Metabolismo de lipoproteínas e aterosclerose + casos clínicos (com gabarito) - discursiva

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Marcelle Souza – MED 118 
Metabolismo de lipoproteínas e aterosclerose 
1° grupo de estudos
São complexos macromoleculares esféricos de 
lipídeos e proteínas específicas (apolipoproteínas 
ou apoproteínas). As partículas lipoproteicas 
incluem o quilomicra, VLDL, LDL e HDL. Elas 
diferem na composição lipídica e proteica, no 
tamanho, na densidade e no local de origem. A 
função das lipoproteínas é manter solúvel seus 
componentes lipídicos no plasma e promover um 
eficiente mecanismo de transporte de lipídeos 
entre os tecidos. Em humanos, esse sistema de 
transporte é menos eficiente que em outros 
animais, podendo acontecer uma deposição 
gradual de lipídeos nos tecidos, especialmente de 
colesterol. Essa deposição pode ser um fator de 
risco, pois contribui para a formação de ateromas. 
 
Os quilomicra são formados nas células da 
mucosa intestinal e transportam triacilgliceróis, 
colesterol, vitaminas lipossolúveis e ésteres de 
colesterol da dieta para os tecidos periféricos. 
 
 Síntese das apolipoproteínas 
A apolipoproteínas B-48 é exclusiva dos 
quilomicra e sua síntese inicia no RER, sendo 
glicosilada enquanto se move através do RE e do 
complexo de Golgi. 
 
 Montagem dos quilomicra 
A organização das apolipoproteínas e dos lipídeos 
para formar os quilomicra requer a proteína 
microssomal transferidora de triacilgliceróis 
(PMT), que carrega a apo B-48 com os lipídeos. 
 
 Modificação dos quilomicra nascentes 
Quando alcança o plasma, o quilomicra nascente 
recebe a apo-E e apo-C-II do HDL circulante. A 
apo-C-II é necessária para a ativação da lipase 
lipoproteica, enzima que degrada os 
triacilgliceróis dos quilomicra. 
 
 
 
 
 Degradação dos triacilgliceróis pela 
lipase lipoproteica 
A lipase lipoproteica, ativada pelo apo-C-II, 
hidrolisa os TAG carregados pelas lipoproteínas, 
formando AG livres e glicerol. Os AG são 
armazenados (no adipócito) ou usados para gerar 
energia (nos músculos). O glicerol é usado pelo 
fígado, por exemplo, na síntese de lipídeos, na 
glicólise ou na gliconeogênese. Pacientes com 
deficiência de lipase lipoproteica ou de apo-C-II 
(hiperlipoproteinemia do tipo I ou deficiência 
familiar de lipase lipoproteica) apresentam grande 
acúmulo de TAG-quilomicra no plasma 
(hipertriacilglicerolemia), mesmo no jejum. 
 
 Regulação da atividade da lipase 
lipoproteica 
A síntese e a transferência da lipase lipoproteica 
para a superfície luminal dos capilares é 
estimulada pela insulina. A enzima dos adipócitos 
tem Km maior, favorecendo a remoção dos AG das 
lipoproteínas circulantes e seu armazenamento 
como TAG somente quando a concentração 
plasmática de lipoproteínas estiver elevada. A do 
músculo cardíaco tem Km menor, permitindo ao 
coração acesso contínuo aos combustíveis 
circulantes (importância dos AG como fonte de 
energia nesse tecido). 
 
 Formação dos remanescentes de 
quilomicra 
Quando mais de 90% dos TAG do quilomicra foi 
degradado pela lipase lipoproteica, a partícula 
diminui de tamanho e aumenta em densidade. A 
apo-C-II retorna ao HDL e o quilomicra 
remanescente é removido da circulação pelo 
fígado devido à presença de apo-E, que se liga aos 
receptores hepáticos e são captados pelos 
hepatócitos por endocitose. As apolipoproteínas, 
os ésteres de colesterol e outros componentes são 
degradados por hidrólise após endocitose, 
liberando aminoácidos, colesterol livre e AG. O 
receptor é reciclado. 
 
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 Resumo do metabolismo dos quilomicra 
1. As células da mucosa intestinal secretam 
quilomicra ricos em TAG, produzidos 
principalmente a partir de lipídeos da 
dieta. 
2. A apo-C-II e apo-E são transferidas da 
HDL para os quilomicra nascentes. 
3. Nos capilares, a lipase lipoproteica 
extracelular presente nas paredes dos 
tecidos e ativada pela apo-C-II degrada os 
TAG dos quilomicra, transformando em 
AG e glicerol. 
4. A apo C-II é devolvida para a HDL 
5. Os remanescentes, ricos em ésteres de 
colesterol, ligam-se por meio da apo-E aos 
receptores do fígado, onde são 
endocitados. 
 
As VLDL são produzidas no fígado e são 
compostas predominantemente de TAG 
endógenos. Sua função é carregar esse lipídeo do 
fígado para os tecidos periféricos, onde os TAG 
são degradados pela lipase lipoproteica. O “fígado 
graxo” (esteatose hepática) ocorre em condições 
em que existe desequilíbrio entre a síntese 
hepática de triacilgliceróis e a secreção de VLDL. 
Essas condições incluem obesidade, diabete 
melito não controlada e ingestão crônica de 
etanol. 
 
 Liberação das VLDL 
As VLDL são secretadas pelo fígado diretamente 
no sangue como VLDL nascentes, contendo apo-
B-100. Elas obtêm apo-E e apo-C-II da HDL 
circulante, sendo a última necessária para ativação 
da lipase lipoproteica. Abetalipoproteinemia é um 
tipo raro de hipolipoproteinemia causada por um 
defeito na PTM, que impede o carregamento de 
apo-B com lipídeos, não formando quilomicra 
nem VLDL e acumulando TAG no fígado e 
intestino. 
 
 Modificação das VLDL circulantes 
Na circulação, os TAG das VLDL são degradados 
pela lipase lipoproteica, ficado essas partículas 
menores e mais densas. Apo-C-II e apo-E 
retornam ao HDL, retendo apenas apo-B-100. Por 
fim, alguns TAG são transferidos das VLDL para 
as HDL em uma reação de troca que, 
simultaneamente, transfere ésteres de colesterol 
das HDL para as VLDL. Essa troca é mediada 
pela proteína transferidora de ésteres de colesterol 
(PTEC). 
 
 Produção de LDL a partir de VLDL no 
plasma 
As VLDL são convertidas em LDL no plasma. 
Durante a transição, são observadas IDL, que 
podem ser captadas por endocitose mediada por 
receptor que usa a apo-E como ligante. Existem 
três isoformas da apo-E, sendo que a apo-E-2 tem 
pouca afinidade pelos receptores, e pacientes 
homozigotos para apo-E-2 apresentam deficiência 
na depuração dos remanescentes de quilomicra e 
IDL. Esses indivíduos têm hipolipoproteinemia 
familiar tipo III e apresentam hipercolesterolemia 
e aterosclerose prematura. Por um mecanismo 
ainda não esclarecido, a apo-E-4 aumenta a 
suscetibilidade à doença de Alzheimer. 
 
 Resumo do metabolismo das VLDL 
1. O fígado secreta as VLDL nascentes, ricas 
em TAG 
2. Apo C-II e apo-E são transferidas da HDL 
para as VLDL 
3. Apo-C-II ativa a lipase lipoproteica e 
degrada os TAG das VLDL 
4. Forma IDL 
5. Apo-C-II e apo-E devolvidas ao HDL 
6. LDL formadas no plasma. As LDL ligam-
se a receptores específicos nos tecidos 
extra-hepáticos e no fígado, onde são 
endocitadas 
 
As LDL contêm muito menos TAG que suas 
precursoras VLDL e têm alta concentração de 
colesterol e ésteres de colesterol 
 
 Endocitose mediada por receptores 
A principal função das LDL é prover colesterol 
para os tecidos periféricos (ou retorná-lo para o 
fígado). As LDL ligam-se aos receptores na 
membrana celular específicos para LDL, que 
reconhecem a apo-B-100. Receptores de LDL são 
 
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glicoproteínas carregadas negativamente que 
formam aglomerados em depressões na membrana 
celular, sendo que o lado citosólico da depressão é 
recoberto pela proteína clatrina. Depois da 
ligação, o complexo LDL-receptor é internalizado 
por endocitose (a deficiência de receptores 
funcionais de LDL causa elevação dos níveis de 
LDL circulantes e, assim do colesterol plasmático, 
levando à hiperlipidemia tipo II e aterosclerose 
prematura). As vesículas contendo LDL perdem a 
capa de clatrina e fundem-se a outras vesículas 
semelhantes, formando os endossomos. O pH dos 
endossomos diminui e a LDL se desliga do seu 
receptor, o qual pode ser reciclado. As LDL 
remanescentes são transferidas para os lisossomos 
e degradadas, liberando colesterol livre, 
aminoácidos, AG e fosfolipídeos. 
 
 Captação das LDL modificadas pelos 
receptores "removedores” (scavanger) 
nosmacrófagos 
Os macrófagos possuem altos níveis de um 
receptor “removedor”, o qual é responsável por 
intermediar a endocitose das LDL quimicamente 
modificadas, nas quais os componentes lipídicos 
ou apo-B estão oxidados. Sua expressão não é 
regulada pelo aumento dos níveis de colesterol e, 
portanto, ésteres de colesterol se acumulam nos 
macrófagos formando as “células espumosas”, as 
quais participam da formação do ateroma. 
 
As HDL são formadas no sangue por adição de 
lipídeos à apo-A-1, uma apoproteína sintetizada 
pelo fígado e pelo intestino e secretada no sangue. 
 
 As HDL são reservatório de 
apolipoproteínas 
As HDL são reservatórios circulantes de apo-C-II 
e de apo-E 
 
 Captação de colesterol não esterificado 
pelas HDL 
Elas captam o colesterol dos tecidos extra-
hepáticos e os transportam novamente para o 
fígado como éster de colesterol. As HDL são 
excelentes aceptoras de colesterol não esterificado 
por possuírem alta concentração de fosfolipídeos, 
que agem solubilizando o colesterol. 
 
 Esterificação de colesterol 
Quando o colesterol é captado pelas HDL, ele é 
esterificado pela enzima LCAT presente no 
plasma, a qual é sintetizada pelo fígado. A LCAT 
liga-se às HDL nascentes e é ativada pela apo-A-
1. A esterificação mantém um gradiente de 
concentração de colesterol, permitindo o fluxo 
contínuo de colesterol para a HDL. À medida que 
as HDL nascentes acumulam ésteres de colesterol, 
elas se transformam em HDL3 e, por fim HDL2, 
partículas ricas em ésteres de colesterol e que 
transportam esses ésteres para o fígado. A 
proteína transferidora de ésteres de colesterol 
(PTEC) transfere alguns deles para as VLDL em 
uma permuta por TAG, diminuindo a inibição por 
produto da LCAT. Como as VLDL são 
catabolizadas a LDL, os ésteres de colesterol são 
por fim captados pelo fígado. 
 
 Transporte reverso de colesterol 
A transferência seletiva do colesterol dos tecidos 
periféricos para as HDL e das HDL para o fígado 
(para a síntese de ácidos biliares ou para descarte 
via bile) e/ou para os tecidos estereoidogênicos 
(para síntese de hormônios) é um processo crucial 
na homeostasia do colesterol. Essa é, em parte, a 
base da relação inversa existente entre a 
concentração plasmática da HDL e a 
aterosclerose, e também para a designação das 
HDL como “bom colesterol”. O transporte reverso 
do colesterol envolve o efluxo de colesterol dos 
tecidos periféricos para as HDL, a esterificação do 
colesterol pela LCAT, a ligação das HDL ricas em 
ésteres de colesterol a células hepáticas e 
esteroidogênicas, a transferência seletiva dos 
ésteres de colesterol para dentro dessas células e a 
liberação das HDL depletadas de lipídeo (HDL3). 
O efluxo do colesterol das células periféricas é, ao 
menos em parte, mediado pela proteína 
transportadora ABCA1. A doença de Tangier é 
uma deficiência muito rara de ABCA1, 
caracterizada pela ausência praticamente total de 
HDL devido à degradação das apo-A-1 pobres em 
lipídeos. A captação de ésteres de colesterol pelo 
fígado é mediada por receptores da superfície 
 
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celular, RR-B1. A lipase hepática, que degrada 
TAG e fosfolipídeos, também participa da 
conversão das HDL2 em HDL3. 
 
A lipoproteína (a) ou Lp(a) é uma partícula que, 
quando em grandes quantidades no plasma, está 
associada com o aumento do risco de doença 
coronariana. A Lp(a) tem estrutura quase idêntica 
à de uma LDL, diferenciando-se pela presença de 
apo(a) na Lp(a). Os níveis circulantes de Lp(a) são 
determinados principalmente por fatores 
genéticos, mas fatores como a dieta podem 
influenciar (AG trans aumentam a concentração 
de Lp(a)). 
 
1) Uma menina de 12 anos de idade tem uma 
história clínica de hipertrigliceridemia. 
Quando ela foi examinada inicialmente, a 
concentração de triglicerídeos plasmáticos 
estava na faixa de 1.200 mg/dl. Uma 
análise das lipoproteínas revelou níveis 
reduzidos de HDL e uma elevação nos 
níveis dos quilomícrons e VLDL. Análise 
das apoproteínas indicou uma quantidade 
normal de apo-C-II, mas a apo-C-II tinha 
um baixo peso molecular e alto ponto 
isoelétrico (dados obtidos através da 
análise da proteína em géis de eletroforese 
bidimensional). Então a apo-C-II era 
defeituosa, e um diagnóstico de deficiência 
de apo-C-II foi feito. O paciente foi tratado 
com uma dieta com baixo teor de gordura, 
e a concentração de triglicerídeo 
plasmático foi mantida entre 500mg/dl. 
 
A. Quais as lipoproteínas que 
ordinariamente contém apo-C-II? 
Quilomícron, VLDL, IDL e HDL. 
 
B. Por que uma deficiência de apo-
C-II causaria uma hipertrigliceridemia? 
Porque a apo-C-II é responsável pela 
ativação da lipase lipoproteica, a qual 
hidrolisa os TAG em AG e glicerol. O mau 
funcionamento de apo-C-II não permitira a 
ativação da lipase lipoproteica, levando ao 
cumulo de TAG na corrente sanguínea e 
consequente hipertrigliceridemia. 
 
C. Qual a razão para o tratamento 
com baixo teor de gordura na dieta? 
Para manter os níveis baixos de TAG no 
organismo. 
 
Arteriosclerose: artéria dura 
Arteriolosclerose: arteríola dura 
A aterosclerose é um tipo de arteriosclerose 
 
A aterosclerose é tipicamente patológica, 
relacionada ao processo inflamatório originado no 
endotélio com formação de placa ateromatosa. A 
arteriosclerose pode ser fisiológica e abrange 
túnicas íntimas e médias. 
 
- Aterosclerose: 
 Principal causa de morte nas sociedades 
industrializadas; 
 Origem multifatorial; 
 Acúmulo de LDL; 
 Lesão endotelial; 
 Inflamação; 
 Arteriosclerose; 
 É fisiológica até certo ponto, evoluindo 
com a idade conforme um padrão. 
 
- Fatores predisponentes: 
 Tabagismo 
 Sedentarismo 
 Hipertensão arterial 
 Diabetes descompensada 
 Obesidade 
 Pré-disposição genética 
 
- Formação do ateroma: 
A LDL passa para o espaço subendotelial, o qual é 
um espaço pró-oxidante. A LDL é oxidada e 
começa a liberar citocinas, as quais atraem 
monócitos. Os monócitos sofrem diapedese e no 
espaço subendotelial se transformam em 
macrófagos, os quais endocitam a LDL oxidada, 
 
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formando as células espumosas. Essas células 
espumosas podem se acumular no tecido logo 
abaixo do endotélio formando as estrias 
gordurosas. Eventualmente, essas células 
espumosas sofrem apoptose e liberam mais 
citocinas, o que retroalimenta o processo 
fisiopatológico. 
 
- Resposta imunológica: 
 Macrófagos são responsáveis pela 
fagocitose de LDL (processo que seria 
totalmente benéfico se não envolvesse 
apoptose): forma “foam cells”, as células 
espumosas. 
 Morte celular: liberação de citocinas; 
retroalimentação positiva da resposta 
inflamatória. 
 A capa fibrótica dos endotélios é 
importante para evitar a exposição dos 
núcleos lipídicos, porque o ambiente 
subendotelial tem um fator tecidual pró-
trombogênico e, caso ocorra uma lesão, há 
o favorecimento da formação de trombos. 
 
- As metaloproteínas promovem distribuição da 
capa fibrótica, o que leva à exposição do núcleo 
lipídico. 
- Possíveis complicações da placa ateromatosa: 
formação de trombos e calcificação 
- Angioplastia: cirurgia que utiliza um stent 
vascular para reestabelecer o fluxo sanguíneo 
normal 
- Sintomatologia tardia; lesões irreversíveis; HDL 
baixo e LDL alto. 
- Tratamento: exercício físico; alimentação 
regrada e eventuais procedimentos cirúrgicos. 
 
2) No dia 05 de novembro de 2020, o 
paciente C.A.C. chegou à Unidade de 
Pronto Atendimento – UPA Santa Luzia- 
com queixa de dor retroesternal em aperto 
há 40 minutos, com irradiação para o 
braço esquerdo. Considerando o paciente 
do sexo masculino, 75 anos, portador de 
hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia 
e diabetes mellitus insulinodependente, 
responda: 
A. A queixa de dor retroesternal pode estar 
associadaà aterosclerose? Como 
justificar/discutir a sua resposta. 
Sim, porque causa obstrução das artérias, o que 
limita a irrigação sanguínea e oxigenação do 
músculo cardíaco. Quando o paciente fizer mais 
esforço, vai sentir mais dor porque irá aumentar 
o fluxo sanguíneo e não vai ter uma passagem 
suficiente de sangue pelos tecidos cardíacos. Ou, 
o paciente também pode estar sofrendo um 
infarto, que é a morte do tecido cardíaco pela 
falta de irrigação e oxigenação do mesmo. 
 
B. Como as LDL influenciam no processo 
patológico mencionado na questão acima? E 
como elas são formadas? 
O acúmulo de LDL no espaço subendotelial leva 
à formação das células espumosas, evoluindo 
para estrias gordurosas que precedem a formação 
das placas ateromatosas. 
 
C. Por que baixos níveis de HDL significam 
alto risco para doença coronariana? 
Porque o HDL capta colesterol dos tecidos extra-
hepáticos, inclusive das células espumosas. Se 
tiver baixos níveis de HDL, há acumulo de 
colesterol nas artérias, o que pode obstruí-las e, a 
depender do local que ocorre essa obstrução, 
faltar suprimento para o coração, desencadeando 
uma doença coronariana.