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144 © 2017. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos Capítulo 25 Alergia e inmunología Alejandro Úbeda Iglesias, Tamara Contreras del Pino y Eloina Casanoves Laparra INTRODUCCIÓN Se entiende por inmunidad la capacidad del organismo para responder ante un patógeno o una agresión biológica. La respuesta coordinada de los componentes responsables de la inmunidad recibe el nombre de res puesta inmune. La función principal de la inmunidad consiste en diferenciar lo «propio» de lo «extraño», reaccionando frente a células o moléculas patógenas y manteniendo el sistema inmune en reposo frente a las pro pias. Cuando la respuesta inmune se produce frente a patógenos o moléculas extrañas pero inocuas se produce lo que conocemos como alergia. Por otro lado, el erróneo reconocimiento de moléculas y células pro pias como extrañas por parte del sistema inmune da lugar a una amplia variedad de enfermedades autoinmunes. RESPUESTA INMUNE INNATA Elementos de la inmunidad innata El primer mecanismo de defensa celular y bioquímico lo constituye la inmunidad innata, presente aun en ausencia de un patógeno y capaz de producir una respuesta rápida e intensa. Se encuentra formada por barre ras físicas (piel, epitelio) y químicas (sudor, ácidos gástricos, lágrimas), células fagocíticas (neutrófilos y macrófagos), células natural killer (NK), sistema del complemento y citocinas. El evento que inicia la respuesta inmune innata es el reconocimiento de las estructuras moleculares que definen al microorganismo invasor como un elemento extraño. Estos patrones moleculares asociados a pa tógenos (PAMP; por ejemplo, el lipopolisacárido) son reconocidos por los receptores de reconocimiento de patrones (RRP), que inician distintos procesos de la respuesta inmune innata, como pueden ser la fagocitosis, la opsonización y la producción de mediadores inflamatorios en un inten to de impedir la diseminación del patógeno. A su vez, establecen una conexión entre la inmunidad innata y la adquirida. En seres humanos, los RRP más estudiados han sido los «receptores tipo Toll» (Toll-like receptors [TLR]) y, tras la unión PAMPTLR se in crementa la reactividad de los TLR. En situaciones de sepsis, sep sis severa o shock séptico, la continua retroalimentación positiva entre PAMPTLR puede conducir a una estimulación excesiva de la inmunidad innata con una producción desproporcionada de citocinas que favorezca la aparición de lesión tisular y la extensión y perpetuación de la respues ta inflamatoria. Los neutrófilos son movilizados desde la médula ósea hacia el tor rente sanguíneo y desde ahí a los focos de infección para realizar sus principales funciones, la fagocitosis y la quimiotaxis. En situaciones de sepsis grave se produce un fallo en la migración de neutrófilos que conduce a un incremento de la carga bacteriana en sangre y en el foco de infección, seguido de daño tisular e inflamación sistémica, lo que se ha relacionado con mal pronóstico. Los macrófagos, por su parte, tienen una función clave en la respuesta inflamatoria del huésped gracias a su doble función: fagoci tosis con destrucción de patógenos y estimulación de la liberación de citocinas. La liberación de interferón (IFN) tipo I puede suprimir la secreción de citocinas proinflamatorias y se ha identificado como un factor fundamental en el deterioro de la inmunidad celular (mediada por linfocitos T), en pacientes con sepsis grave/shock séptico. A su vez, los macrófagos son los encargados de eliminar los neutrófilos defectuo sos que, por no ser capaces de reconocer patógenos, entran en apopto sis. Se ha objetivado un incremento en la apoptosis de macrófagos du rante la sepsis que podría conducir a una disfunción inmunológica y a la disfunción multiorgánica. El mecanismo por el cual se produce dicha apoptosis se ha relacionado con la masiva liberación de citocinas du rante la sepsis; mientras IL1, IL6 y el factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) inhiben la apoptosis, otras como TNFa y HMGB1 (high mobility group box-1 protein) pueden inducirla en los macrófagos. En cuanto a las NK, liberan interferón y otras citocinas para desenca denar su respuesta inespecífica y destruir las células dañadas. Modelos murinos han evidenciado que dichas células tienen un papel perjudicial en el curso de la sepsis, ya que ratones con déficit de células NK cursaron con una menor mortalidad, lo cual se asoció a la atenuación de la respues ta inflamatoria. De hecho, la activación de las NK induce la secreción de citocinas que contribuyen al fallo multiorgánico y al cuadro de shock séptico. En otro estudio llevado a cabo en pacientes críticos con sepsis grave y shock séptico, el recuento celular de NK el primer día de ingreso en unidad de cuidados intensivos (UCI) se asoció de manera indepen diente a un incremento de la mortalidad. Además, las células del sistema inmune innato producen y liberan citocinas y quimiocinas que reclutan otras células inmunes y activan el sistema del complemento y la cascada de la coagulación, modulando la respuesta inflamatoria que pasa de una respuesta inmune local a una res puesta sistémica. El sistema del complemento La activación del sistema del complemento da lugar a la generación de componentes activos: las anafilotoxinas C3a y C5a, C4a, el complejo de ataque a la membrana (MAC), también conocido como C5bC9, y el componente C3b, principalmente. C3a tiene capacidad de funcionar como anafilotoxina proinflamatoria y, en ocasiones, activar la secreción hipofisaria de hormonas antiinflamatorias. C5a a bajas concentraciones plasmáticas tiene la capacidad de unirse a células fagocíticas (macrófa gos y neutrófilos) induciendo quimiotaxis y liberación enzimática, acti vando así la respuesta inmune innata; por otro lado, su producción exce siva durante la sepsis contribuye a la parálisis inmunitaria, la disfunción multiorgánica, la apoptosis de células de la médula suprarrenal y altera ciones de la coagulación. C3b es la opsonina principal del complemento y facilita la fagocitosis y la eliminación del inmunocomplejos. El incre mento de las concentraciones plasmáticas de C3a, C4a y C5a se ha rela cionado con peor pronóstico en pacientes con sepsis. Además, este vínculo entre sistema del complemento y coagulación queda también patente en la amplificación de la coagulación por parte del Descargado de ClinicalKey.es desde Infomed enero 13, 2017. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 145Capítulo | 25 Alergia e inmunología © E ls ev ie r. Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o. sistema del complemento mediante la modificación de los fosfolípidos de las membranas, por activación de las plaquetas, induciendo la expresión del factor tisular (FT) y del inhibidor del activador del plasminógeno1 (PAI1) por los leucocitos. Citocinas y quimiocinas Las llamadas citocinas son proteínas de bajo peso molecular encargadas de la comunicación intercelular, liberadas tanto por las células de la respuesta innata como las de la adquirida. Se unen a receptores específi cos de sus células diana y provocan en estas modificaciones que llevan a la síntesis y liberación de mediadores secundarios como, por ejemplo, liberación de otras citocinas, óxido nítrico o metabolitos del ácido araqui dónico (prostaglandinas y leucotrienos). En circunstancias normales desencadenan una respuesta inmune in nata eficaz para limitar la infección y el daño tisular. Sin embargo, en la sepsis hay una excesiva y prolongada producción de estas citocinas en un intento de activar la mayor cantidad de células efectoras inmunes, provo cando una respuesta inflamatoria exagerada y aún más dañina que la in fección original. En fases iniciales de la sepsis hay una liberación de grandes cantidades de citocinas proinflamatorias: IL1, factor de necrosistumoral alfa (TNFa), interferón gamma (IFNg), IL6, IL8, IL33 e IL 2, entre otras; en la fase posterior compensatoria predomina la liberación de citocinas antiinflamatorias (IL10, IL12, IL13, IL27, factor de cre cimiento b [TGFb]). Se ha demostrado que la producción desregulada de citocinas proinflamatorias desencadena una cascada inflamatoria sisté mica que se relaciona directamente con la gravedad y la mortalidad de la sepsis. Las quimiocinas, como la IL8 producida por las células endoteliales, poseen propiedades quimiotácticas y estimulan la migración celular ha cia la zona inflamada. Por último, algunas citocinas son difíciles de clasificar, ya que pro ducen diferentes efectos en función del tipo celular que las produzca. La IL6 es liberada tras un estímulo proinflamatorio y se encarga, a su vez, de estimular la respuesta hepática aguda e inducir la respuesta glucocor ticoide suprarrenal (efecto antiinflamatorio). En la fase de activación de la respuesta inmune adaptativa, las citoci nas estimulan el crecimiento y diferenciación de los linfocitos, mientras que en la fase efectora activan diferentes células del sistema inmune con el objetivo de eliminar los patógenos y sus antígenos (Ag). Otra manera de clasificar las citocinas es en función del momento en que realizan su principal acción biológica. En este caso podríamos dife renciar entre citocinas que median en la inmunidad innata (IL1, IL6, TNFa), citocinas que participan en la inmunidad adquirida (IL2, IL4, IL5, IFNg) y aquéllas que estimulan la hematopoyesis (IL3, IL7, fac tores de crecimiento). RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA Habitualmente la respuesta innata no es suficiente para limitar la disemi nación sistémica de la infección, de manera que se requiere una respues ta inmunológica más potente y específica, aunque más lenta: la respues ta inmunológica adquirida o adaptativa. La exposición repetida a un mismo antígeno provocará una respuesta inmune adaptativa más rápida e intensa. Esta respuesta, a su vez, es autolimitada, ya que permite la homeostasis inmune, y tolerante, porque no reacciona frente a moléculas propias. Células de la respuesta adquirida Se diferencian dos tipos de respuesta adaptativa: la respuesta humoral, mediada por linfocitos B y anticuerpos, y la respuesta celular, mediada por linfocitos T. Los linfocitos B reconocen antígenos extracelulares (circulantes o unidos a una superficie celular) y se activan, produciendo liberación de anticuerpos y actuando como mediadores de la inmunidad humoral. Los linfocitos expresan proteínas en su superficie que sirven pa ra identificarlos (CD, cluster of differentation). En función de los CD que expresan, se ha clasificado a los linfocitos en: linfocitos T helpers (Th CD3+ CD4+), linfocitos T citotóxicos (CD3+ CD8+), linfocitos T reguladores (CD3+ CD4+ CD25+). Los linfocitos B expresan CD19 y las células NK expresan CD56. Una vez estimulados por las células presentadoras de Ag, los linfo citos se diferencian en sus formas efectoras. Los linfocitos Th (CD4+) liberan citocinas e interaccionan con los macrófagos activados y los lin focitos B. Los linfocitos T citotóxicos (CD8+) producen y liberan enzi mas con propiedades líticas sobre las células infectadas. Los linfoci tos B se diferencian a células plasmáticas, que sintetizan y liberan anticuerpos. Algunos linfocitos B y T se diferencian a células memoria, que serán las encargadas de mediar en la respuesta inmune ante una nueva exposición al Ag. Los linfocitos T CD4+, en función de la citocina a las que son ex puestos, se pueden diferenciar: • En presencia de citocinas proinflamatorias, en linfocitos Th1, que producen citocinas proinflamatorias, como el IFNg, perpetuando di cha respuesta. • En presencia de citocinas antiinflamatorias, en linfocitos Th2, que producen citocinas antiinflamatorias, como la IL10 o el TGFb. • En linfocitos T reguladores (Treg), que producen una respuesta anti inflamatoria a través de su unión e inhibición de otras células inmu nes y la liberación de grandes cantidades de TGFb e IL10. Sin embargo, no se ha definido por completo el papel del compo nente celular con propiedades reguladoras, y los principales exponentes son los linfocitos Treg, las células dendríticas (Cd) inmunorregulado ras, las células NK, los linfocitos T con TCR invariante restringidas por la molécula CD1d (células iNKT, importantes en la activación de macrófagos y Cd a través de la producción de IFNg) y los linfocitos T gammadelta (LTgd), presentes en gran abundancia en la mucosa intes tinal. Existen trabajos en los que se ha observado un incremento del por centaje de células Treg CD4+ CD25+ circulatorias tras el inicio del shock, siendo este incremento similar hasta el quinto día entre los super vivientes y los fallecidos, después del cual se observó que en los falleci dos los niveles de células T CD4+ CD25+ continuaron aumentando hasta la muerte. Un trabajo posterior reveló que dicho incremento era relativo, como consecuencia de la pérdida selectiva de las células T y no de la proliferación de las células CD4+ CD25+, lo que podría indicar que las Treg son menos susceptibles que otros linfocitos a la apoptosis masiva inducida durante la sepsis. Fase de reconocimiento de antígenos Las proteínas implicadas en la presentación de antígenos (Ag) se en cuentran codificadas en una familia de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6, denominada complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Estos genes codifican dos tipos principales de moléculas: • MHCI. Se encuentran presentes en todas las células nucleadas y con dicionan la presentación de Ag que son reconocidos por los LT CD8+. • MHCII. Se encuentran en las células presentadoras de Ag y en los LT CD4+. Las células dendríticas son las principales células presentadoras de Ag y son las encargadas de capturar, procesar y presentar los patóge nos y sus antígenos para estimular la proliferación y diferenciación de los linfocitos. Un trabajo reciente evaluó la presencia de Cd en mues tras de sangre periférica de pacientes con shock séptico, y puso de manifiesto que hay una disminución del número de Cd circulatorias en comparación con lo que ocurre en individuos sanos, y esta reducción fue más drástica en los pacientes que fallecieron y se correlacionó con la gravedad del shock. Esta reducción de las Cd circulatorias podría explicar por qué los pacientes que sobreviven a las fases iniciales de la sepsis son susceptibles de sucumbir ante infecciones secundarias, ya que son incapaces de establecer una respuesta inmune específica contra un nuevo patógeno. Aun así, el potencial papel de las Cd y su mecanismo molecular en la sepsis no han sido clarificados por com pleto. Descargado de ClinicalKey.es desde Infomed enero 13, 2017. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. SECCIÓN | 4 Fisiología en el paciente crítico. Respuesta sistémica a la agresión biológica y medicina de sistemas146 Los monocitos maduros y los macrófagos tisulares pueden compor tarse también como células presentadoras de Ag y ser reconocidos por los linfocitos T. Al igual que las células endoteliales, epiteliales y del tejido conectivo, son capaces de liberar citocinas, mediadores inflamato rios y de expresar moléculas MHCII y actuar como células presentado ras de Ag para los linfocitos T. El complejo mayor de histocompatibilidad, los anticuerpos de mem brana de los linfocitos B y los receptores de los linfocitos T (TCR) son los encargados del reconocimiento de los Ag presentados por las células de la inmunidad innata. Los linfocitos B pueden expresar Ac en su membrana que reconocen Ag solubles o unidos a otra superficie celular, induciendo su activación y el inicio de la fase efectora de la respuesta inmune adaptativa. Por otra parte, los linfocitos T solo reconocen Ag si previamentehan sido procesados y son presentados en la superficie de otras células (células presentadoras de Ag). Cuando un Ag penetra en una célula pre sentadora de Ag, es degradado y fragmentado. Estos fragmentos se unen a las moléculas MHC y el complejo formado se incorpora a la membrana celular para su posterior reconocimiento por parte de los linfocitos T. Los linfocitos T expresan en su membrana unos receptores específi cos (TCR), encargados del reconocimiento del complejo MHCAg, de manera que clones de linfocitos T con similares TCR son específicos para un Ag concreto. Existen células que expresan MHC unidos a Ag propios que, en condiciones normales, no provocan una respuesta inmune, ya que en el proceso de maduración de los linfocitos T son destruidos aquellos que reconocen los autoAg. Dado que no todos los autoAg son presenta dos durante la maduración de los linfocitos T, cuando el contacto se pro duce a lo largo de su vida puede generarse una activación no deseada del sistema inmune (enfermedades autoinmunes). Sin embargo, existen algunas toxinas y proteínas bacterianas capaces de estimular los linfocitos T sin necesidad de ser procesados previa mente. Estas moléculas, que reciben el nombre de superantígenos, pue den estimular simultáneamente linfocitos T con diferentes TCR, provo cando una activación policlonal intensa y la liberación masiva de citocinas que inducen la anergia o apoptosis de los mismos, condicionando una respuesta inmune ineficiente, el desarrollo de un síndrome de shock tóxi co y fracaso multiorgánico. Fase efectora En esta fase las células inflamatorias activadas expresan moléculas (Lselectina, LFA1 y MAC1) con las que se adhieren a otras presentes en las células del endotelio vascular agredido (Pselectina, Eselectina, ICAM1 e ICAM2). Las citocinas liberadas por los macrófagos tisulares activados (IL1 y TNFa) y otras células presentadoras de Ag modulan la expresión de dichas moléculas, mientras que IL8 facilita la migración de neutrófilos a la zona. Por su parte, los neutrófilos son capaces de reconocer y fagocitar Ag circulantes, tras lo cual estos son digeridos y destruidos. Además, poseen receptores para la porción Fc de las inmunoglobulinas y para factores del complemento, por lo que constituyen otras vías de activación de los neu trófilos y de eliminación de Ag. Los linfocitos T CD4+ apoyan la eliminación de Ag extracelulares mediante la estimulación de monocitos y el incremento de la producción de Ac por los linfocitos B. Además, los linfocitos T activados incremen tan la liberación de citocinas, de manera que los CD4+ Th1 estimulan la respuesta inmune celular mediante la secreción de IL2 e IFNg, mientras que los CD4+ Th2 liberan IL4 e IL10 que estimulan la secreción de Ac y parcialmente suprimen la respuesta inmune celular e inician la homeos tasis. Los linfocitos T CD8+ son los encargados de la eliminación de Ag intracelulares que son presentados por el complejo MHCI, como es el caso de los virus o las células tumorales. Estos linfocitos, tras el recono cimiento del Ag y en presencia de IL2 e IFNg, sintetizan y liberan molé culas de ataque a la membrana que lisan la célula portadora del Ag. Los Ac circulantes constituyen otro mecanismo de eliminación; se unen a los Ag e interaccionan con los elementos de la inmunidad innata provocando la activación del complemento, la opsonización de los Ag por fagocitos activados, reacciones de hipersensibilidad inmediata y la activación de células con acción citotóxica. Los Ac o inmunoglobulinas (Ig) se clasifican en función de su estruc tura, su distribución y su funcionalidad. De mayor a menor concentración sérica, nos encontramos con IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. IgG e IgM parti cipan en la opsonización de Ag circulantes, IgM principalmente en el espacio intravascular, mientras que IgG difunde al espacio extravascular. IgA facilita la eliminación de los Ag por parte de macrófagos y neutrófi los en las superficies mucosas. IgD se encuentra fundamentalmente en la superficie de los linfocitos B como receptor para el reconocimiento de Ag. Por último, la IgE, una vez liberada a la circulación, se une de mane ra específica a su receptor en basófilos, eosinófilos y mastocitos y pro voca la liberación de diversos mediadores (histamina, serotonina y leuco trienos, entre otros) e induce un incremento de la permeabilidad vascular y el reclutamiento de células inmunes. La IgE participa además en la defensa del organismo frente a los parásitos. Por otra parte, las células NK se activan en presencia de IFNg e IL2, reconocen los complejos AgAc en la superficie de la célula infectada y liberan sus gránulos citotóxicos. ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNE Defectos del sistema del complemento Incluye la deficiencia de algún componente, de las proteínas regulado ras o de los receptores. Se ha objetivado una predisposición a infeccio nes por S. pneumoniae y H. influenzae en deficiencias de los compo nentes C1C4, así como una mayor incidencia de enfermedades autoin munes. Por otro lado, las infecciones por N. meningitidis se han asocia do a deficiencia de C5C8. En casos de sepsis y shock séptico se ha demostrado un mayor consumo de factores del complemento. Entre las deficiencias en las proteínas reguladoras del complemento destaca la pérdida de actividad de la proteína inhibidora de C1 que, en su forma autosómica dominante, se asocia con el angioedema hereditario. Final mente, el déficit de receptores del complemento en la superficie celular asocia una disminución en el aclaramiento de inmunocomplejos, favo reciendo así el desarrollo de enfermedades tipo lupus eritematoso sisté mico. Deficiencias primarias de inmunoglobulinas Se caracterizan por una acentuada reducción o ausencia de Ig en el suero debido a una anómala diferenciación de las células B y por una escasa respuesta a la vacunación. El déficit selectivo de IgA supone la deficien cia primaria más frecuente en el adulto y se asocia a infecciones respira torias recurrentes y a giardiasis. Por otro lado, en la inmunodeficiencia común variable existe deficiencia de varios tipos de Ig y aquella se asocia a un elevado riesgo infeccioso. Entre las afecciones causadas por exceso se encuentra la macroglobulinemia de Waldenström, en la que una hiper producción de IgM incrementa la viscosidad plasmática, lo que justifica la clínica (insuficiencia cardíaca congestiva, alteraciones visuales, confu sión, coma). Enfermedad del suero Se caracteriza por la formación de inmunocomplejos circulantes días después de la administración exógena de Ag proteicos (reacción de hiper sensibilidad tipo III). El depósito de dichos inmunocomplejos provoca la clínica: edema, erupción, artralgias y fiebre. Una de las causas más fre cuentes de enfermedad del suero son las reacciones de hipersensibilidad a fármacos, sobre todo penicilinas, hidantoínas, tiacidas, sulfonamidas y fenilbutazonas. Reacciones de leucoaglutinación Se producen por la transfusión accidental de anticuerpos junto con eri trocitos o plasma. Se produce secuestro pulmonar de neutrófilos, deri vado de la activación del endotelio, con la consiguiente lesión pulmonar aguda. Descargado de ClinicalKey.es desde Infomed enero 13, 2017. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 147Capítulo | 25 Alergia e inmunología © E ls ev ie r. Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o. Deficiencias adquiridas de la inmunidad celular Son las más frecuentes en el adulto y se asocian a una mayor susceptibi lidad frente a infecciones comunes y una predisposición ante patógenos oportunistas. Entre estas deficiencias se encuentra la producida por la infección del VIH/sida, que se caracteriza por una depleción selectiva de linfocitos T CD4+, junto con cierta disfunción de macrófagos y linfoci tos B. El tratamiento inmunosupresorutilizado en pacientes trasplanta dos (glucocorticoides, globulina antitimocítica, azatioprina, ciclospori na) es otra causa de disfunción linfocitaria adquirida. En cuanto a las deficiencias de la función fagocítica de la inmunidad celular, la disfunción o déficit de los neutrófilos es su causa más frecuen te. Se considera que hay neutropenia cuando el recuento de neutrófilos se encuentra por debajo de 1.500 células/mL, y ésta es grave por debajo de 500 células/mL. El riesgo de infección se ve incrementado a medida que disminuye el recuento de neutrófilos y aumenta la duración de la neutro penia. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Las patologías causadas por una respuesta inmune inadecuada reciben el nombre de reacciones de hipersensibilidad. Causas frecuentes de apari ción de estas reacciones son el fallo en la tolerancia a los Ag propios o en la respuesta incontrolada y excesiva frente a Ag externos. En función de la naturaleza de la respuesta inmune y del mecanismo efector responsable del daño celular y tisular producido, las reacciones de hipersensibilidad se clasifican en: • Tipo I o hipersensibilidad inmediata. Es la reacción más frecuente. Causada por IgE unida a mastocitos, basófilos y eosinófilos que se ac tivan en presencia del Ag y liberan gran cantidad y variedad de media dores que producen un incremento de la permeabilidad vascular, vaso dilatación, inflamación local y contracción del músculo liso bronquial y visceral. Este tipo de reacciones son las clásicas reacciones alérgicas o atópicas, y se expresan clínicamente en forma de rinitis alérgica, asma bronquial o dermatitis atópica. En su forma más extrema pueden produ cir edema tisular, hipotensión arterial y shock anafiláctico. • Tipo II. Mediada por anticuerpos distintos de IgE, mediante 3 meca nismos: • Reacciones dependientes del complemento. IgG o IgM reaccionan frente al Ag expresado en la superficie celular, y bien activan el complemento produciendo la lisis directa, o bien la fijación del Ac o del fragmento C3 del complemento hacen a la célula sensible a ser fagocitada. Se asocia a la aparición de anemia, trombopenia y/o agranulocitosis. • Reclutamiento de neutrófilos y macrófagos por anticuerpos depo sitados en los tejidos. Se produce liberación de mediadores y daño tisular por lisis celular sin fagocitosis. Clínicamente cursa con en fermedades cutáneas ampollosas, vasculitis y algunos tipos de glo merulonefritis. • Anticuerpos frente a factores de la coagulación, hormonas, enzi mas, receptores hormonales, factores de crecimiento o fármacos pueden producir alteraciones de las funciones normales de dichas moléculas, sin generar reacción inflamatoria ni daño tisular. Se in cluyen afecciones como la diabetes, la miastenia gravis, la anemia mieloblástica y la enfermedad de Graves. • Tipo III. Reacciones mediadas por la presencia de complejos AgAc circulantes que al depositarse en los tejidos dan lugar a activación de neutrófilos y daño tisular. El lupus eritematoso sistémico o la enfer medad del suero son causados por este tipo de reacción de hipersen sibilidad. • Tipo IV. También llamada hipersensibilidad retardada. Está mediada por la respuesta celular de linfocitos T CD8+ o linfocitos T CD4+ ante un Ag frente al que existen linfocitos T memoria de un contacto previo. El daño se produce por la liberación masiva de enzimas hi drolíticas, óxido nítrico, citocinas proinflamatorias y especies reacti vas del oxígeno, por parte de los macrófagos activados. Algunas afec ciones causadas por este tipo de reacción son la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y la dia betes mellitus insulinodependiente. INMUNOTERAPIA Existe un amplio abanico de tratamientos, tanto estimuladores como su presores del sistema inmune, que generalmente causan alteraciones tanto en la inmunidad celular como en la humoral (tabla 251). Otras terapias están aún en estudio y necesitan una mayor evidencia para generalizar su uso. IL-7 Se trata de una citocina fundamental para el funcionamiento de los linfo citos T, cuya proliferación estimula en situaciones de linfopenia; igual mente previene la depleción de linfocitos CD4+ y CD8+ al modular la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl2 (B-cell lymphoma 2). Además incrementa la expresión de moléculas de adhesión celular y faci lita la migración linfocitaria al lugar de la infección. Se han realizado estudios en humanos y ensayos clínicos en pacientes con sepsis tratados con IL7 que han objetivado un incremento de la proliferación de linfoci tos, producción de IFNg, inducción de Bcl2 e incluso del recuento total de linfocitos T CD4+ y CD8+. IL-15 Incrementa la citotoxicidad de las NK, estimula la proliferación de las células NK, NKT, linfocitos T CD8+ y células dendríticas, y aumenta TABLA 25-1. Inmunoterapias utilizadas en la práctica clínica con mayor frecuencia Agente Indicación Abciximab (inhibidor de receptores plaquetarios) Angor inestable, ICP Azatioprina Enfermedades autoinmunes (EC, colitis ulcerosa, hepatitis autoinmune, MG, etc.). Rechazo de injerto Ciclosporina Rechazo de injerto Corticoides Múltiples patologías inflamatorias, rechazo de injerto Fab antidigoxina Intoxicación digitálica grave GCSF Neutropenia febril posquimioterapia Globulina antitimocítica Rechazo de injerto, anemia aplásica IFN-a Hepatitis C, neoplasias IFN-b Esclerosis múltiple Ig humana hiperinmune (VHB, rabia, tétanos, VHA, sarampión) Profilaxis pasiva IL-2 Neoplasias INF-g Enfermedad granulomatosa crónica Inmunoglobulina (humana) PTI, MG, síndrome de Guillain-Barré, neumonía por CMV Metotrexato Enfermedades autoinmunes (AR, EC, psoriasis, etc.), neoplasias OKT3 (Ac monoclonal frente a LT) Rechazo de injerto Quimioterápicos citotóxicos Neoplasias Suero hiperinmune Antídotos envenenamiento AR: artritis reumatoide; CMV: citomegalovirus; EC: enfermedad de Crohn; GCSF: factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; ICP: intervención coronaria percutánea; IFN: interferón; IL: interleucina; MG: miastenia gravis; PTI: púrpura trombocitopénica idiopática; VHA: virus de la hepatitis A; VHB: virus de la hepatitis B. Descargado de ClinicalKey.es desde Infomed enero 13, 2017. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. SECCIÓN | 4 Fisiología en el paciente crítico. Respuesta sistémica a la agresión biológica y medicina de sistemas148 la supervivencia de neutrófilos y LT gd. En ratones, el tratamiento con IL15 incrementó la expresión de Bcl2 y redujo la apoptosis de las células del sistema inmune e incrementó la supervivencia. Factor estimulador de colonias de granulocitos Meisel et al., en un estudio en el que incluyeron a pacientes con sepsis grave o shock séptico y descenso de HLADR, objetivaron que el trata miento con factor estimulador de colonias de granulocitos incrementó la expresión de HLADR, y acortó el tiempo de ventilación mecánica y la estancia en UCI y hospitalaria. HEMOFILTRACIÓN VENOVENOSA CONTINUA Cole et al. no lograron demostrar una reducción de las concentraciones plasmáticas de IL6, IL8, IL10 y TNFa en pacientes sépticos tratados con hemofiltración venovenosa continua (HFVVC). Por otro lado, Ser villo et al. analizaron el efecto inmunomodulador de la HFVVC de alto flujo (60 ml/kg/h). Prospectivamente y mediante determinación de PCR en tiempo real midieron la expresión genética de IL6 en muestras de ARN extraídas de monocitos. Los autores objetivaron un descenso de ARNm IL6 en las primeras 12 horas de tratamiento con HFVVC y un incremento progresivo en las horas siguientes. De este estudio se concluye que la HFVVC podría generar una reactivación de la capacidad de los leucocitos para producir citocinas inflamatorias, contribuyendo al restablecimiento del equilibrioinmunológico. Puede consultar las referencias bibliográficas de este capítulo en www.elsevier.es/tratado_med_intensiva Descargado de ClinicalKey.es desde Infomed enero 13, 2017. 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