Antibióticos B-Lactâmicos

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Eixo Tutorial - Módulo 1 - 4º período
PENICILINAS
Introduçã�
- Todos são compostos β-lactâmicos, assim designados em virtude de seu anel lactâmico de quatro membros.
- Todas as penicilinas apresentam a estrutura básica, um anel tiazolidínico (A) está fixado a um anel β-lactâmico (B), que transporta um grupo amino secundário A integridade estrutural do
núcleo do ácido 6-aminopenicilânico (anéis A e B) é essencial para a atividade biológica desses compostos.
- A hidrólise do anel β-lactâmico por β-lactamase bacteriana produz o ácido peniciloico, que não tem atividade antibacteriana.
Classificaçã�
- Penicilinas
- Exibem maior atividade contra microrganismos Gram-positivos, cocos Gram-negativos e anaeróbios não produtores de β-lactamase.
- Entretanto, apresentam pouca atividade contra bastonetes Gram-negativos e são sensíveis à hidrólise pelas β-lactamases.
- Penicilinas Antiestafilocócicas
- Essas penicilinas mostram-se resistentes às β-lactamases estafilocócicas.
- Exibem atividade contra estafilococos e estreptococos, porém são inativas contra enterococos, bactérias anaeróbias e cocos e bastonetes Gram-negativos.
- Penicilina de Espectro Ampliado
- Conservam o espectro antibacteriano da penicilina
- Apresentam maior atividade contra microrganismos Gram-negativos.
- Entretanto, à semelhança da penicilina, mostram-se relativamente sensíveis à hidrólise pelas -lactamases.
Mecanism� d� Açã�
- Inibem o crescimento das bactérias ao interferir na reação de transpeptidação da síntese da parede celular bacteriana.
- A parede celular é constituída de um polímero complexo de polissacarídeos e polipeptídeos de ligação cruzada, o peptidoglicano (também conhecido como mureina ou mucopeptídeo).
- O polissacarídeo contém aminoaçúcares alternados, N-acetilglicosamina e ácido N-acetilmurâmico.
- Existe um peptídeo de 5 aminoácidos ligado ao açúcar do ácido N-acetilmurâmico, esse peptídeo termina em d-alanil-d-alanina.
- A proteína de ligação da penicilina (PBP) remove a alanina terminal no processo de formação de uma ligação cruzada com um peptídeo adjacente.
- As ligações cruzadas conferem à parede celular a sua rigidez estrutural.
- Os antibióticos β-lactâmicos, análogos estruturais do substrato d-Ala-d-Ala natural, ligam-se de modo covalente ao local das PBP.
- Essa ligação inibe a reação de transpeptidação e interrompe a síntese de peptidoglicano, levando à morte da célula.
- O mecanismo exato responsável pela morte celular ainda não está totalmente elucidado, porém o processo envolve autolisinas e ruptura da morfogênese da parede celular.
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- Os antibióticos β-lactâmicos são bactericidas apenas quando as células bacterianas estão em crescimento ativo e sintetizando a sua parede celular.
Resistênci�
- A resistência às penicilinas e outros β-lactâmicos é produzida por um de quatro mecanismos gerais:
- (1) Inativação do antibiótico pela β-lactamase.
- (2) Modificação das PBP-alvo.
- (3) Penetração reduzida do fármaco até as PBP-alvo.
- (4) Efluxo do antibiótico.
- A produção de β-lactamases constitui um mecanismo mais comum de resistência.
- Foram identificadas centenas de β-lactamases diferentes.
- Algumas delas, como as produzidas por Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae e Escherichia coli, apresentam especificidade de substrato relativamente estreita, preferindo as
penicilinas às cefalosporinas.
- Outras β-lactamases, como a β-lactamase AmpC produzida por Pseudomonas aeruginosa e Enterobacter sp., e as β-lactamases de espectro ampliado (ESBL), hidrolisam as cefalosporinas e as
penicilinas.
- Os carbapenêmicos são muito resistentes à hidrólise pelas penicilinases e cefalosporinases, porém são hidrolisados por uma metalo-b-lactamase e por carbapenemases.
- A alteração das PBP-alvo constitui a base da resistência à meticilina nos estafilococos e à penicilina nos pneumococos e enterococos.
- Esses microrganismos resistentes produzem PBP, que exibem baixa afinidade de ligação aos antibióticos β-lactâmicos, de modo que não são inibidos, exceto na presença de altas concentraçõe
do fármaco, as quais com frequência não podem ser alcançadas clinicamente.
- A resistência como resultado da penetração reduzida do antibiótico nas PBP-alvo só ocorre nas espécies Gram-negativas, devido à membrana externa impermeável de sua parede celular, que
está ausente nas bactérias Gram-positivas.
- Os antibióticos β-lactâmicos atravessam a membrana externa e penetram nos microrganismos Gram-negativos por meio de canais de proteína da membrana externa, denominados porinas.
- A ausência do canal apropriado ou a infrarregulação de sua produção podem comprometer, de forma acentuada, a entrada do fármaco na célula.
- A penetração reduzida do fármaco por si só não é suficiente para conferir resistência, visto que uma quantidade adequada do antibiótico acaba penetrando na célula, inibindo o seu crescimento.
- Todavia, essa barreira pode tornar-se importante na presença de uma β-lactamase, mesmo inativa, contanto que ela possa hidrolisar o fármaco com mais rapidez do que o fármaco entra na
célula.
- Os microrganismos Gram-negativos também produzem uma bomba de efluxo, que consiste em componentes proteicos citoplasmáticos e periplasmáticos que transportam de maneira eficiente
alguns antibióticos β-lactâmicos do periplasma de volta à membrana externa.
(Gene mec A e Mec b)
Representante� Consideraçõe� Indicaçõe� Contr�-indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
- Penicilina
- Dicloxacilinain
- Nafclina
- Aminopenicilinas
- A absorção após administração oral do fármaco
difere muito entre as diversas penicilinas,
dependendo, em parte, de sua estabilidade em
ácido e da ligação às proteínas.
- A absorção gastrintestinal da nafcilina é errática,
de modo que esse fármaco não é apropriado para
administração oral.
- A absorção da maioria das penicilinas por via
oral (à exceção da amoxicilina) é afetada pelos
alimentos, de modo que esses fármacos devem ser
administrados pelo menos 1 a 2 horas antes ou
- A penicilina G constitui o fármaco de escolha no tratamento de
infecções causadas por estreptococos, meningococos, alguns
enterococos, pneumococos sensíveis à penicilina, estafilococos
não produtores de β-lactamase, Treponema pallidium e algumas
outras espiroquetas, espécies de Clostridium, Actinomyces e
outros bastonetes Gram-positivos e microrganismos
Gram-negativos anaeróbios não produtores de β-lactamase.
- A penicilina G benzatina, na dose de 2,4 milhões de unidades por
via intramuscular, uma vez por semana, durante 1 a 3 semanas,
mostra-se eficaz contra sífilis.
- As penicilinas semissintéticas estão indicadas para infecções por
- Em pacientes
com insuficiência
renal, a penicilina
administrada em
altas doses pode
provocar crises
convulsivas.
Classe
- Hipersensibilidade;
- Potencial anafilático;
- Reações do tipo doença
do soro (urticária, febre,
edema articular e prurido);
- Exantemas cutâneos;
- Lesões orais;
- Nefrite intersticial;
- Anemia hemolítica;
- Em doses altas causam
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depois das refeições.
- A administração intravenosa de penicilina G é
preferida à via intramuscular, devido à irritação e
dor local.
- As Penicilinas altamente ligadas às proteínas
(nafcilina) alcançam concentrações mais baixas
do fármaco livre no soro do que as penicilinas
ligadas com menos força às proteínas (Penicilina
G ou Ampicilina).
- A Penicilina é excretada pelos rins, já a
Nafcilina é depurada sobretudo por excreção
biliar.
estafilococos produtores de β-lactamase, embora as cepas de
estreptococos e pneumococos sensíveis à penicilina também sejam
sensíveis a esses fármacos.
- As Penicilinas de Espectro Ampliado apresentam maior
atividade do que a penicilina contra bactérias Gram-negativas, em
virtude de sua maior capacidade de penetrar na membrana externa
dos microrganismos Gram-negativos.
- Amoxicilina é administrada por via oral no tratamento das
infecções do trato urinário,sinusite, otite e infecções das vias
respiratórias inferiores.
- A ampicilina (mas não a amoxicilina) mostra-se efetiva na
shigelose.
desconfortos no TGI;
- Podem ocorrer infecções
secundárias, como
candidíase vaginal.
- A nafcilina está associada
à neutropenia, a oxacilina
pode causar hepatite,
a meticilina provoca nefrite
intersticial.
CEFALOSPORINAS E CEFAMICINAS
- Cepas de E. coli e Klebsiella sp. que expressam β-lactamase de espectro ampliado capazes de hidrolisar a maioria das cefalosporinas representam um problema clínico crescente.
Cefal�sporina� d� Primeir� Geraçã�
- Esses fármacos são muito ativos contra cocos Gram-positivos, como estreptococos e estafilococos.
- As cefalosporinas tradicionais não são ativas contra as cepas de estafilococos resistentes à meticilina.
- Entretanto, foram desenvolvidos novos compostos que possuem atividade contra cepas resistentes à meticilina.
Representante� Consideraçõe� Indicaçõe� Contr�-indicaçõe�
- Cefazolina
- Cefadroxila
- Cefalexina
- Cefalotina
- Cefapirina
- Cefradina
- A cefalexina, a cefradina e a cefadroxila são absorvidas em graus
variáveis pelo intestino.
- A concentração na urina costuma ser muito alta.
- Esses fármacos são excretados sobretudo por filtração glomerular e
secreção tubular na urina.
- A cefazolina é a única cefalosporina parenteral de primeira geração
ainda em uso geral.
- A cefazolina também pode ser administrada por via intramuscular.
- A excreção ocorre pelo rim, e é preciso efetuar um ajuste da dose em
caso de comprometimenton da função renal.
- Os fármacos orais podem ser usados para o
tratamento das infecções do sistema urinário e
infecções causadas por estafilococos ou
estreptococos, inclusive celulite ou abscesso de
tecidos moles.
- Trata-se de um fármaco de escolha para profilaxia
cirúrgica.
- Em pacientes com comprometimento da
função renal, é necessário reduzir a dose.
- Não se deve confiar nas cefalosporinas
orais para o tratamento das infecções
sistêmicas graves.
- A cefazolina não penetra no SNC e,
portanto, não pode ser utilizada no
tratamento da meningite.
Cefal�sporina� d� Segund� Geraçã�
- Em geral, as cefalosporinas de segunda geração mostram-se ativas contra microrganismos inibidos por fármacos de primeira geração, todavia, além disso, proporcionam uma cobertura
ampliada contra microrganismos Gram-negativos. Klebsiella sp.
Representante� Consideraçõe� Indicaçõe� Contr�-indicaçõe�
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- Cefaclor
- Cefamandol
- Cefonicida
- Loracarbede
- Cefotetana
- O cefaclor, a axetilcefuroxima, a cefprozila e o loracarbefe podem ser
administrados por via oral.
- À exceção da acetilcefuroxima, esses fármacos não são ativos contra
pneumococos não sensíveis às penicilinas e, em geral, não são usados
para infecções pneumocócicas.
- A administração intramuscular é dolorosa e deve ser evitada.
- As cefalosporinas orais de segunda geração
mostram-se ativas contra H. influenzae ou
Moraxella catarrhalis produtores de β-lactamase e
têm sido utilizadas sobretudo no tratamento de
sinusite, otite e infecções das vias respiratórias
inferiores.
- Podem ser usados no tratamento de infecções
anaeróbias mistas, como peritonite, diverticulite e
doença inflamatória pélvica.
- A cefuroxima é usada no tratamento da
pneumonia adquirida na comunidade.
- Todas as cefalosporinas de segunda
geração são depuradas pelos rins e
exigem um ajuste nas doses na presença
de insuficiência renal.
Cefal�sporina� d� Terceir� Geraçã�
- Em comparação com os agentes de segunda geração, esses fármacos proporcionam uma cobertura ampliada contra microrganismos Gram-negativos, e alguns deles têm a capacidade de
atravessar a barreira hematencefálica.
- Os fármacos de terceira geração com frequência são ativos contra Citrobacter, S. marcescens e Providencia.
- Essas cefalosporinas também são efetivas contra cepas de Haemophilus e Neisseria produtoras de β-lactamase.
Representante� Consideraçõe� Indicaçõe� Contr�-indicaçõe�
- Cefoperazona
- Cefotaxima
- Ceftazidima
- Proxetila
- Pivoxila
- As cefalosporinas de terceira geração penetram bem nos líquidos e
tecidos corporais e, à exceção da cefoperazona e de todas as
cefalosporinas orais, alcançam níveis no líquido cerebrospinal
suficientes para inibir a maioria dos patógenos sensíveis.
- A ceftriaxona intramuscular, atualmente usada em associação com
outro antibiótico, constitui o fármaco de escolha no tratamento das
infecções gonocócicas.
- A excreção de cefoperazona e ceftriaxona ocorre principalmente pelo
trato biliar, e não há necessidade de ajuste da dose na presença de
insuficiência renal.
- A ceftriaxona e a cefotaxima foram aprovadas
para o tratamento da meningite, inclusive da
meningite causada por pneumococos,
meningococos, H. influenzae e bastonetes
Gram-negativos entéricos sensíveis.
- Terapia empírica da sepse no paciente tanto
imunocompetente como imunocomprometido.
- Em virtude da resistência
crescente, a cefixima não é mais
recomendada para o tratamento da
uretrite gonocócica e cervicite não
complicadas.
- Deve-se evitar o uso de cefalosporinas
de terceira geração no tratamento das
infecções por Enterobacter.
Cefal�sporina� d� Qua�t� Geraçã�
- É mais resistente à hidrólise por β-lactamases cromossômicas (Produzidas por Enterobacter).
- A cefepima apresenta boa atividade contra P. aeruginosa, Enterobacteriaceae, S. aureus e S. pneumoniae.
- Mostra-se altamente ativa contra Haemophilus sp. e Neisseria sp. Penetra bem no líquido cerebrospinal.
Efeit�� Adve�s��
- Alergias:
- As cefalosporinas produzem sensibilização e podem causar uma variedade de reações de hipersensibilidade idênticas àquelas observadas com as penicilinas, incluindo anafilaxia, febre,
exantemas cutâneos, nefrite, granulocitopenia e anemia hemolítica.
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- Os pacientes com história de anafilaxia às penicilinas não devem receber cefalosporinas de primeira ou de segunda gerações, ao passo que as cefalosporinas de terceira e quarta gerações devem
ser administradas com cautela.
- Toxicidade:
- A irritação local pode produzir dor após injeção intramuscular e tromboflebite após injeção intravenosa.
- Foi demonstrada a ocorrência de toxicidade renal, inclusive nefrite intersticial e necrose tubular, com várias cefalosporinas, o que causou a retirada da cefaloridina do uso clínico.
- As cefalosporinas que contêm um grupo metiltiotetrazol (cefamandol, cefmetazol, cefotetana e cefoperazona) podem causar hipoproteinemia e distúrbios hemorrágicos.
- A administração oral de vitamina K1, 10 mg duas vezes por semana, pode impedir esse problema incomum.
- Os fármacos com o anel metiltiotetrazol também podem causar graves reações do tipo dissulfiram, por conseguinte, deve-se evitar o consumo de álcool, bem como o uso de medicações que
contêm álcool.
OUTROS FÁRMACOS B-LACTÂMICOS
Monobactâmic��
- Os monobactâmicos são fármacos com um anel β-lactâmico monocíclico.
- Seu espectro de atividade limita-se a bastonetes Gram-negativos aeróbios.
- Diferentemente de outros antibióticos β-lactâmicos, não apresentam nenhuma atividade contra bactérias Gram-positivas ou contra anaeróbios.
- O fármaco tem boa penetração no líquido cerebrospinal.
Representante� Consideraçõe� Indicaçõe�
- Aztreonam - O aztreonam é administrado por via intravenosa a cada 8 horas, em uma dose de 1 a 2
g, produzindo níveis séricos máximos de 100 mcg/mL.
- A meia-vida é de 1 a 2 horas, sendo acentuadamente prolongada na presença de
insuficiência renal.
- Os pacientes alérgicos à penicilina toleram o aztreonam sem qualquer reação.
- Em pacientes com história de anafilaxia à penicilina, o aztreonam pode ser
usado para o tratamento de infecções graves, como pneumonia, meningite e
sepse causada por patógenos Gram-negativos sensíveis.
Inibidore� d� B-Lactamas�
- Tratam-se de potentes inibidores de muitas β-lactamases bacterianas, mas não de todas, podendo proteger as penicilinas hidrolisáveiscontra a inativação por essas enzimas
- Os inibidores da β-lactamase estão apenas disponíveis em combinações fixas com penicilinas específicas.
Representante� Consideraçõe� Indicaçõe�
- Ácido
Clavulânico
- Sulbactam
- Tazobactam
- As doses são iguais àquelas usadas para cada fármaco, com exceção da dose
recomendada de piperacilina na associação piperacilina-tazobactam, que é de 3 a 4 g a
cada 6 horas.
- Deve-se efetuar um ajuste na presença de insuficiência renal, com base na penicilina.
- As indicações para as associações de penicilina-inibidor da β-lactamase
consistem em terapia empírica para as infecções causadas por uma ampla
variedade de patógenos potenciais em pacientes tanto imunocompetentes como
imunocomprometidos, bem como no tratamento de infecções aeróbias e
anaeróbias mistas, como as infecções intra-abdominais.
Carbapenêmic��
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- Os carbapenêmicos estão estruturalmente relacionados com outros antibióticos β-lactâmicos.
- O imipeném, o primeiro fármaco dessa classe, exibe amplo espectro, com boa atividade contra numerosos bastonetes Gram-negativos, inclusive P. aeruginosa, microrganismos Gram-positivos
e anaeróbios.
- Mostra-se resistente à maioria das β-lactamases, mas não às carbapenemases ou metalo-β-lactamases.
- O doripeném e o meropeném assemelham-se ao imipeném, porém exibem atividade um pouco maior contra aeróbios Gram-negativos e um pouco menor contra microrganismos
Gram-positivos.
- O ertapeném é menos ativo do que os outros carbapenêmicos contra P. aeruginosa e espécies de Acinetobacter.
Representante� Consideraçõe� Indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
- Doripeném
- Ertapeném
- Meropeném
- Imipeném
- Os carbapenêmicos penetram adequadamente nos tecidos e líquidos corporais,
inclusive no líquido cerebrospinal.
- Eles sofrem depuração renal, e a sua dose precisa ser reduzida em pacientes com
insuficiência renal.
- Os carbapenêmicos penetram adequadamente nos tecidos e líquidos corporais,
inclusive no líquido cerebrospinal.
- Eles sofrem depuração renal, e a sua dose precisa ser reduzida em pacientes com
insuficiência renal.
- O imipeném é administrado em
associação com um inibidor da
desidropeptidase renal, a cilastatina, para
uso clínico.
- Indica-se o uso de um carbapenêmico
para o tratamento de infecções causadas
por microrganismos sensíveis que são
resistentes a outros fármacos disponíveis,
como P. aeruginosa, e de infecções
aeróbias e anaeróbias mistas.
- Os carbapenêmicos são altamente ativos
no tratamento de infecções por
Enterobacter, visto que resistem à
destruição pela β-lactamase produzida por
esses microrganismos
- Náuseas;
- Vômitos;
- Diarréia;
- Exantemas cutâneos;
- A ocorrência de níveis
excessivos de imipeném
em pacientes com insuficiência
renal pode provocar crises
convulsivas.
Referências:
➔ KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10 ed. Rio de Janeiro: Artmed/McGraw-Hill, 2010. cap 43, p 769-781.
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