
 
Ainda, é importante salientar que um 
único marcador não confirma o 
diagnóstico. 
 
Conclusão 
O câncer é o nome dado a um conjunto de 
mais de 100 doenças que tem em comum o 
crescimento desordenado de células, que 
invadem os tecidos e os órgãos; pois são 
células que se dividem rapidamente. 
Ainda, essas células tendem a ser muito 
agressivas e incontroláveis, determinando a 
formação de tumores, que podem se espalhar 
para outras regiões do corpo. 
Outras características que diferenciam os 
diversos tipos de câncer entre si são A 
VELOCIDADE DE MULTIPLICAÇÃO DAS 
CÉLULAS E A CAPACIDADE DE 
INVADIR TECIDOS E ÓRGÃOS 
VIZINHOS OU DISTANTES, conhecida 
como metástase e sua instabilidade 
genética. 
E, por fim, o câncer está associado à 
desregulação dos proto-oncogenes e dos 
genes supressores tumorais.