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Síndrome� teratogênica� O que são defeitos congênitos? São alterações estruturais ou metabólicas presentes no nascimento que podem ser geneticamente determinadas ou resultado da influência ambiental durante a vida fetal ou embrionária. Cerca de 3% dos recém nascidos são afetados. As causas de anomalias congênitas são várias como: Desconhecidas; Multifatoriais; Cromossômicas; Doenças monogênicas; Fatores ambientais. A prevenção para defeitos congênitos é dividida em: Primária: pré-concepcional e evita a ocorrência do defeito congênito; Secundária: pré-natal e evita a o nascimento de um feto com um defeito congênito grave, porém não evita a ocorrência do defeito; Terciária: pós-natal e evita as complicações do desenvolvimento congênito, melhorando as suas possibilidades de sobrevida assim como a sua qualidade de vida. Princípios básicos da teratologia: agente; dose e o período do desenvolvimento embrionário. Esses princípios são influenciados por fatores maternos, fetais e da gestação, e também fatores genéticos. Sobre agente e dose, por exemplo: Talidomida → 50 mg no 26º pós concepção há um risco significante; 50mg na 10ª semana não há nenhum risco e 1mg em qualquer período também não há nenhum risco. E sobre o período do desenvolvimento, o estágio embrionário de exposição é crítico Períodos de susceptibilidade: Período tudo ou nada (2 semanas): estágios pré-gastrulação (suscetíveis somente à indução de letalidade do embrião, não à malformações) Período de máxima suscetibilidade (3 a 8 semanas): período da organogênese Terceira ao nono mês: distúrbios funcionais/crescimento de estruturas já quase formadas (3 ao 9º mês) EFEITO TERATOGÊNICO (alterações fisiológicas na mãe durante a gravidez) → Motilidade gastro-intestinal diminuída e tempo de trânsito intestinal aumentado, que resulta em absorção demorada de drogas no intestino delgado e estômago. Fatores maternos Concentração de albumina plasmática diminuída, altera a cinética dos compostos normalmente ligados à albumina; Volume de fluído extra celular e plasma aumentados afeta a transferência de compostos concentração-dependente; Eliminação renal, influência pela posição fetal durante e no final da gestação. Fatores fetais A quantidade e distribuição da gordura varia com o desenvolvimento e afeta a distribuição de drogas lipídios-solúveis. Fator genético A constituição genética de um organismo é um fator importante na suscetibilidade das espécies a uma droga ou agente químico. Teratógen� Os teratógenos têm a habilidade em induzir alterações em 1 ou + dos seguintes mecanismos: proliferação celular migração celular; adesão celular; morte celular; diferenciação celular; interações célula-célula; componentes na matriz celular e interações célula-substrato. Observação: um medicamento é claramente considerado um teratógeno quando tem uma alta taxa de risco relativo de afecção fetal TALIDOMIDA Melhor exemplo de medicação teratogênica. Ação: sedativo, provavelmente, da ativação do centro do sono do sistema cerebral; ação antiinflamatória e antipirética (que reduz a febre); propriedades imunomoduladoras e provoca inúmeros sintomas e sinais, como: cefaléia (dor de cabeça), anorexia, vômitos, artralgia (dor na articulação), mialgia (dor muscular) e hepatoesplenomegalia (aumento do tamanho do fígado e do baço) Efeitos colaterais (bebê): redução variável de membros, quando os membros inferiores são afetados os casos são geralmente mais graves (pés ligados diretamente à bacia); outras: anotia (ausência total do canal auditivo e orelha), microtia (pavilhão auricular - orelha externa subdesenvolvida, paralisia facial, defeitos oculares. Anomalias internas: cardíacas, sistema gênito-urinário, digestivo e coluna vertebral. Mecanismo de ação: interferência com a migração de célula da crista neural (gânglios espinhais); molécula de adesão celular do broto dos membros e seus capilares. Aplicações clínicas: dermatopatias (hanseníase) com índices de resposta próximos a 90% de remissão; reumatopatias de causa auto-imune; doença de rejeição de enxerto contra o hospedeiro; AIDS entre outras. ÁCIDO RETINÓICO (ROACUTAN) Defeitos: Craniofaciais: assimetria facial, microtia/anotia, alteração do esqueleto da face, fenda palatina Cardiovasculares: transposição de grandes vasos da base, defeitos conotruncais Sistema nervoso central: hidrocefalia, malformações estruturais do córtex e cerebelo Período de suscetibilidade: entre a 4ª e a 9ª semana de amenorréia. Mecanismo de ação: o ácido retinóico precisa ligar-se a um grupo de fatores de transcrição, receptores do ácido retinóico que se ligam à regiões específicas do DNA. ANTICONVULSIVANTES Aumento de anomalias congênitas maiores, principalmente: cardiopatias; fenda labial e palatina; anomalias do trato urinário; anomalias de membros; anomalias de sistema nervoso. Possuem maior efeito teratogênico quando associados: ácido valpróico (VPA) e carbamazepina. Mecanismos: todos diminuem os níveis de ácido fólico, polimorfismo MTHFR e ácido valpróico: maior efeito teratogênico, diminuem a absorção intestinal de ácido fólico, mecanismo epigenético: interferem com o processo de metilação, alterando a expressão gênica. ÁCIDO VALPRÓICO Taxa de afecção: 1%; espinha bífida, cardiopatia e pé torto; boca pequena e postura com formação de fissuras periorais. Altera a calda das histonas (DNA). HIDANTOÍNA Dismorfias faciais: nariz pequeno, hipertelorismo (aumento da distância entre duas partes ex: olhos), ptose palpebral (queda) e lábio leporino. Anomalias de membros: hipoplasia de falanges distais e unhas OUTROS ANTICONVULSIVANTES As drogas: carbamazepina, Lamotrigina, Levetiracetam, o Fenitoína em monoterapia estão associadas com prognóstico mais favorável TOPIRAMATO Diminui a maturação dos oócitos e interfere no desenvolvimento das cartilagens faciais. ÁLCOOL Depende da capacidade materna de metabolização do álcool. Mecanismo de ação: estimular a apoptose Álcool e placenta Prolongada ação sobre o feto: acúmulo no líquido amniótico; diminuição das enzimas metabólicas (CYP2E1) (quanto maior for a liberação das enzimas, mais sensível ao álcool a pessoa será) e diminuição da eliminação. Mecanismo de ação: stress oxidativo MISOPROSTOL (CYTOTEC) Defeitos por distribuição vascular. Mecanismo de ação: aumenta a pressão uterina provocando hemorragia. ANTICOAGULANTE - WARFARIN Inibição da arilsulfatase E, condrodisplasia punctata. ANTIBIÓTICO TETRACICLINA Administrada à gestante no final da gestação ocupa sítios de calcificação dos dentes e ossos, dentes amarelados e frágeis. ESTREPTOMICINA Perda auditiva. OUTRAS DROGAS Drogas sociais: Associação a defeitos congênitos não comprovada. NICOTINA Baixo peso de nascimento, retardo mental, fenda labial, associado a polimorfismo MTHFR e outros genes. Fatores físicos RADIAÇÃO IONIZANTE: potente teratógeno, anomalias, microcefalia, fenda palatina, malformações de vísceras, membros e esqueleto. Mais frequente: malformações do Sistema Nervoso Central: a ação teratogênica depende da época e dose de radiação, risco de anomalias: + de 10 rads. Maior que 50 rads ➝ morte fetal. Fatores biológicos SÍFILIS CONGÊNITA Parto ou transplacentária. Pode ser classificada em recente e tardia. Recente: lesões no berçário, lesões cutâneas bolhosas, mucosas infectadas, adenopatia (afecções dos gânglios linfáticos ou das glândulas). Tardia: dentes incisivos mediais com entalhes semilunares (dentes de Hutchinson), periostite tibial (tíbia em lâmina de sabre), destruição do osso nasal (“nariz em sela”) RUBÉOLA Catarata, cardiopatia, microcefalia. CITOMEGALOVÍRUS Células mesenquimais são alvos da infecção no meio da gestação afetando a organogênese do cérebro, inibe a proliferação e diferenciação das células tronco neurais em células neuronais e células gliais além da indução de perda de células neuronais, esses eventos celulares causam malformações cerebrais como microcefalia e polimicrogiria, as células infectadas persistem nas células neuronais resultando em disfunção neuronal. TOXOPLASMOSEApós a infecção e a proliferação dos taquizoítas em vários órgãos durante o estágio agudo, o parasita forma cistos preferencialmente no cérebro e estabelece a infecção crônica, astrócitos e neurônios podem ser infectados. Doenças maternas Diabetes materna e obesidade gera ausência de sacro: anomalias esqueléticas, anomalias do sistema nervoso, anomalias múltiplas. Diabetes mellitus ➝ embrião não tem função pancreática até o início da 8ª semana: hiperglicemia materna, fluxo aumentado de glicose para o embrião, formação aumentada de O2 reativo e stress oxidativo.
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