ESTADO MIXEDEMATOSO

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ESTADO MIXEDEMATOSO (COMA MIXEDEMATOSO)
O estado mixedematoso representa uma condição de risco de morte em pacientes com hipotireoidismo grave, de longa duração e não tratado. A prevalência é baixa, mas a mortalidade pode chegar a 15%. Os elementos essenciais para o diagnóstico são: alteração do nível de consciência + hipotermia + fator precipitante. Os fatores precipitantes mais frequentes são infecção, doença cerebral e vascular, exposição ao frio, cirurgia, trauma, queimadura e exposição a drogas e medicamentos.
· INTRODUÇÃO
O estado mixedematoso ou coma mixedematoso é uma manifestação extrema de doença tireoidiana que ocorre em pacientes que apresentam hipotireoidismo grave e de longa duração. É desencadeado pelo desequilíbrio dos mecanismos de homeostase do paciente hipotireóideo por um fator precipitante.
O hipotireoidismo é uma doença comum, ocorre em cerca de 8% das mulheres e 2% dos homens com idade acima de 50 anos. No entanto, a prevalência de estado mixedematoso é baixa, com 0,22 a 1,08 caso por milhão de habitantes. Entre 65 e 80% dos casos ocorrem em mulheres, principalmente acima dos 60 anos, com a maioria dos casos ocorrendo nos meses de inverno. A mortalidade da doença era de 60 a 70%, mas, com o reconhecimento precoce, a mortalidade em séries recentes se mantém entre 15 e 30%.
Os pacientes apresentam quase que invariavelmente algum fator precipitante, e as infecções são o fator precipitante mais frequente. Esses fatores causam alterações homeostáticas e precipitam o quadro. As comorbidades clínicas são frequentes, com alterações cardiovasculares presentes em 40% dos pacientes com estado mixedematoso; quadros infecciosos e psiquiátricos por sua vez estão presentes em cerca de 20% dos pacientes.
Apesar de o termo “coma mixedematoso” ser adotado para descrever a doença, a maioria dos pacientes não se apresenta comatosa.
· ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
O estado mixedematoso ocorre quase que exclusivamente nos meses de inverno após exposição ao frio, outros fatores de grande importância para precipitar o quadro são as infecções, principalmente pneumonia, eventos cardio e cerebrovasculares e o uso de certas medicações, como anestésicos e outros depressores do SNC. A hipoglicemia e hiponatremia são consideradas consequências do hipotireoidismo e não são fatores precipitantes. 
Os achados típicos do hipotireoidismo são decorrentes do metabolismo basal diminuído, às vezes em mais de 40%. São típicos a diminuição dos níveis séricos de hormônios tireoidianos, os altos níveis de colesterol, devido à diminuição do metabolismo, e depósitos de mucopolissacárides em estruturas subcutâneas, submucosas e subendoteliais.
No estado mixedematoso, a existência de um fator precipitante, muitas vezes associado à exposição a baixas temperaturas, leva à ruptura dos sistemas de homeostasia que existem durante o hipotireoidismo crônico, como alterações neurovasculares, como vasoconstrição periférica, hipertensão diastólica e diminuição do volume sanguíneo.
Nos pacientes gravemente hipotireóideos, a homeostasia pode não ser mantida por conta de um fator precipitante, como perda do volume sanguíneo (em hemorragias), hipoxemia (devido à infecção respiratória ou ao uso de medicações sedativas) e perda de mecanismos regulatórios do SNC (por AVC, hiponatremia ou uso de medicações).
	FATORES PRECIPITANTES COMA MIXEDEMATOSO
	Hipotireoidismo não tratado
	Medicações
1. Barbitúricos
2. Analgésicos
3. Sedativos
4. Betabloqueadores
5. Diuréticos
6. Fenotiazinas
7. Fenitoína
8. Rifampicina
9. Amiodarona
10. Carbonato de lítio
	Hipotermia
	
	Infecção
	
	Acidente vascular cerebral
	
	Trauma
	
	Cirurgias
	
	Queimaduras
	
	Hemorragia gastrointestinal
	
Outros fatores podem contribuir com estados de hipoxemia, como obesidade (causando apneia obstrutiva do sono), macroglossia, edema de submucosa das vias aéreas, fraqueza da musculatura respiratória (por miopatia ocasionada pelo hipotireoidismo), pneumonia e derrames cavitários (pleural, pericárdico ou peritoneal).
Ocorre ainda redução do ritmo de filtração glomerular e hiponatremia pela inabilidade de excreção renal de água livre e secreção excessiva de hormônio antidiurético (síndrome de secreção inapropriada de ADH).
As situações descritas precipitam piora acentuada do hipotireoidismo sem compensação clínica, levando ao quadro denominado de estado mixedematoso.
· ACHADOS CLÍNICOS
A maioria dos pacientes já tem história prévia de hipotireoidismo, o que facilita o diagnóstico. Achados clássicos de hipotireoidismo como pele seca, macroglossia e principalmente reflexos tendinosos diminuídos auxiliam o diagnóstico.
Existem três achados-chave no paciente com estado mixedematoso:
I. Alteração do status mental: apresentam diminuição do nível de consciência, às vezes sem resposta a qualquer estímulo, geralmente esses pacientes já apresentam sonolência e letargia de longa data, ocasionalmente dormindo até 20 horas ao dia.
II. Perda da termorregulação: os pacientes apresentam hipotermia ou ausência de febre na presença de infecção sistêmica. A temperatura pode chegar até 23°C nessas circunstâncias.
III. Presença de fator precipitante: exposição ao frio, infecções e hemorragia, entre outros, são fatores precipitantes, a frequência cardíaca se torna baixa e a ausência de hipertensão diastólica é sinal de alerta para o risco de desenvolver o coma mixedematoso.
Os achados de maior importância são presença de hipotermia e alteração do nível de consciência.
A principal alteração cardíaca é a diminuição da frequência cardíaca, o mixedema também pode levar a alterações do inotropismo e a diminuição da fração de ejeção. A presença de efusões pericárdicas ocorre em 3 a 6% dos pacientes com hipotireoidismo sintomático e com muito maior frequência no estado mixedematoso; portanto, aumento da silhueta cardíaca na radiografia de tórax e presença de complexos QRS de baixa voltagem em ECG são achados esperados nessa patologia.
A resposta alfa-adrenérgica é aumentada nos estados de hipotireoidismo, e o número e a responsividade dos receptores beta-adrenérgicos são diminuídos. Assim, ocorre vasoconstrição periférica e hipertensão diastólica, representando um esforço adaptativo para manter a temperatura corporal. O tratamento pode levar a resposta vasodilatadora, que combinada com a diminuição da função cardíaca pode levar a hipotensão refratária ao tratamento.
A diminuição do drive ventilatório resulta em insuficiência respiratória do tipo 2, com hipercapnia e hipoxemia. Em apresentações extremas, fraqueza dos músculos respiratórios, apneia obstrutiva do sono e efusões pleurais são encontradas.
Em pacientes com estado mixedematoso, a biópsia muscular revela atrofia e perda de até 50% da massa muscular. Alteração de enzimas musculares, particularmente da CPK, pode atingir níveis maiores do que 500 U/L.
A motilidade do TGI também é prejudicada, e diminuição do esvaziamento gástrico é uma manifestação comum. A hipomotilidade intestinal, atonia, pseudo-obstrução e distensão abdominal são achados encontrados devido à deposição de mucopolissacárides na parede gastrointestinal. O megacólon mixedematoso representa uma condição potencialmente grave, porém tardia na evolução.
Os pacientes apresentam alteração na regulação de sódio, alguns destes com secreção inapropriada de ADH (hormônio antidiurético). A hiponatremia normalmente é dilucional, portanto não responde ao uso de corticosteroides. A reabsorção tubular de sódio é diminuída, assim como o fluxo renal e a filtração glomerular.
As alterações mentais relacionadas ao hipotireoidismo incluem apatia, depressão, retardo psicomotor e alteração de memória. Em apresentações agudas e graves como no coma mixedematoso, delirium e psicose são mais frequentes. Hipoglicemia pode ocorrer associadamente e ser responsável parcial pelas alterações neurológicas e mentais. Os reflexos tendíneos estão diminuídos ou ausentes.
Outros sintomas típicos são o de alterações cutâneas, com pele pálida e úmida, com edema periorbitário e macroglossia. Alopecia e pelos esparsose finos são sintomas relacionados com o hipotireoidismo.
Devem ser procurados sintomas relacionados com fatores precipitantes da patologia, como os sintomas de infecção.
	Alterações neuropsiquiátricas:
· Convulsão
· Delirium
· Sonolência
· Perda de memória
· Retardo na fase de relaxamento do reflexo profundo (achado específico)
	Alterações gastrointestinais:
· Redução de motilidade
· Distensão abdominal
· Íleo paralítico
· Fecaloma
· Megacólon mixedematoso (achado tardio)
	Derrames cavitários:
· Ascite
· Derrame pleural
· Derrame pericárdico
	Alterações cardiovasculares:
· Hipertensão diastólica (achado precoce)
· Hipotensão arterial (achado tardio)
· Bradicardia
	Alteração do metabolismo:
· Hiperlipidemia
· Hipotermia
· Hiponatremia
· Atonia de bexiga
	Pele e fâneros:
· Pele seca e fria
· Face mixedematosa
· Edema generalizado
· Macroglossia
· Ptose palpebral
· Edema periorbitário
· Alopecia
	Alterações respiratórias:
· Depressão respiratória
· Narcose
	
· EXAMES COMPLEMENTARES
O diagnóstico é clínico e não se deve aguardar o resultado de exames complementares. Os níveis dos hormônios tireoidianos são invariavelmente baixos, mas não existem pontos de corte que fazem o diagnóstico de estado mixedematoso.
Como os fatores precipitantes estão invariavelmente presentes, a procura ativa de foco infeccioso com exames laboratoriais e de imagem (urina 1, radiografia de tórax e culturas) é essencial.
Os pacientes com frequência cursam com hiponatremia e, em menor grau, com hipoglicemia que quando presente deve levar a suspeição de insuficiência adrenal associada. O metabolismo lipídico é particularmente alterado e hiperlipidemia costuma ser significativa. Miopatia com elevação de enzimas musculares é comum.
	· Anemia: em geral macrocítica, independente de deficiência de B12 associada
	· Leucopenia: frequente, mas leucocitose aparece em pacientes com infecção associada
	· Creatinofosfoquinase (CPK): aumentada
	· Creatinina: aumentada
	· Transaminases: aumentadas
	· Hipercapnia, hipoxemia e acidose respiratória
	· Lípides: aumentados
	· Glicemia: reduzida
	· Natremia: reduzida
	· Radiografia de tórax: derrame pleural, aumento da área cardíaca e infiltrado pulmonar em casos de infecção
	· Ecocardiograma: pode sugerir derrame pericárdico e disfunção cardíaca
	· Hormônio tireoestimulante (TSH): aumentado
	· T3 e T4 livre: reduzidos, mas valores não são significativamente diferentes de situações de hipotireoidismo compensado
· DIAGNÓSTICO E DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
	ACHADO
	VARIÁVEL
	PONTUAÇÃO
	ACHADO
	VARIÁVEL
	PONTUAÇÃO
	Temperatura
	> 35ºC
	0
	Alterações gastrointestinais
	Anorexia/dor abdominal/constipação
	5
	
	32-35ºC
	10
	
	Diminuição da motilidade intestinal
	15
	
	< 32ºC
	20
	
	Íleo paralítico
	20
	Alterações de SNC
	Sonolência/letargia
	10
	Fator precipitante
	Ausente
	0
	
	Paciente obnubilado
	15
	
	Presente
	10
	
	Estupor
	20
	Alterações metabólicas
	Hiponatremia
	10
	
	Coma/convulsões
	30
	
	Hipoglicemia
	10
	Cardiovascular
	Bradicardia
	Ausente
	0
	
	Hipoxemia
	10
	
	
	50-59
	10
	
	Hipercapnia
	10
	
	
	40-49
	20
	
	Diminuição da filtração glomerular
	10
	
	Alterações no ECG
	10
	Outras alterações
	Derrame pleural
	10
	
	Derrame pericárdico
	10
	
	Edema pulmonar
	15
	
	Cardiomegalia
	15
	
	Hipotensão
	20
Escore ≥ 60 extremamente sugestivo de estado mixedematoso.
Escore entre 25 e 59 é sugestivo de estado mixedematoso.
Escore < 25 torna o diagnóstico improvável.
Para que o diagnóstico seja realizado, é necessário que o paciente apresente alteração de status mental, principalmente se associada com hipotermia e fator precipitante. A história prévia de hipotireoidismo é quase que invariavelmente presente, e a descontinuação do uso de levotiroxina é comum.
O diagnóstico deve ser confirmado com a dosagem dos hormônios tireoidianos, embora o tratamento possa ser iniciado antes, considerando a alta taxa de mortalidade associada.
· TRATAMENTO
O tratamento inclui medidas de suporte, com correção da hipotermia, dos distúrbios eletrolíticos, suporte de vias aéreas e de hemodinâmica.
A reposição de hormônio tireoidiano é fundamental, a reposição pode ser feita com T4, T3 ou a combinação de ambos. Um ponto de discórdia é se a reposição deve ser por via EV ou realizada por tubo nasogástrico no impedimento da VO. A maior parte da literatura recomenda o uso de terapia EV (no Brasil disponível apenas VO). As doses recomendadas são:
Dose de ataque de T4: 200 a 400 mcg EV ou 500 mcg VO, seguida de manutenção de T4: 100-150 mcg VO ao dia ou 1,6 mcg/kg ao dia. Alguns autores recomendam uso de doses menores em pacientes com doença arterial coronariana. Caso reposição de manutenção continue por via EV, usar 75% da dose recomendada por via oral.
Os proponentes da terapia com T4 isoladamente argumentam que a entrega de T3 ocorre de maneira mais previsível e tolerável pela conversão periférica de T4 em T3; por outro lado, a ação das iodinases periféricas pode estar diminuída no estado mixedematoso, o que justificaria o uso do T3 nessas situações.
Doses semelhantes podem ser usadas via sonda nasogástrica, e o paciente deve iniciar o uso da medicação via oral assim que suas condições permitirem; tipicamente, a dose de reposição oral é de 100 a 170 mcg ao dia.
A reposição de glicocorticoides deve ser realizada até que seja excluída a presença de insuficiência adrenal associada (antes da reposição de T4), com hidrocortisona 100 mg EV 8/8 horas. Antes de iniciar a reposição de corticosteroides é prudente colher o cortisol basal; caso em níveis iguais ou maiores do que 25 mcg/dL a presença de insuficiência adrenal é improvável.
A hiponatremia e hipoglicemia são condições associadas comuns, caso a hiponatremia seja discreta, com sódio sérico maior do que 120 mEq/L, a simples reposição de hormônio tireoidiano constitui o tratamento apropriado. A reposição de sódio deve ser realizada com cuidados para evitar sobrecarga de volume e realizada conforme as recomendações para o tratamento da hiponatremia em outras situações.
A hipoglicemia é comum e com potencial deletério, devendo ser corrigida prontamente. A sua presença aumenta a suspeita de insuficiência adrenal associada.
A hipoventilação associada ao estado mixedematoso causa hipoxemia, retenção de CO2 e alteração de status mental. A pneumonia também é uma condição associada frequente. Todos os pacientes devem realizar radiografia de tórax e gasometria arterial. A reposição de hormônios tireoidianos por si só pode melhorar o nível de consciência em 48 a 72 horas; entretanto, boa parte dos pacientes requer ventilação mecânica. A indicação de ventilação mecânica nesses pacientes é precoce e o uso de sedativos deve ser criteriosamente avaliado, considerando a suscetibilidade aumentada desses pacientes.
A hipotermia pode ser grave, e o aquecimento com cobertores e a manutenção de temperatura ambiente apropriada são medidas terapêuticas importantes. O uso de cobertores térmicos tende a não ser recomendado devido à vasodilatação, que pode provocar queda da pressão arterial. A terapia com hormônio tireoidiano pode isoladamente reverter a hipotermia; o reaquecimento do paciente deve ser lento e gradativo.
O estado hipovolêmico em que se encontram esses pacientes e seus déficits eletrolíticos associados exigem o uso de soluções intravenosas para o tratamento. O uso de salina deve ser realizado para correção da hipotensão, e em alguns casos o uso de drogas vasopressoras como a dopamina se torna necessário.
O tratamento dos fatores precipitantes é de grande importância no prognóstico. Deve ser iniciada ATB empírica intravenosa para todos os pacientes, até que sejam descartados quadros infecciosos.
O tratamento adequado da patologia e de suas condições associadas resulta na resolução do quadro na maioria dos casos. Mesmo assim, a doença continua a apresentar prognóstico ominoso, provavelmente relacionado à incapacidade do emergencista em reconhecer e iniciar prontamente o tratamento necessário para esses pacientes.
	Hipotermia
	Aquecimento com cobertores, evitarmedidas de aquecimento periférico que podem levar a vasodilatação e hipotensão
	Hipoventilação
	Considerar ventilação mecânica
	Hiponatremia
	Salina hipertônica para manter Na+ > 120 mEq/L
	Hipoglicemia
	Considerar insuficiência adrenal – hidrocortisona 100 mg EV 8/8 h e reposição de glicose
	Hipotensão
	Se hipovolemia, corrigir, considerar DVA
	Terapia hormonal
	T4 200-500 mcg (bolus)
T4 100-150 mcg/dia (manutenção)
· INTERNAÇÃO E UTI
Todos os pacientes com estado mixedematoso têm indicação de internação hospitalar em ambiente de terapia intensiva.
O seguimento ambulatorial deve ser garantido a todos os pacientes para controle do hipotireoidismo.