Metabolismo de lipoproteínas e aterosclerose + casos clínicos (com gabarito) - discursiva

Marcelle Souza – MED 118 
Metabolismo de lipoproteínas e aterosclerose 
1° grupo de estudos
São complexos macromoleculares esféricos de 
lipídeos e proteínas específicas (apolipoproteínas 
ou apoproteínas). As partículas lipoproteicas 
incluem o quilomicra, VLDL, LDL e HDL. Elas 
diferem na composição lipídica e proteica, no 
tamanho, na densidade e no local de origem. A 
função das lipoproteínas é manter solúvel seus 
componentes lipídicos no plasma e promover um 
eficiente mecanismo de transporte de lipídeos 
entre os tecidos. Em humanos, esse sistema de 
transporte é menos eficiente que em outros 
animais, podendo acontecer uma deposição 
gradual de lipídeos nos tecidos, especialmente de 
colesterol. Essa deposição pode ser um fator de 
risco, pois contribui para a formação de ateromas. 
 
Os quilomicra são formados nas células da 
mucosa intestinal e transportam triacilgliceróis, 
colesterol, vitaminas lipossolúveis e ésteres de 
colesterol da dieta para os tecidos periféricos. 
 
 Síntese das apolipoproteínas 
A apolipoproteínas B-48 é exclusiva dos 
quilomicra e sua síntese inicia no RER, sendo 
glicosilada enquanto se move através do RE e do 
complexo de Golgi. 
 
 Montagem dos quilomicra 
A organização das apolipoproteínas e dos lipídeos 
para formar os quilomicra requer a proteína 
microssomal transferidora de triacilgliceróis 
(PMT), que carrega a apo B-48 com os lipídeos. 
 
 Modificação dos quilomicra nascentes 
Quando alcança o plasma, o quilomicra nascente 
recebe a apo-E e apo-C-II do HDL circulante. A 
apo-C-II é necessária para a ativação da lipase 
lipoproteica, enzima que degrada os 
triacilgliceróis dos quilomicra. 
 
 
 
 
 Degradação dos triacilgliceróis pela 
lipase lipoproteica 
A lipase lipoproteica, ativada pelo apo-C-II, 
hidrolisa os TAG carregados pelas lipoproteínas, 
formando AG livres e glicerol. Os AG são 
armazenados (no adipócito) ou usados para gerar 
energia (nos músculos). O glicerol é usado pelo 
fígado, por exemplo, na síntese de lipídeos, na 
glicólise ou na gliconeogênese. Pacientes com 
deficiência de lipase lipoproteica ou de apo-C-II 
(hiperlipoproteinemia do tipo I ou deficiência 
familiar de lipase lipoproteica) apresentam grande 
acúmulo de TAG-quilomicra no plasma 
(hipertriacilglicerolemia), mesmo no jejum. 
 
 Regulação da atividade da lipase 
lipoproteica 
A síntese e a transferência da lipase lipoproteica 
para a superfície luminal dos capilares é 
estimulada pela insulina. A enzima dos adipócitos 
tem Km maior, favorecendo a remoção dos AG das 
lipoproteínas circulantes e seu armazenamento 
como TAG somente quando a concentração 
plasmática de lipoproteínas estiver elevada. A do 
músculo cardíaco tem Km menor, permitindo ao 
coração acesso contínuo aos combustíveis 
circulantes (importância dos AG como fonte de 
energia nesse tecido). 
 
 Formação dos remanescentes de 
quilomicra 
Quando mais de 90% dos TAG do quilomicra foi 
degradado pela lipase lipoproteica, a partícula 
diminui de tamanho e aumenta em densidade. A 
apo-C-II retorna ao HDL e o quilomicra 
remanescente é removido da circulação pelo 
fígado devido à presença de apo-E, que se liga aos 
receptores hepáticos e são captados pelos 
hepatócitos por endocitose. As apolipoproteínas, 
os ésteres de colesterol e outros componentes são 
degradados por hidrólise após endocitose, 
liberando aminoácidos, colesterol livre e AG. O 
receptor é reciclado. 
 
Marcelle Souza – MED 118 
 Resumo do metabolismo dos quilomicra 
1. As células da mucosa intestinal secretam 
quilomicra ricos em TAG, produzidos 
principalmente a partir de lipídeos da 
dieta. 
2. A apo-C-II e apo-E são transferidas da 
HDL para os quilomicra nascentes. 
3. Nos capilares, a lipase lipoproteica 
extracelular presente nas paredes dos 
tecidos e ativada pela apo-C-II degrada os 
TAG dos quilomicra, transformando em 
AG e glicerol. 
4. A apo C-II é devolvida para a HDL 
5. Os remanescentes, ricos em ésteres de 
colesterol, ligam-se por meio da apo-E aos 
receptores do fígado, onde são 
endocitados. 
 
As VLDL são produzidas no fígado e são 
compostas predominantemente de TAG 
endógenos. Sua função é carregar esse lipídeo do 
fígado para os tecidos periféricos, onde os TAG 
são degradados pela lipase lipoproteica. O “fígado 
graxo” (esteatose hepática) ocorre em condições 
em que existe desequilíbrio entre a síntese 
hepática de triacilgliceróis e a secreção de VLDL. 
Essas condições incluem obesidade, diabete 
melito não controlada e ingestão crônica de 
etanol. 
 
 Liberação das VLDL 
As VLDL são secretadas pelo fígado diretamente 
no sangue como VLDL nascentes, contendo apo-
B-100. Elas obtêm apo-E e apo-C-II da HDL 
circulante, sendo a última necessária para ativação 
da lipase lipoproteica. Abetalipoproteinemia é um 
tipo raro de hipolipoproteinemia causada por um 
defeito na PTM, que impede o carregamento de 
apo-B com lipídeos, não formando quilomicra 
nem VLDL e acumulando TAG no fígado e 
intestino. 
 
 Modificação das VLDL circulantes 
Na circulação, os TAG das VLDL são degradados 
pela lipase lipoproteica, ficado essas partículas 
menores e mais densas. Apo-C-II e apo-E 
retornam ao HDL, retendo apenas apo-B-100. Por 
fim, alguns TAG são transferidos das VLDL para 
as HDL em uma reação de troca que, 
simultaneamente, transfere ésteres de colesterol 
das HDL para as VLDL. Essa troca é mediada 
pela proteína transferidora de ésteres de colesterol 
(PTEC). 
 
 Produção de LDL a partir de VLDL no 
plasma 
As VLDL são convertidas em LDL no plasma. 
Durante a transição, são observadas IDL, que 
podem ser captadas por endocitose mediada por 
receptor que usa a apo-E como ligante. Existem 
três isoformas da apo-E, sendo que a apo-E-2 tem 
pouca afinidade pelos receptores, e pacientes 
homozigotos para apo-E-2 apresentam deficiência 
na depuração dos remanescentes de quilomicra e 
IDL. Esses indivíduos têm hipolipoproteinemia 
familiar tipo III e apresentam hipercolesterolemia 
e aterosclerose prematura. Por um mecanismo 
ainda não esclarecido, a apo-E-4 aumenta a 
suscetibilidade à doença de Alzheimer. 
 
 Resumo do metabolismo das VLDL 
1. O fígado secreta as VLDL nascentes, ricas 
em TAG 
2. Apo C-II e apo-E são transferidas da HDL 
para as VLDL 
3. Apo-C-II ativa a lipase lipoproteica e 
degrada os TAG das VLDL 
4. Forma IDL 
5. Apo-C-II e apo-E devolvidas ao HDL 
6. LDL formadas no plasma. As LDL ligam-
se a receptores específicos nos tecidos 
extra-hepáticos e no fígado, onde são 
endocitadas 
 
As LDL contêm muito menos TAG que suas 
precursoras VLDL e têm alta concentração de 
colesterol e ésteres de colesterol 
 
 Endocitose mediada por receptores 
A principal função das LDL é prover colesterol 
para os tecidos periféricos (ou retorná-lo para o 
fígado). As LDL ligam-se aos receptores na 
membrana celular específicos para LDL, que 
reconhecem a apo-B-100. Receptores de LDL são 
 
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glicoproteínas carregadas negativamente que 
formam aglomerados em depressões na membrana 
celular, sendo que o lado citosólico da depressão é 
recoberto pela proteína clatrina. Depois da 
ligação, o complexo LDL-receptor é internalizado 
por endocitose (a deficiência de receptores 
funcionais de LDL causa elevação dos níveis de 
LDL circulantes e, assim do colesterol plasmático, 
levando à hiperlipidemia tipo II e aterosclerose 
prematura). As vesículas contendo LDL perdem a 
capa de clatrina e fundem-se a outras vesículas 
semelhantes, formando os endossomos. O pH dos 
endossomos diminui e a LDL se desliga do seu 
receptor, o qual pode ser reciclado. As LDL 
remanescentes são transferidas para os lisossomos 
e degradadas, liberando colesterol livre, 
aminoácidos, AG e fosfolipídeos. 
 
 Captação das LDL modificadas pelos 
receptores "removedores” (scavanger) 
nos