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Teratógenos

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Síndrome� teratogênica�
O que são defeitos congênitos?
São alterações estruturais ou metabólicas
presentes no nascimento que podem ser
geneticamente determinadas ou resultado
da influência ambiental durante a vida
fetal ou embrionária. Cerca de 3% dos
recém nascidos são afetados.
As causas de anomalias congênitas são
várias como:
Desconhecidas;
Multifatoriais;
Cromossômicas;
Doenças monogênicas;
Fatores ambientais.
A prevenção para defeitos congênitos é
dividida em:
Primária: pré-concepcional e evita a
ocorrência do defeito congênito;
Secundária: pré-natal e evita a o
nascimento de um feto com um defeito
congênito grave, porém não evita a
ocorrência do defeito;
Terciária: pós-natal e evita as
complicações do desenvolvimento
congênito, melhorando as suas
possibilidades de sobrevida assim como a
sua qualidade de vida.
Princípios básicos da teratologia: agente;
dose e o período do desenvolvimento
embrionário. Esses princípios são
influenciados por fatores maternos, fetais
e da gestação, e também fatores
genéticos.
Sobre agente e dose, por exemplo:
Talidomida → 50 mg no 26º pós
concepção há um risco significante; 50mg
na 10ª semana não há nenhum risco e
1mg em qualquer período também não há
nenhum risco.
E sobre o período do desenvolvimento, o
estágio embrionário de exposição é crítico
Períodos de susceptibilidade:
Período tudo ou nada (2 semanas):
estágios pré-gastrulação (suscetíveis
somente à indução de letalidade do
embrião, não à malformações)
Período de máxima suscetibilidade (3 a 8
semanas): período da organogênese
Terceira ao nono mês: distúrbios
funcionais/crescimento de estruturas já
quase formadas (3 ao 9º mês)
EFEITO TERATOGÊNICO
(alterações fisiológicas na mãe durante a
gravidez) → Motilidade gastro-intestinal
diminuída e tempo de trânsito intestinal
aumentado, que resulta em absorção
demorada de drogas no intestino delgado
e estômago.
Fatores maternos
Concentração de albumina plasmática
diminuída, altera a cinética dos compostos
normalmente ligados à albumina; Volume
de fluído extra celular e plasma
aumentados afeta a transferência de
compostos concentração-dependente;
Eliminação renal, influência pela posição
fetal durante e no final da gestação.
Fatores fetais
A quantidade e distribuição da gordura
varia com o desenvolvimento e afeta a
distribuição de drogas lipídios-solúveis.
Fator genético
A constituição genética de um organismo
é um fator importante na suscetibilidade
das espécies a uma droga ou agente
químico.
Teratógen�
Os teratógenos têm a habilidade em
induzir alterações em 1 ou + dos
seguintes mecanismos: proliferação
celular migração celular; adesão celular;
morte celular; diferenciação celular;
interações célula-célula; componentes na
matriz celular e interações
célula-substrato.
Observação: um medicamento é
claramente considerado um teratógeno
quando tem uma alta taxa de risco relativo
de afecção fetal
TALIDOMIDA
Melhor exemplo de medicação
teratogênica.
Ação: sedativo, provavelmente, da
ativação do centro do sono do sistema
cerebral; ação antiinflamatória e
antipirética (que reduz a febre);
propriedades imunomoduladoras
e provoca inúmeros sintomas e sinais,
como: cefaléia (dor de cabeça), anorexia,
vômitos, artralgia (dor na articulação),
mialgia (dor muscular) e
hepatoesplenomegalia (aumento do
tamanho do fígado e do baço)
Efeitos colaterais (bebê): redução variável
de membros, quando os membros
inferiores são afetados os casos são
geralmente mais graves (pés ligados
diretamente à bacia); outras: anotia
(ausência total do canal auditivo e orelha),
microtia (pavilhão auricular - orelha
externa subdesenvolvida, paralisia facial,
defeitos oculares. Anomalias internas:
cardíacas, sistema gênito-urinário,
digestivo e coluna vertebral.
Mecanismo de ação: interferência com a
migração de célula da crista neural
(gânglios espinhais); molécula de adesão
celular do broto dos membros e seus
capilares.
Aplicações clínicas: dermatopatias
(hanseníase) com índices de resposta
próximos a 90% de remissão;
reumatopatias de causa auto-imune;
doença de rejeição de enxerto contra o
hospedeiro; AIDS entre outras.
ÁCIDO RETINÓICO (ROACUTAN)
Defeitos:
Craniofaciais: assimetria facial,
microtia/anotia, alteração do esqueleto da
face, fenda palatina
Cardiovasculares: transposição de
grandes vasos da base, defeitos
conotruncais
Sistema nervoso central: hidrocefalia,
malformações estruturais do córtex e
cerebelo
Período de suscetibilidade: entre a 4ª e a
9ª semana de amenorréia.
Mecanismo de ação: o ácido retinóico
precisa ligar-se a um grupo de fatores de
transcrição, receptores do ácido retinóico
que se ligam à regiões específicas do
DNA.
ANTICONVULSIVANTES
Aumento de anomalias congênitas
maiores, principalmente: cardiopatias;
fenda labial e palatina; anomalias do trato
urinário; anomalias de membros;
anomalias de sistema nervoso.
Possuem maior efeito teratogênico
quando associados: ácido valpróico (VPA)
e carbamazepina.
Mecanismos: todos diminuem os níveis de
ácido fólico, polimorfismo MTHFR e ácido
valpróico: maior efeito teratogênico,
diminuem a absorção intestinal de ácido
fólico, mecanismo epigenético: interferem
com o processo de metilação, alterando a
expressão gênica.
ÁCIDO VALPRÓICO
Taxa de afecção: 1%; espinha bífida,
cardiopatia e pé torto; boca pequena e
postura com formação de fissuras
periorais. Altera a calda das histonas
(DNA).
HIDANTOÍNA
Dismorfias faciais: nariz pequeno,
hipertelorismo (aumento da distância
entre duas partes ex: olhos), ptose
palpebral (queda) e lábio leporino.
Anomalias de membros: hipoplasia de
falanges distais e unhas
OUTROS ANTICONVULSIVANTES
As drogas: carbamazepina, Lamotrigina,
Levetiracetam, o Fenitoína em
monoterapia estão associadas com
prognóstico mais favorável
TOPIRAMATO
Diminui a maturação dos oócitos e
interfere no desenvolvimento das
cartilagens faciais.
ÁLCOOL
Depende da capacidade materna de
metabolização do álcool. Mecanismo de
ação: estimular a apoptose
Álcool e placenta
Prolongada ação sobre o feto: acúmulo no
líquido amniótico; diminuição das enzimas
metabólicas (CYP2E1) (quanto maior for a
liberação das enzimas, mais sensível ao
álcool a pessoa será) e diminuição da
eliminação.
Mecanismo de ação: stress oxidativo
MISOPROSTOL (CYTOTEC)
Defeitos por distribuição vascular.
Mecanismo de ação: aumenta a pressão
uterina provocando hemorragia.
ANTICOAGULANTE - WARFARIN
Inibição da arilsulfatase E,
condrodisplasia punctata.
ANTIBIÓTICO
TETRACICLINA
Administrada à gestante no final da
gestação ocupa sítios de calcificação dos
dentes e ossos, dentes amarelados e
frágeis.
ESTREPTOMICINA
Perda auditiva.
OUTRAS DROGAS
Drogas sociais:
Associação a defeitos congênitos não
comprovada.
NICOTINA
Baixo peso de nascimento, retardo
mental, fenda labial, associado a
polimorfismo MTHFR e outros genes.
Fatores físicos
RADIAÇÃO IONIZANTE: potente
teratógeno, anomalias, microcefalia, fenda
palatina, malformações de vísceras,
membros e esqueleto.
Mais frequente: malformações do Sistema
Nervoso Central: a ação teratogênica
depende da época e dose de radiação,
risco de anomalias: + de 10 rads. Maior
que 50 rads ➝ morte fetal.
Fatores biológicos
SÍFILIS CONGÊNITA
Parto ou transplacentária. Pode ser
classificada em recente e tardia. Recente:
lesões no berçário, lesões cutâneas
bolhosas, mucosas infectadas,
adenopatia (afecções dos gânglios
linfáticos ou das glândulas). Tardia:
dentes incisivos mediais com entalhes
semilunares (dentes de Hutchinson),
periostite tibial (tíbia em lâmina de sabre),
destruição do osso nasal (“nariz em sela”)
RUBÉOLA
Catarata, cardiopatia, microcefalia.
CITOMEGALOVÍRUS
Células mesenquimais são alvos da
infecção no meio da gestação afetando a
organogênese do cérebro, inibe a
proliferação e diferenciação das células
tronco neurais em células neuronais e
células gliais além da indução de perda
de células neuronais, esses eventos
celulares causam malformações cerebrais
como microcefalia e polimicrogiria, as
células infectadas persistem nas células
neuronais resultando em disfunção
neuronal.
TOXOPLASMOSE