FISIOLOGIA DA HEMOSTASIA

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Prevenção da perda de sangue
Ação ou efeito de estancar uma hemorragia
Quando temos lesão no vaso, desencadeia um processo de hemostasia, ou seja, parar de perder sangue.
MECANISMOS:
Etapas da hemostasia
Hemostasia primária: Estanca o sangramento, espasmo vascular
Formação de trombo ou Tampão plaquetário
Hemostasia secundária: Evita o ressangramento por meio da aproximação das bordas do vaso lesado, com crescimento do tecido fibroso e a revitalização do vaso e por fim a lise do coágulo para não causar trombose ou embolias.
· Formação do coágulo sanguíneo: rede adesiva de fibrina que consolida o trombo.
· Crescimento do tecido fibroso 
· Lise do coágulo: fibrinólise
Espasmo vascular
Independente do tipo de vaso, ele faz um espasmo com a musculatura lisa. Se for nos pequenos vasos que não tem músculo liso vai acontecer um reflexo de espasmo vascular. Esse espasmo é para haver uma vasoconstrição e diminuir o fluxo local e perda.
Constricção vascular
-Espaço miogênico local
-Fatores humorais locais (dissolvidos no plasma)
-Prostaglandinas (PGs) que são mediadores inflamatórios
-Fatores nervosos (dor; 5HT)
-Vasos de menor calibre- plaquetas: ↑ TXA2 (Tromboxano A2- Agregante plaquetário, potente vasoconstritor)
O espasmo vascular tem como objetivo fazer uma vasoconstrição a fim de Diminuir o Fluxo sanguíneo local e consequentemente a perda de sangue. 
É necessário também um tampão para resolver o problema. 
Formação das plaquetas
Tem origem através de células da medula óssea, como megacariócito e daí podem se diferenciar tanto os elementos figurados vermelhos quanto os brancos. Para essa célula tronco se diferenciar em um megacarioblasto é necessário um estímulo de substância produzida pelo fígado: trombopoetina. O megacarioblasto é uma célula gigante porém jovem. Até formar um megacariócito maduro passa pelo processo de endomitose que é uma amplificação do conteúdo genético dele. Ela amplia seu conteúdo genético mas não se divide, não termina o processo de meiose. Então essa célula é gigante, cheia de genes, produz uma série de RNA mensageiros que vai para o citoplasma e começa a produzir proteínas; então, há uma síntese proteica enorme nessa célula, que é um megacariócito maduro. Assim,ela começa a gerar pseudópodos que se fragmentam e dá origem a plaquetas. 
Características das plaquetas:
Plaqueta é chamada também de trombócito, é de um megacariócito da medula óssea e tem um estímulo através da trombopoetina (estimula essas células a se diferenciar em megacarioblasto). São caracterizadas como discos anucleados ovais ou redondos, tem meia vida de 7-12 dias. Geralmente as plaquetas que morrem são removidas pelos macrófagos teciduais e o baço participa com metade dessa remoção.
A plaqueta tem membrana e citoplasma. O que interessa:
Membrana celular
· Glicoproteínas- aderência ao endotélio lesado e ao colágeno (GP 1b/V/IX; GP Ia/IIA; GP VI). Quando ausentes elas podem causar problemas de hemorragias, pois são elas que promovem a adesão das plaquetas ao colágeno.
· Fosfolipídeos: Vão se transformar em prostaglandinas, a principal é a Tromboxano A2. 
Citoplasma
· Actina, miosina e trombostenina: proteínas de atividade contrátil que retraem as plaquetas, puxando e atrofiando as bordas dos vasos, ajudando no processo de reparo). A trombostenina é a mais importante. 
· Resíduos de RE e complexo de golgi (enzimas e ca²+): O cálcio é imprescindível para a coagulação.
· Produção de prostaglandinas e hormônios locais como a serotonina
· Mitocôndrias: produção de ATP e ADP importante para a vasoconstrição 
· Produção de fatores plaquetários 
(fator estabilizador de fibrina; fatores de crescimento). Muitas pesquisas em PDGF que são fatores de crescimento derivados de plaquetas. PRT: Plasma rico em Plaquetas. 
Plaquetas em repouso
Disquinho que tem mitocôndrias, Retículo, muitos grânulos como de glicogênio. Tem um sistema tubular aberto que é por onde ela expõe com pseudópodes quando entra em atividade. Isso faz com que todo o conteúdo dela seja liberado mais rapidamente para o ambiente da lesão. 
Formação do tampão plaquetário
As plaquetas fazem parte dos elementos figurados do sangue e são atraídas pelo colágeno. Primeiro se aderem ao colágeno exposto, uma vez aderidas entram em atividade elas se contraem e colocam seus pseudópodos para fora liberando substâncias que atraem novas plaquetas e forma uma agregação que é o tampão plaquetário e chamamos de trombo.
Três etapas:
1.Adesão: Contato com a superfície negativa do colágeno
· Aderência ao colágeno e ao fator de von Willebrand
2.Ativação: Aumento de volume, contração e pseudópodos
· Liberação de grânulos Alfa: FrW, fibronectina, fibrinogênio, fatores de crescimento, outros
· Liberação de grânulos densos: ADP, 5-HT, TXA2 , Ca²+, trombospondina
Substâncias que ajudam a manter o vaso contraído para diminuir o fluxo de sangue para aquele local e consequentemente a perda. Fatores de crescimento e outras substâncias que vão estimular a atrair mais plaquetas para o local lesado. 
3.Agregação: agregação com pontes de fibrinogênio
Fator de Von Willebrand (FrW)
esse fator a plaqueta libera, mas também é produzido pelo endotélio. As glicoproteínas se aderem a esse fator e também ao colágeno, mas a adesão mais firme é através do fator de von Willebrand. Tem uma síndrome relacionada a esse fator que causa muito sangramento. 
Cascata do ácido araquidônico
Origem do tromboxano A2: Começa nos fosfolipídeos da membrana celular que tem a Fosfolipase A2 que quebra e forma o ácido araquidônico. Esse ácido vai para o citoplasma e encontra enzimas como a Ciclooxigenases e COX) , ela transformam o ácido araquidônico em uma prostaglandina precursora (PGG2), a peroxidase vai transformar a PGG2 em PGH2 que vai derivar o tromboxano A2, a prostaciclina PGI2 e a prostaglandina dependendo do tipo de célula.
A COX é inibida pelo AAS e AINES inibindo a formação das prostaglandinas. Um indivíduo com dengue que tomou AAS não vai produzir Tromboxano, não agrega plaquetas (o tempo de agregação aumenta) e o indivíduo fica sangrando mais tempo. Por isso que não pode tomar. O AAS é considerado com anti-agregante plaquetário e não como anti-coagulante, Não Confundir!!!
Formação do coágulo sanguíneo
O coágulo é o fibrinogênio que sofre ação proteolítica e forma fibrina e a fibrina é uma rede que consolida esse trombo. Ele é facilmente deslocável (o trombo), mas com a fibrina ele fica preso e consolidado. A fibrina é esbranquiçada, mas o coágulo tem plaquetas então fica avermelhado devido à células sanguíneas que ficam presas com as plaquetas, células brancas.
Início: 15 a 20 segundos (trauma intenso), 1-2 minutos (trauma leve)
Substâncias ativadoras:
· Parede vascular lesada
· Plaquetas
· Proteínas Sanguíneas (fatores de coagulação I até XIII) que são produzidas pelo fígado ou pelo endotélio. 
Formação do coágulo: 3-6 minutos (lesão pequena)
Retração do coágulo: 20 minutos a 1h (plaquetas- trombostenina) as bordas do vaso se aproximam iniciando o processo de cicatrização e esse coágulo vai ser lisado para não ir para circulação e causar uma trombose.
Coágulo:
· Invasão por fibroblastos (fatores de crescimento) - tecido fibroso (1-2 semanas)
· Dissolução do coágulo (fibrinólise)
Mecanismos de coagulação sanguínea
Substâncias que afetam a coagulação:
· Pró-coagulantes
· Anti-coagulantes
Elas devem estar sempre em equilíbrio. 
Protrombina e trombina
A Protrombinase cliva a Protrombina (fator II) vai ficar com um sítio ativo enzimático e ser transformada em Trombina, que já é uma outra enzima ativa. O cálcio é o fator IV de coagulação. O fator II ativado vai agir sobre o fibrinogênio (fator I) que é uma proteína muito presente no plasma, ele se transforma em fibrina. Inicialmente a fibrina é instável, se dissolve facilmente, mas logo ela vai ser transformada em fibrina estável, quando ela já está nesse ponto nada lisa ela a não ser fibrinolítico endógeno ou exógeno. Fator XIII é ativado pela trombina, promovendo a fibrina estável. 
· Proteína plasmática sintetizada no fígado,na presença de vitamina K que é um co-fator importante para a formação de fatores de coagulação.
Deficiência de vitamina K e/ou hepatopatia -> tendência hemorrágica
Quem faz uso de antibiótico com muita frequência destrói toda a flora bacteriana do intestino e aí tem uma deficiência em repor a vitamina K.
Trombina: ativa o fibrinogênio
· Ação coagulante e anti-coagulante (ativa proteína C, inibidor da coagulação)
· Agregação plaquetária
· Formação do coágulo
Formação do Ativador de Protrombina (protrombinase)
Início da coagulação -> Duas vias: Traumatismo da parede vascular e dos tecidos adjacentes (via extrínseca), Contato do sangue com células endoteliais lesadas ou com colágeno (via intrínseca) -> Formação do ativador da protrombina
DUAS VIAS:
Via intrínseca: Todos os fatores de coagulação estão dentro do plasma. Basta ter exposição do colágeno. Ela é a via mais eficiente. Começa com um trauma tecidual que ativa o fator XII que vai ativar o XI, formando o XI ativado. O XI ativado ativa o IX formando o IX ativado, o cálcio é importante em todas as etapas (fator IV). O IX ativado vai precisar do XIII ativado + cálcio + fosfolipídeos= ativa o X.
 Todos os fatores anti hemofílicos estão aqui.
VIII é da Hemofilia tipo A (hemofilia clássica) dá em homem, mulher não aguenta
IX Hemofilia tipo B, mais pra homens
XI hemofilia tipo C, acomete homens e mulheres
Via extrínseca: Tem pelo menos um fator de coagulação fora do plasma. Começa com um trauma tecidual. E esse tecido libera o fator tecidual (III), ele ativa o VII formando o fator VII ativado. O Fator VII ativado junto com o fator tecidual ativa o X, que junto com o cálcio vai se transformar em X ativado- que vai formar o ativador de protrombina. O ativador de protrombina(protrombinase) é o X ativado + o cálcio + o fator V ativado que é ativado pela trombina + fosfolipídios plaquetários.
 Só tem o fator III e o VII, o restante é via comum. 
Do fator X para baixo é via comum. 
Para a prova precisa saber: Quem participa da via extrínseca e Intrínseca e o que é da via comum.
Geralmente as duas vias são ativadas. a não ser que não haja uma lesão propriamente dita. Por exemplo, uma pessoa que fica sentada muito tempo e a pressão nos vasos está muito intensa, nessa distensão você pode ativas pequenos trombos sem haver extravasamento de sangue. Se a pessoa tiver propensão pode desenvolver trombose. 
Prevenção da coagulação - anticoagulantes intravasculares
Fatores da superfície endotelial em um estado normal
· Textura lisa: isso faz com que o sangue flua bem pelos vasos
· Glicocálice
· Trombomodulina: se liga a trombina e a trombina participa na coagulação e na anti-coagulação. Ela ativa o sistema anti coagulante natural do corpo através da proteína C, inativando os fatores V ativado e VIII ativado.
Estimula também o ativador do plasminogênio tecidual (t-PA), isso aqui estimula plasminogênio e a plasmina, a plasmina quem lisa é a fibrina. Uma vez o coágulo formado não tem como dissolver ele, a não ser com medicamento ou pelo processo endógeno através da ativação deste plasminogênio que forma plasmina. 
· Fibras de fibrina: vão absorver a trombina. Previne o crescimento excessivo do coágulo.
· Ação antitrombina III: Heparina+antitrombina III que é uma outra proteína , promovendo a remoção de alguns fatores de coagulação já ativados da circulação. 
Sistemas envolvidos na hemostasia
Condições que causam sangramento
Deficiência de vitamina K
· Importante na formação de Protrombina (II), Fator VII, Fator IX, Fator X e Proteína C
Doença de von Willebrand e Síndrome de Bernand- Soulier (ausência de receptor FrW- GPIb)
Hemofilia
· Hemofilia A- deficiência do fator VIII
· Hemofilia B- deficiência do fator IX
· Hemofilia C- dá em mulheres
Trombocitopenia (deficiência de plaquetas)
· Púrpura trombocitopênica
· Doenças infecciosas
Condições tromboembólicas
Superfície endotelial áspera (arteroesclerose, trauma, infecção)
Fluxo sanguíneo lento que causa um aumento da pressão intravenosa.
Sepse- coagulação intravascular disseminada
Trombose venosa femoral e embolia pulmonar.