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Marcelle Souza – MED 118 Carboidratos Também chamados de hidrato de carbono, glicídios, glucídios, glícides, glúcides ou açúcares Os carboidratos são as biomoléculas mais abundantes na Terra e possuem uma grande variedade de função. Os carboidratos são poli-hidroxialdeídos ou poli-hidroxicetonas, ou substâncias que geram esses compostos quando hidrolisadas. Muitos têm a fórmula empírica (CH2O)n, em que n 3; alguns contêm N, P e S. Os carboidratos mais simples, com dois grupamentos hidroxila, são o gliceraldeído (aldotriose) e a di-hidroxicetona (cetotriose), ambos são trioses (o sufixo “ose” designa “açúcares”). Os açúcares são classificados nas famílias D e L, sendo que quase todos os açúcares encontrados no organismo estão na configuração D. A unidade básica são os chamados monossacarídeos. Muitos desses compostos são sintetizados a partir de substâncias simples em um processo denominado gliconeogênese. Outros (e quase todas as moléculas biológicas) são produtos da fotossíntese. A glicobiologia é o estudo das funções que os açúcares desempenham na saúde e na doença. O glicoma é o conteúdo completo de açúcares de um organismo, livres ou presentes em moléculas mais complexas. A glicômica é o estudo abrangente dos glicomas. FUNÇÕES DOS CARBOIDRATOS 1. Reserva energética existem carboidratos responsáveis pelo fornecimento de fração significativa da energia na dieta da maioria dos organismos e atuação como forma de armazenamento de energia no corpo. Sua oxidação é a principal via de produção de energia na maioria das células não fotossintéticas. Ex.: glicogênio e amido. 2. Estrutural há polímeros de carboidratos (também chamados de glicanos) que agem como elementos estruturais e protetores nas paredes celulares bacterianas e vegetais e nos tecidos conectivos de animais. Ex.: celulose, peptideoglicano (alvo de antibióticos) e quitina. 3. Lubrificantes das articulações (viscosidade) presente no líquido sinovial de articulações, diminuindo o atrito entre as peças ósseas. Ex.: ácido hialurônico (pele, cartilagens humor vítreo). Ácido hialurônico harmonização facial 4. Reconhecimento e adesão celular envio de informações não necessariamente o medicamento tem que entrar na célula, pode ir para a matriz e ser lançado para a célula; transporte de medicamentos. Atuam como sinais que determinam a localização intracelular ou o destino metabólico de algumas moléculas, auxiliando também no reconhecimento e adesão intercelular. Glicoconjugados (polímeros de carboidratos complexos covalentemente ligados a proteínas ou lipídios e que atuam como sinais que determinam a localização intracelular ou o destino metabólico dessas moléculas híbridas) e glicocálice. Por que o glicogênio é carboidrato de reserva e a celulose estrutural, sendo que ambos são formados por glicose? O tipo de ligação glicosídica é diferente e o tipo de ligação determina forma e função do polissacarídeo. A isomeria, portanto, é diferente. O nome da ligação é glicosídica, mas o tipo de ligação do glicogênio é α(1 4) e celulose β(1 4), nosso corpo não tem celulase, que cliva β(1 4) e, sim, glicosidase, a qual cliva α(1 4). Marcelle Souza – MED 118 Existem três classes principais de carboidratos: monossacarídeos, oligossacarídeos e polissacarídeos: 1) MONOSSACARÍDEOS São aldeídos ou cetonas com dois ou mais grupos hidroxila. São classificados pelo tipo de carbonila e por seu número de átomos de carbono. O monossacarídeo mais abundante na natureza é o açúcar de seis carbonos D-glicose, algumas vezes chamado de dextrose. Monossacarídeos de quatro ou mais carbonos tendem a formar estruturas cíclicas. Muitos dos átomos de carbono aos quais os grupos hidroxila estão ligados são centros quirais, o que origina os muitos estereoisômeros de açúcares encontrados na natureza. Esse estereoisomerismo é biologicamente importante, porque as enzimas que agem sobre os açúcares as absolutamente estereoespecíficas, normalmente preferindo um isômero a outro. Os monossacarídeos são sólidos cristalinos e incolores, muito solúveis em água, mas insolúveis em solventes apolares. A maioria tem sabor doce (interação subjetiva entre uma substância química e os receptores do paladar na boca) e estão ligados à produção energética. Um dos carbonos tem uma ligação dupla com um átomo de oxigênio, formando uma carbonila, e os demais estão ligados, cada um, a hidroxilas. Quando o grupo carbonil está na extremidade da cadeia (aldeído), o monossacarídeo é uma aldose; quando está em qualquer outra posição (cetona) é uma cetose. Ser aldeído ou cetona define o tipo de anel formado (poli-hidroxicetona ou poli-hidroxialdeído). Nas aldoses, o carbono mais oxidado é considerado o C-1 e é desenhado no topo da projeção de Fisher. Nas cetoses, o carbono mais oxidado é geralmente o C-2. A projeção de Fisher é uma representação bidimensional de uma molécula tridimensional. Nessa projeção, o C-1 fica sempre no alto da figura e, para cada átomo de carbono quiral, as duas ligações horizontais se projetam para fora da página e as verticais para dentro. A projeção de Fisher é uma convenção para preservar a informação estereoquímica em duas dimensões, então não é uma representação fiel da molécula em solução. OS AÇÚCARES EXIBEM FORMAS DE ISOMERISMO Todos os monossacarídeos, com exceção da di-hidroxicetona, contêm um ou mais átomos de carbono assimétrico (quiral) e por isso ocorrem formas isoméricas opticamente ativas. A convenção para designar os isômeros D e L foi baseada nas propriedades ópticas do gliceraldeído. Enantiômeros: imagens especulares. Geralmente, uma molécula com n centros quirais pode ter 2 n estereoisômeros. As cetoses de quatro a cinco carbonos são nomeadas pela inserção de “ul” ao nome da aldose correspondente, por exemplo, D-ribulose é a cetopentose que corresponde à aldopentose D-ribose. Por convenção, um açúcar tem configuração D quando seu carbono quiral mais distante do carbonílico tem a mesma configuração do C-2 do D- gliceraldeído, ou seja, grupo OH ligado a esse carbono fica do lado direito da projeção de Fisher. Uma cetose possui um carbono quiral a menos do que a aldose de mesma fórmula empírica. Inicia a definição da isomeria dada aos carboidratos contem um centro quiral e dois enantiômeros (isomeria D e L) É aquiral, pois não possui carbono quiral Marcelle Souza – MED 118 EPÍMEROS Dois açúcares que diferem apenas a configuração espacial de um átomo de carbono, que não seja o mais distante mudança na posição da hidroxila. Exemplos: D-glicose e D-manose diferem no C-2 D-glicose e D-galactose diferem no C-4 ANÔMEROS ALFA E BETA: CICLIZAÇÃO DE MONOSSACARÍDEOS Menos de 1% dos monossacarídeos e aldotetroses com cinco ou mais átomos de carbono ocorre na forma de cadeia aberta em solução aquosa, ocorrem predominantemente na forma cíclica, na qual o grupo carbonil está formando uma ligação covalente com o oxigênio de um grupo hidroxila presente na cadeia. A formação dessas estruturas em anel é o resultado de uma reação geral entre álcoois e aldeídos ou cetonas para formar derivados chamados de hemiacetais (álcool + aldeído) ou hemicetais (álcool + cetona). A ciclização confere maior estabilidade e maior capacidade de reagir com outros monossacarídeos. O carbono carbonílico de uma aldose que tenha pelo menos cinco carbonos ou de uma cetose que tenha pelo menos seis, pode reagir com um grupo hidroxila intramolecular para formar um hemiacetal ou hemicetal cíclico, respectivamente. O átomo de oxigênio da hidroxila que reage se torna parte do anel de cinco ou de seis membros que é formado. A adição de uma segunda molécula de álcool produz o acetal ou cetal completo, e a ligação formada é uma ligação glicosídica. Quandoas duas moléculas regentes forem monossacarídeos. O acetal ou cetal formado será um dissacarídeo. A reação com a primeira molécula de álcool cria um centro quiral adicional (o carbono do carbonil) e pode assumir duas formas estereoisôméricas denominadas como α e β (diastereoisômeros). As formas isoméricas que diferem apenas na configuração do átomo de carbono hemiacetal ou hemicetal são chamadas de anômeros e o átomo de carbono da carbonila é chamado de carbono anomérico. Então, o carbono mais oxidado de um monossacarídeo cíclico, aquele ligado a dois átomos de oxigênio, é chamado de carbono anomérico. Nas estruturas cíclicas, o carbono anomérico é quiral. Os anômeros de configurações α e β da D-glicose se interconvertem em solução aquosa num processo chamado mutarrotação, no qual uma forma de anel se abre brevemente na forma linear, e então se fecha produzindo o anômero anômeros α e β formam misturas de equilíbrio idênticas, as quais têm propriedades ópticas idênticas. Essa interconversão envolve quebra e construção de ligações covalentes, e é por isso que são chamadas configurações. No anômero , o OH substituinte do carbono anomérico está, no anel da molécula do açúcar, do lado oposto ao grupo CH2OH do centro quiral que designa a configuração D ou L. O outro anômero é o β. No caso específico da D-glicose, o mais comum em uma solução aquosa é 1/3 de alfa e 2/3 de beta. Nos demais carboidratos, em geral, a forma alfa tende a ser predominante, por ser mais estável. Marcelle Souza – MED 118 ESTRUTURAS ANELARES: FURANOSES E PIRANOSES Piranoses: anel de seis elementos (reação de C1 com C5 em aldoses, ou de C2 com C6 em cetoses) constituído por cinco carbonos e um oxigênio; se assemelha a um pirano. É a forma mais estável e abundante. Ex.: glicopiranos Furanoses: anel de cinco elementos (reação de C2 com C5 em cetoses), com quatro carbonos e um oxigênio. Ex.: cetohexoses, como a frutose o grupo da hidroxila em C-5 (ou C-6) reage com o grupo cetona em C-2, formando um anel furanose (ou piranose) contendo um anel de ligação hemicetal. Diferentemente do pirano e do furano, os anéis dos carboidratos não têm ligações duplas. Um aldeído ou cetona podem reagir com um álcool em razão 1:1 para gerar um hemiacetal ou hemicetal, respectivamente, criando um novo centro quiral no carbono da carbonila. A substituição de uma segunda molécula de álcool produz um acetal ou cetal. Quando o segundo álcool é parte de outra molécula de açúcar, a ligação produzida é uma ligação glicosídica. A reação entre o grupo C-1 e o grupo C-5 forma uma ligação hemiacetal, produzindo um dos dois estereoisômeros, os anômeros α e β, que diferem apenas na estereoquímica do carbono hemiacetal. Esta reação é reversível. A interconversão dos anômeros α e β é chamada de mutarrotação. Uma projeção de Haworth indica a estereoquímica de forma adequada. Todavia, esses anéis não são planos. Os lados inferiores do anel (linhas espessas) se projetam para frente do plano do papel e os lados superiores projetam-se para trás do mesmo plano. Se um grupo hidroxila estiver à direita na projeção de Fisher, ele é colocado para baixo na perspectiva de Haworth. O grupo terminal CH2OH projeta-se para cima no isômero D e para baixo no isômero L. No anômero α-D da glicose o grupo hidroxila em C-1 está voltado para baixo, enquanto no β-D está voltado para cima. Marcelle Souza – MED 118 LIGAÇÕES GLICOSÍDICAS A ligação glicosídica é a ligação estrutural primária de todos os polímeros de monossacarídeos. Ela é uma ligação covalente entre um grupo hidroxila qualquer de uma monose e a hidroxila do carbono anomérico de outra monose igual ou diferente (forma açúcares redutores), ou entre duas hidroxilas de dois carbonos anoméricos de monoses iguais ou diferentes (forma açúcares não redutores), com perda de moléculas de água. Compostos contendo ligações glicosídicas são chamados de glicosídeos; se o fornecedor do carbono anomérico é a glicose, são chamados de glucosídeos. Reação de condensação. Exemplos: hidroxilas de dois carbonos anoméricos sacarose; hidroxila do carbono anomérico de uma monose e hidroxila alcoólica de outra maltose, lactose. Estruturas cíclicas unem-se formando os oligossacarídeos e polissacarídeos AÇÚCARES COMO AGENTES REDUTORES Os monossacarídeos podem ser oxidados por agentes oxidantes relativamente brandos como os íons férrico (Fe 3+ ) e cúprico (Cu 2+ ). O carbono da carbonila é oxidado a um grupamento carboxila. Glicose e outros açúcares capazes de reduzir o íon férrico ou cúprico são chamados de açúcares redutores. A oxidação de um carboidrato pelo íon cúprico ocorre apenas com a forma linear, a qual ocorre em equilíbrio com a forma cíclica. O íon cúprico oxida a glicose e certos outros açúcares a uma complexa mistura de ácidos carboxílicos. Essa é a base da reação de Fehling, teste semiquantitativo para a presença de açúcar redutor, que por muitos anos foi utilizado para detectar e dosar níveis elevados de glicose em pessoas com diabetes melito. Hoje, utilizam-se métodos mais sensíveis, que envolvem uma enzima imobilizada em uma tira de teste e requerem apenas uma única gota de sangue. Aldoses e cetoses: após ciclização possuem hidroxila do grupo funcional (hidroxila anomérica) que pode ser oxidada por alguns agentes oxidantes que serão reduzidos. Carbono anomérico livre extremidade redutora. Na verdade, a hidroxila é um aldeído na forma de hidroxila, um grupo carbonila. O anel pode reabrir e expor o grupo aldeído que fica disponível para reagir com os íons férrico ou cúprico, ou formar as ligações glicosídicas. Açúcar redutor apresenta grupos aldeídos ou cetona livres (não envolvido na ligação glicosídica). PODER REDUTOR Podem ser classificados como: Redutor: reduz sais metálicos quando aquecidos, por possuírem hidroxila do carbono anomérico livre ou em potencial. Exemplos: lactose, maltose. OBS: todos os monossacarídeos livres são redutores. Não redutor: não reduzem sais metálicos a quente por não possuírem hidroxila do carbono anomérico livre. Exemplos: sacarose, trealose. Configurações diferentes só podem ser formadas pela quebra e pela reconstrução de ligações covalente. As moléculas podem adotar conformações diferentes sem quebrar ligações covalentes. Os monossacarídeos cíclicos podem existir em diversas conformações e a estabilidade relativa de cada uma depende do grau de interferência estérica entre os substituintes do anel. As conformações cadeira minimizam a repulsão estérica entre os substituintes do anel e são, em geral, mais estáveis do que as conformações em bote. Marcelle Souza – MED 118 ALGUNS DERIVADOS DE MONOSSACARÍDEOS IMPORTANTES NA BIOLOGIA Glicosamina, galactosamina e manosamina: substituição de uma hidroxila pro um grupo amino em C2 da glicose, galactose e manose, respectivamente; N-acetilglicosamina: derivado da glicosamina, por condensação do grupo amino e ácido acético; Ácido murâmico: derivado da glicosamina, a partir da substituição da hidroxila do C3 por uma ligação éter-ácido lático; Ácido N-acetilmurâmico: derivado do ácido murâmico; Ácido N-acetilneuramínico (ácido siálico): derivado de N-acetilmanosamina; L-fucose e L-ramanose: desoxiaçúcares; Ácidos aldônicos: oxidação do carbono da carbonila; Ácidos urônicos: oxidação do carbono na outra extremidade; Glicose-6-fosfato: derivado fosfatado da glicose, intermediário no seu metabolismo para impedir que a molécula saia da célula durante o processo, um vez que não existem mecanismos capazes de tirá-la quando fosfatada. 2) OLIGOSSACARÍDEOS Cadeias curtas de monossacarídeos ou resíduos /unidos por ligação glicosídica (os mais abundantes são dissacarídeos). Em células, a maioria dos oligossacarídeos se encontra ligada a moléculas não açúcares (lipídeos e proteínas), formando os glicoconjugados. Marcelle Souza – MED 118 → DISSACARÍDEOS Como a maltose, lactose e sacarose, os dissacarídeos consistem em dois monossacarídeos unidos covalentemente por uma ligação O-glicosídica, a qual é formada quando um grupo hidroxila de uma molécula de açúcar reage com o carbono anomérico de outro (forma acetal), ou N-glicosídica (NH2-amina), as quais unem o carbono anomérico de um açúcar a um átomo de nitrogênio em glicoproteínas. Ligações glicosídicas são prontamente hidrolisadas por ácidos, mas resistem à clivagem por base. Assim, dissacarídeos podem ser hidrolisados para produzir seus monossacarídeos livres por fervura em ácido diluído. Todas as ligações glicosídicas glicídeo-glicídeo são do tipo O-glicosídicas. As ligações são denominadas conforme o número dos carbonos que estabelecem a conexão e a posição da hidroxila no carbono anomérico. O tipo define o arranjo. ALGUNS DISSACARÍDEOS IMPORTANTES MALTOSE Dissacarídeo redutor, obtido pela hidrólise incompleta do amido. Composta por dois resíduos de D- glicose unidos por ligação glicosídica α(1 4). Sofre ação da enzima maltase, pode ser digerida por mamíferos. A levedura, em especial a da cerveja, contém enzimas que hidrolisam o amido em brotos de cevada (malte) em maltose e, depois, em glicose (fermentada para produzir cerveja). ISOMALTOSE Dissacarídeo redutor, obtido através da hidrólise incompleta do amido e glicogênio. Dois resíduos de D- glicose, unidos por ligação glicosídica α(1 6). Sofre ação da enzima α(1 6) glicosidase. Envolve o ponto de ramificação do amido α(1 6). CELOBIOSE Dissacarídeo redutor, obtido pela hidrólise parcial da celulose. Resíduos de β-D-glicose, com ligação glicosídica β(1 4). Sofre ação da celulase, encontrada em bactérias (trato digestivo de insetos, cupins e animais de pasto), não encontradas no tubo digestivo dos seres humanos. Alimentos ricos em fibra: usados pelo homem para facilitar o funcionamento intestinal. LACTOSE Dissacarídeo redutor encontrado naturalmente apenas no leite. É um epímero da celobiose. Formada por resíduos de β-D-galactose e α-D-glicose unidos por ligação glicosídica β(1 4). Sofre ação da enzima lactase (D-galactosidase ou lactase intestinal). Alergia ao leite: alergia a proteínas no leite intolerância: falta de enzimas (lactase intestinal) que degradam o leite. SACAROSE Dissacarídeo não redutor extraído da cana de açúcar e beterraba. Resíduos de α-D-glicose e β-D-frutose, unidas por ligação glicosídica de α, β(1 2). Nos animais, sofre ação da enzima sacarase ou invertase, liberando moléculas de glicose e frutose para produzir energia. Não redutor porque as hidroxilas estão ligadas entre carbonos anoméricos. Sua estabilidade frente à oxidação a torna uma molécula adequada ao armazenamento e transporte de energia em plantas. Sofre ação da enzima sacarase ou invertase. Marcelle Souza – MED 118 TREALOSE Dissacarídeo não redutor, resíduos de α-D-glicose, ligação glicosídica α(1 1). Principal constituinte da hemolinfa dos insetos, servindo como um composto armazenador de energia. Não redutor porque os dois carbonos 1 estão envolvidos na ligação. 3) POLISSACARÍDEOS Também conhecidos como glicanos, são arranjos complexo de monômeros; oses (unidades) não necessariamente são iguais; também chamados de glicanos, diferem uns dos outros na identidade das unidades de monossacarídeos repetidas, no comprimento das cadeias, nos tipos de ligação unindo as unidades e no grau de ramificação. São insolúveis em água; apresentam arranjos complexos e diferentes entre si, de forma que o tipo de ligação interfere na conformação e função. São gerados sem um molde, pela adição de resíduos específicos de mono e oligossacarídeos, por isso os tamanhos e composições dessas moléculas podem variar. HOMOPOLISSACARÍDEOS Contêm apenas um tipo de monômero. Eles servem como formas de armazenamento de monossacarídeos que são utilizados como combustíveis (amido e glicogênio), elementos estruturais das paredes das células vegetais e dos exoesqueletos de animais (celulose e quitina). HOMOPOLISSACARÍDEOS UTILIZADOS COMO RESERVAS DE COMBUSTÍVEL: (a) AMIDO Reserva energética, presente nas células das plantas, como grânulos de amido no citosol. Não redutor e formado por unidades de α-D-glicose, com ligações α(1 4), e por unidades de α-D-glicose com ligações glicosídicas α(1 6) nos pontos de ramificação. As dextrinas são intermediários na hidrólise do amido. Possui dois tipos de polímeros de glicose: - amilose: cadeias longas, não ramificadas, compostas por unidades de α-D-glicose com ligações do tipo α(1 4). Conformação: hélice com seis resíduos por volta; o iodo pode ajustar-se dentro da hélice formando complexo amido-iodo, azul (usado como teste para pesquisar a presença de amido). - amilopectina: cadeias longas, altamente ramificadas, compostas por α-D-glicose e ligações α(1 4) e α(1 6) nos pontos de ramificação; sem conformação característica e sua reação com iodo produz uma cor marrom avermelhada. Ramificação a cada 25 resíduos, geralmente. ÍNDICE GLICÊMICO de um alimento amiláceo é uma medida de sua digestibilidade, com base na extensão em que ele eleva a concentração sanguínea de glicose em comparação com uma quantidade equivalente de glicose ou de um alimento de referência com o pão branco ou o arroz cozido. Marcelle Souza – MED 118 (b) GLICOGÊNIO Principal polissacarídeo de armazenamento das células animais. Moléculas de α-D-glicose unidas por ligações do tipo (1 4) e α(1 6) nos pontos de ramificação. Não redutor (carbono 1 onde tem a hidroxila reativa está envolvido na ligação glicosídica; ramificação termina com unidade não redutora, sem carbono anomérico livre). Grande número de terminais não redutores (se tem n ramificações, tem n+1 extremidades não redutoras) e apenas um redutor. Geralmente, ramificações a cada 8-12 resíduos. É mais ramificado que o amido para reserva mais imediata, porém essa reserva é limitada: quanto mais ramificação, mais glicose, mais interação com água. As muitas pontas não redutoras servem para acesso mais rápido e produção mais rápida de energia. O alongamento e a degradação enzimática das cadeias polissacarídicas ocorrem nas extremidades não redutoras. As unidades de glicose são removidas uma de cada vez a partir da extremidade não redutora; as enzimas atuantes nessas extremidades põem trabalhar simultaneamente nas muitas ramificações, acelerando a conversão do polímero em monossacarídeos. É especialmente abundante no fígado e nas células musculares. Não encontrado em células cerebrais e cardíacas hélices para compactar e diminuir o tamanho. É compacto e cresce pelas pontas não redutoras. As moléculas de amido e glicogênio são extremamente hidratadas, pois têm muitos grupos hidroxilas expostos e disponíveis para formarem ligações de hidrogênio com a água. Por que não armazenar a glicose em sua forma monomérica? A concentração de glicogênio contribui pouco para a osmolaridade do citosol e é insolúvel, enquanto que a glicose monomérica geraria uma osmolaridade perigosamente elevada, causando uma entrada osmótica de água que poderia romper a célula. Além disso, com a concentração de glicose interna igual a 0,4 M e a concentração externa igual a 5 mM (no sangue), a variação de energia livre para o transporte para dentro das células contra este gradiente tão alto seria proibitivamente grande. HOMOPOLISSACARÍDEOS DE FUNÇÃO ESTRUTURAL: (a) CELULOSE Linear, fibrosa, resistente e insolúvel em água. Encontrada nas paredes celulares das plantas e constitui grande parte da massa de madeira.Algodão é quase celulose pura. Ligação β(1 4) entre resíduos de glicose. Estabilizada por pontes de hidrogênio que levam à formação de feixes ou fibrilas (insolúveis em água e bastante resistentes). Conformação estendida rígida, na qual cada resíduo de glicose é girado 180° em relação aos seus vizinhos. (b) QUITINA Homopolissacarídeo linear composto por resíduos N-acetilglicosamina em ligações β(1 4). A diferença da celulose é a substituição do grupo OH em C-2 por um grupo amina acetilado. Forma fibras longas; não é digerida por vertebrados; componente principal do exoesqueleto duro de quase um milhão de espécies de artrópodes. A alergia é associada a proteínas nas carapaças, carapaça de camarão, por exemplo. (c) INULINA Linear, formada por unidades de frutose com ligação β(2 1), podendo possuir uma unidade de glicose terminal em sua estrutura. Sem valor alimentício, considerada como fibra alimentar e como adoçante. Encontrado nos tubérculos e raízes de dálias, chicória, bulbo de alho e cebola, alcachofras e dentes-de-leão. (d) DEXTRANAS (em bactérias) Resíduos de -D-glicose em ligações α(1 6); todas possuem ramificações em ligação α(1 3), e algumas em ligações α(1 2) e α(1 4). Presente na placa dentária, permitindo a adesão de bactérias entre si e com a superfície dos dentes, além de representar uma reserva energética. Marcelle Souza – MED 118 HETEROPOLISSACARÍDEOS Contêm dois ou mais tipos diferentes de monômeros. Presentes em paredes celulares das bactérias, exoesqueleto de insetos, espaço extracelular em tecidos animais, que formam uma matriz que mantém as células juntas e fornece proteção, forma e suporte para células, tecidos e órgãos. (a) PEPTIDEOGLICANOS Parede celular de bactérias; ligações cruzadas entre os peptídeos (através de uma cadeia de cinco resíduos de glicina (pentaglicina); heteropolímero de resíduos alternativos de N-acetilglicosamina (GlcNAc) e ácido N-acetilmurâmico (MurNAc) unidos por ligações β(1 4)). A extensa formação de ligações cruzadas converte o peptideoglicano essencialmente em uma macromolécula gigantesca e rígida, que define a forma da bactéria, cobrindo sua membrana plasmática e protegendo a célula de flutuações da pressão osmótica. Três unidades estruturais: cadeias NAM-NAG; tetrapeptídeos; pontes de pentaglicina (gram negativa não tem). Podem ser destruídos pela enzima lisozima (lagrima, saliva), a qual é bactericida por hidrolisar as ligações glicosídicas β(1 4) entre N-acetilglicosamina e ácido N-acetilmurâmico. Bacteriófagos também expressam lisozima. A penicilina impede a formação das ligações cruzadas, tornando a parede celular fraca para resistir à lise osmótica. (b) GLICOSAMINOGLICANOS (mucopolissacarídeos) Componentes da matriz extracelular. Exclusivos de animais e bactérias, não sendo encontrados em plantas. Sustentação mecânica; difusão de moléculas. São heteropolissacarídeos lineares formados por unidades repetidas de dissacarídeos modificados, onde uma das monoses é sempre a N-acetilglicosamina ou N-acetilgalactosamina e o outro, na maioria das vezes, um ácido urônico, usualmente o ácido glicurônico. Em alguns glicosaminoglicanos, uma ou mais hidroxilas do açúcar aminado está esterificada por um grupo sulfato. Exemplos de glicosaminoglicanos: - ácido hialurônico: cadeia não ramificada de unidades repetidas de ácido glicurônico e N- acetilglicosamina, com ligações β(1 3) e β(1 4) alternadas. Lubrificantes nos fluidos sinoviais das juntas e conferem aspecto gelatinoso ao humor vítreo dos olhos dos vertebrados. Componente essencial da matriz extracelular das cartilagens e tendões (elasticidade característica e resistência à tensão). Hialuronidases: enzimas que hidrolisam as ligações glicosídicas do ácido hialurônico, facilitando a invasão bacteriana. Muitos organismos possuem enzima semelhante, encontrada no esperma que hidrolisa a capa externa do glicosaminoglicanos que envolve o óvulo permitindo a penetração do espermatozoide. - ácido condroitim-sulfato (sulfato de condroitina): polímeros menores que o ácido hialurônico, ligados a proteínas especificas, formando os proteoglicano. Auxilia na resistência à tensão das cartilagens, dos tendões, dos ligamentos e das paredes da aorta. Unidades de ácido glicurônico e galactosamina sulfatada, unidos por ligações β(1 3) e β(1 4) alternadas. Dois tipos: condroitim-4-sulfato (o grupo sulfato substitui a hidroxila do C-4 da galactosamina) e condroitim 6-sulfato (substituição no C-6). Fármaco para melhorar inflamação em articulações; é renovado; pode ser encontrado na urina (cartilagem em processo inflamatório). Grupamento sulfato deixa mais atrativo para interação com proteínas; anti-inflamatório; diferença da excreta do condroitim na urina de acordo com o esforço (pois está nas articulações). - queratan-sulfatos: não contém ácido urônico; estão presentes em cartilagens, ossos e várias estruturas córneas formadas por células mortas, como chifres, cabelos, cascos, unhas e garras. - heparan-sulfato: sintetizado por todas as células animais e possui arranjos variados de açúcares sulfatados e não sulfatados. - heparina: forma fracionada do heparam sulfato, derivada principalmente de mastócitos (tipo de leucócito). Anticoagulante natural, sintetizado nos mastócitos e liberado no sangue. Unidades de ácido glicurônico Marcelle Souza – MED 118 sulfatado no C-2 e glicosamina sulfatada, unidas por ligações α(1 4). Ligação da heparina com a antitrombina é muito estável. A heparina aumenta a afinidade da antitrombina com proteínas que geralmente ela inibe; a antitrombina se liga e inibe a trombina, protease essencial para a coagulação do sangue. Efeito amplificado: muito mais de um fibrinogênio que deixa de ser ativado. Heparina de baixo peso é menos hemorrágica. Cascata de coagulação é formada por proteínas (moléculas de carga positiva). A heparina possui uma quantidade de cargas negativas maior do que qualquer macromolécula biológica conhecida (faz ter conformação molecular estendida). → GLICOCONJUGADOS Em praticamente todas as células eucarióticas, cadeias de oligossacarídeos específicos ligadas a componentes da membrana plasmática formam uma camada de carboidratos (o glicocálice), que serve como uma superfície rica em informações que a célula expõe para o meio exterior. Esses oligossacarídeos são componentes centrais para reconhecimento e adesão entre células, migração celular durante o desenvolvimento, coagulação sanguínea, resposta imune, cicatrização de ferimentos e outros processos celulares. Na maioria desses casos, o carboidrato que carrega a informação está covalentemente ligado a uma proteína ou lipídeo, formando um glicoconjugado, molécula biologicamente ativa. As lectinas interpretam códigos dos glicoconjugados. PROTEOGLICANOS Macromoléculas da superfície celular ou da matriz extracelular nas quais uma ou mais cadeias de glicosaminoglicanos sulfatados estão covalentemente unidas a uma proteína de membrana ou a uma proteína secretada. O ponto de ligação é um resíduo de Ser do cerne proteico. Contêm glicosaminoglicanos; organizadores de tecidos; mediam atividades de fatores de crescimento; proteína central ligada a glicosaminoglicanos (GAGs); açúcares são predominantes; moléculas principais da cartilagem. São altamente hidratados e ocupam um volume grande, porque os glicosaminoglicanos que os compõem têm grupos polares e iônicos. Essas características conferem elasticidade e resistência à compressão, propriedades importantes do tecido conjuntivo. Além disso, os proteoglicanos ajudam a direcionar o crescimento e migração celulares. GLICOPROTEÍNAS Associadas covalentemente a oligossacarídeos de complexidades variadas; encontradas na superfície externa da membrana plasmática (como parte do glicocálice), na matriz extracelular e no sangue; nas células são encontradasem organelas específicas, como o aparelho de Golgi, etc. Formam sítios específicos de reconhecimento onde se ligam proteínas (lectinas). A estrutura de oligossacarídeo ligado serve como marcador para direcionar proteínas para vários compartimentos. Importantes para a sinalização; receptores; mais simples, podem ser formados por unidades mais básicas, cadeias não muito longas; podem ser arranjos de heteropolissacarídeos. Porções de oligossacarídeos muito heterogênea e são ricas em informações. Muitas das proteínas secretadas por células eucarióticas são glicoproteínas, incluindo a maioria das proteínas do sangue. Por exemplo, as imunoglobulinas (anticorpos) e certos hormônios, como o hormônio folículo- estimulante, o luteinizante e o estimulante da tireoide, são glicoproteínas. Diferem dos proteoglicanos por sua parte glicídica ser menor, mais ramificada e mais diversa estruturalmente que os glicosaminoglicanos. GLICOLIPÍDEOS Lipídeos onde o grupo hidrofílico da cabeça é um oligossacarídeo, o qual age como pontos específicos para o reconhecimento de lectinas. O cérebro e os neurônios são ricos em glicolipídeos, os quais auxiliam na condução nervosa e na formação da mielina. Levam à produção de citocinas para desencadear a defesa do nosso corpo. Participam do sistema ABO (antígenos na superfície das hemácias reconhecidos por anticorpos). Marcelle Souza – MED 118 - agregado de proteoglicano presente em cartilagem: AGRECAM. O agrecam interage fortemente com o colágeno da matriz extracelular das cartilagens, contribuindo para o desenvolvimento, a resistência à tensão e a elasticidade desse tecido conectivo. Além do colágeno, pode se associar a outras proteínas da MEC, como a elastina e fibronectina, formando ligações cruzadas que garantem força e resiliência, além de oferecer vias que orientam a migração celular e de transmissão de informações. FUNÇÕES DE OLIGOSSACARÍDEOS NO RECONHECIMENTO E ADESÃO À SUPERFÍCIE DA CÉLULA (a) Oligossacarídeos interagem com alta afinidade e especificidade com lectinas; (b) Muitos vírus se ligam à superfície da célula hospedeira através de oligossacarídeos de membrana como primeira etapa da infecção; (c) Toxinas bacterianas, como a toxina pertussis, se ligam a oligossacarídeos de membrana antes de entrar nas células; (d) Algumas bactérias aderem a células animais através dos oligossacarídeos para então infectá-las; (e) Selectinas mediam interações célula-célula; (f) Manose 6-P é uma etiqueta para o endereçamento de proteínas para o lisossomo. DOSAGEM DE GLICOSE SANGUÍNEA NO DIAGNÓSTICO E NO TRATAMENTO DO DIABETES Os indivíduos com diabetes melito dependente de insulina não produzem insulina suficiente, o hormônio que normalmente atua para a redução da concentração de glicose no sangue, e, se o diabetes não for tratado, os níveis de glicose sanguínea nesses indivíduos podem elevar-se, ficando algumas vezes maiores do que o normal. Para manter o balanço correto entre exercício, dieta e insulina para cada indivíduo, a concentração de glicose sanguínea deve ser dosada algumas vezes ao dia, e a quantidade de insulina injetada deve ser ajustada de modo apropriado. Como os níveis de glicose sanguínea variam com os períodos de refeição e exercício, essas dosagens em momentos específicos não refletem a glicose sanguínea média ao longo de horas ou dias, de modo que elevações perigosas podem passar despercebidas. A concentração de média glicose pode ser estimada pelo seu efeito na hemoglobina, a proteína carreadora de oxigênio dos eritrócitos. Transportadores na membrana Proteínas centrais com cadeias de glicosaminoglicanos são associadas a uma fita central composta por uma molécula de ácido hialurônico. Cada ramo é rico em carboidrato de carga negativa, o que gera grande capacidade de interação com água (hidratação do tecido) sendo importante nas articulações; cartilagens. Cadeia proteica associada a cargas negativas. Uma molécula de ácido hialurônico está associada não covalentemente (interações eletrostáticas) com as proteínas centrais. Cada molécula de agrecano contém muitas cadeias de sulfato de condroitina e queratan- sulfato ligadas covalentemente. Proteínas de ligação controlam a interação proteína central - ácido hialurônico. As ADAMTS são ativadas quando processo inflamatório é ativado e são especificas da região de ligação. A cadeia rica em carga é perdida no processo de clivagem pelas ADAMTS, deixando de atrair água, desgastando a cartilagem (contato osso com osso, osteoartrite). Marcelle Souza – MED 118 dos eritrócitos equilibram a concentração de glicose intracelular e plasmática, de modo que a hemoglobina está constantemente exposta à concentração de glicose presente no sangue, qualquer que seja essa concentração. Uma reação não enzimática ocorre entre a glicose e os grupos amino primários da hemoglobina. A velocidade desse processo é proporcional à concentração de glicose; por isso, essa reação pode ser usada como base para a estimativa do nível médio de glicose sanguínea ao longo de semanas. A quantidade de hemoglobina glicada (HbG) circulante em qualquer momento reflete a concentração de glicose sanguínea média durante o “período de vida” do eritrócito (cerca de 120 dias). A extensão de glicação da hemoglobina é medida clinicamente pela extração da hemoglobina de uma pequena amostra de sangue seguida pela separação eletroforética de HbG e hemoglobina não modificada, aproveitando a diferença de carga resultante da modificação do(s) grupo(s) amino. Valores de HbG normais são cerca de 5% da hemoglobina total (correspondendo à glicose sanguínea igual a 120 mg/100 ml). Em pessoas com diabetes não tratado, entretanto, esse valor pode ser tão alto quanto 13%, indicando um nível de glicose sanguínea médio de cerca de 300 mg/100 ml, ou seja, perigosamente alto. CÓDIGO DOS AÇÚCARES As células utilizam oligossacarídeos específicos para codificar importantes informações sobre o destino de proteínas, as interações célula-célula, a diferenciação celular e o desenvolvimento de tecidos, além de os utilizarem como sinais extracelulares. Cada um dos oligossacarídeos têm configuração tridimensional única – uma palavra no código dos açúcares – e legível para as proteínas com as quais eles interagem. as lectinas são proteínas que leem o código dos açúcares e controlam muitos processos biológicos. São encontradas em todos os organismos e se ligam aos carboidratos com alta especificidade e afinidade. Participam de vários processos de reconhecimento celular, sinalização e adesão, e na destinação intracelular de proteínas recentemente sintetizadas. Patógenos bacterianos e virais, e alguns parasitas eucarióticos, aderem-se às células-alvo animais por meio da ligação dos patógenos a oligossacarídeos da superfície da célula-alvo. - Proteoglicano de heparan sulfato e inflamação: carboidratos permitem a ancoragem do leucócito, fixação e processo de diapedese. - Diapedese é a passagem de linfócitos da circulação para o tecido conjuntivo frouxo subjacente ao endotélio. A inflamação faz com que o endotélio expresse mais integrinas e selectinas; a ligação de integrinas e selectinas a glicoproteínas de superfície do linfócito faz com que este role sobre o endotélio. O passo seguinte é atravessar o endotélio alcançando o tecido conjuntivo - Selectinas: família de lectinas da membrana plasmática que mediam o reconhecimento e adesão celular em uma ampla variedade de processos - Glicosaminoglicanos podem interagir com ligantes extracelulares e modular sua interação com receptores da superfície celular. O heparan-sulfato, ligado a proteínas para formar os proteoglicanos, é dividido em domínios: NS (altamente sulfatado) e NA (resíduos não modificados). Os domínios NS se ligam a proteínas extracelulares e moléculas de sinalização,modificando suas atividades. Essa interação se dá de quatro tipos: ativação conformacional; intensificação da interação proteína-proteína; correceptor para ligantes extracelulares e localização/concentração na superfície celular. - Conformações: os polissacarídeos se dobram em três dimensões: a forma em cadeira do anel de piranose (rígida); estruturas helicoidais com ligações de hidrogênio na cadeia (amido e glicogênio); fitas longas e retas que interagem com as fitas vizinhas (celulose e quitina). Marcelle Souza – MED 118 Em um sítio de infecção, a selectinas P da superfície das células endoteliais dos capilares interage com um oligossacarídeo específico das glicoproteínas da superfície de leucócitos circulantes, essa interação desacelera os leucócitos que rolam sobre o revestimento endotelial dos capilares; uma segunda interação, entre moléculas de integrina da membrana plasmática dos leucócitos e uma proteína de adesão da superfície das células endoteliais, detém o leucócito e permite que ele atravesse a parede do capilar, entrando nos tecidos infectados para iniciar a resposta imune. Como as selectinas em humanos medeiam a respostas inflamatórias na artrite reumatoide, asma, psoríase, esclerose múltipla e rejeição de enxertos, há grande interesse no desenvolvimento de drogas que inibam a adesão celular mediada por selectinas. RESUMO CARBOIDRATOS
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