Artigo de hematologia

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Ana Luiza Alves
Bruna Birbeire M.
Fadi Amado Bittar
Rebeca Boaventura
A genética 
molecular da 
Anemia 
Sideroblástica Apresentado por:
Sarah Ducamp e Mark D. Fleming
Abstrato
● Revisão da análise genética da Anemia Sideroblástica;
● Compreender os defeitos genéticos que podem contribuir para a concepção e aplicação de terapias;
● Mais de dois terços dos casos congênitos de AS (CSA), e uma porção ainda maior de casos da 
doença clonal adquirida podem ser atribuídas a mutações em um gene ou genes específicos;
● O artigo não leva em consideração as Anemias Sideroblásticas adquiridas devido a condições 
tóxicas e metabólicas que não se acredita terem um componente genético.
Introdução
● Grupo de doenças da medula óssea que 
podem ser herdadas ou adquiridas;
● São definidas pelo acúmulo patológico de 
ferro na mitocôndria de precursores 
eritróides;
● Mitocôndrias anormais carregadas de ferro 
circundam os núcleos dos eritroblastos e dão 
origem à sua morfologia (sideroblasto em 
anel).
Fonte: S. Bhimji, MD. 
Figura 1: “Ringed sideroblasts”.
CSAs: Interação complexa das vias mitocondriais
CSAs - Doenças hereditárias de disfunção mitocondrial devido:
● A defeitos na biossíntese de heme;
● Biossíntese de ferro-enxofre (ISC);
● Síntese de proteína mitocondrial generalizada;
● Síntese de proteínas mitocondriais específicas envolvidas na fosforilação oxidativa.
Genoma mitocondrial separado codifica:
● Proteínas do complexo respiratório;
● RNA’s de transferência mitocondrial;
● RNA’s ribossômicos.
Defeitos na síntese do radical heme 
Anemia Sideroblástica ligada ao X (XLSA): 
● Tipo mais comum de Anemia Sideroblástica
● Forma não sindrômica 
● Associada a mutação missense no aminoácido aminolevulinico sintase (ALAS2) 
- A ALAS2 está sujeita a múltiplos mecanismos regulatórios negativos
● Já foram relatadas quase 100 mutações distintas 
- A maioria das variantes estão associadas ao exon 5 e 9
● Suplementação de piridoxina 
● Mais frequente em homens 
● Hipocrômica e microcitica no sexo masculino
● Normocrômica e normocitica ou macrocítica mo sexo feminino
Defeitos na síntese do radical heme
Anemia Sideroblástica SLC25A38 (SLC25A38 -SA)
● O SLC25A38 é uma proteína transportadora mitocondrial
- Importador de glicina 
● Gene autossômico 
● Anemia microcítica e hipocrômica grave 
● Mutações nonsense, frameshift e splicing são os mais comuns
● 1/3 são mutações missense 
● Foram descritas aproximadamente 40 famílias com SLC25A38-SA 
● Suplementação farmacológica de glicina
Defeitos na biogênese Fe-S 
ISC são cofatores catalíticos e componentes 
estruturais de muitas proteínas mitocondriais e 
extramitocondriais.
A montagem das ISC´s mitocondriais pode ser 
dividida em 4 estágios: 
1) Montagem de um cluster 2Fe-2S
2) Transferência do cluster 2Fe-2S para 
proteínas alvo e transportadores
3) Montagem de um agrupamento 4Fe-4S
4) Distribuição do agrupamento 4Fe-4S para 
proteínas- alvo
Mutações na montagem da ICS 4Fe-4S resultam em 
múltiplas síndromes de deficiência mitocondrial (MMDSs)
Defeitos no estágio de transferência da biogênese 
resultam em Anemia Sideroblástica. 
A GLRX5, HSPA9 e HSCB são alguns dos 
responsáveis pela transferência para as proteínas 
mitocondriais. 
Anemia Sideroblástica GLRX5 
● Mutações missense na glutaredoxina 
mitocondrial 5 (GLRX 5)
● Anemia microcítica moderadamente grave 
Defeitos na biogênese Fe-S 
HSPA9
● Homólogo de proteína;
● Mutações levam a SA - não sindrômica 
microcítica a normocítica;
● As mutações de HSP9 são as mais comuns;
● O fenótipo: Variantes recessivas de perda de 
função incompleta;
● Padrão pseudo-dominante.
HSCB
● Um par de cochaperona que transfere o ISC 
2Fe-2S nascente para a glutaredoxina 5 
mitocondrial (GLRX5) para distribuição 
posterior;
● Mutações levam a SA - não sindrômica 
microcítica a normocítica;
Defeitos na biogênese Fe-S 
Anemia sideroblástica ligada ao X associada a ataxia cerebelar (XLSA/A):
● Mutações de perda parcial de função em ABCB7 causam forma sindrômica rara de CSA microcítica ligada 
ao X associada a ataxia cerebelar;
● A anemia tende a ser clinicamente menos significativa do que a disfunção cerebelar;
Uma família com ataxia ligada ao X sem CSA:
● Carrega um alelo missense em ABCB7;
● O substrato transportado por ABCB7 não está claro - ISC complexado com glutationa;
● Mutações em ABCB7 resultam em CSA.
Defeitos na síntese de proteínas mitocondriais
Associados às formas sindrômicas de Anemia 
Sideroblástica Congénita 
Síndrome da medula-pâncreas de Pearson (PMPS): 
● Síndrome associada com a anemia 
macrocítica, acidose lática, insuficiência de 
pâncreas exócrino e disfunção da medula 
óssea. 
● Pancitopenia
● Mutações como grandes deleções.
Miopatia mitocondrial com acidose lática e anemia 
sideroblástica (MLASA): tríade de fraqueza 
muscular, acidose láctica e CSA normo a 
macrocítica
● MLASA1: mutação na pseudouridina sitase 1 
(PUS1)
- < 10 famílias descritas 
- Mutações missense 
● MLASA2: mutação tirosil-tRNA sintetase 
mitocondrial (YARS2)
Defeitos na síntese de proteínas mitocondriais
LARS2:
● leucil-tRNA sintetase mitocondrial
● Paciente com fenótipo mitocondrial letal 
relacionado que incluía CSA
● Outras mutações em LARS2
● Síndrome de Perrault: surdez 
neurossensorial e infertilidade feminina.
Anemia sideroblástica, imunodeficiência, 
febres e atraso no desenvolvimento (SIFD): 
● Anemia microcítica 
● Maioria na infância 
● Mutações de perda de função incompleta 
na RNA polimerase TRNT1 
- Afeta a tradução citosólica e 
mitocondrial 
● Sinais e sintomas variados
- Apenas anemia até atrasos no 
desenvolvimento e déficits 
cognitivos 
Mutações nas proteínas respiratórias mitocondriais 
● São comparativamente raras em pacientes com CSA;
● <5 famílias com mutações
● Mutações no NADH ligado ao X
Anemia Sideroblástica NDUFB11
● Mutações ma ubiquinona oxiredutase (NDUFB11)
● Anemia normocítica moderada a grave
● Miopatia leve
Amenia Sideroblástica ATP6
● Mutações na ATP
● Anemia altamente variável
- Heteroplasmia na medula e outros tecidos
Defeitos em múltiplas vias mitocondriais 
● Transportador de Tiamina (SLC19A2) (TRMA)
● Anormalidade do anel sideroblástico
- Geração dependente de Succinil CoA e Síntese de açúcar ribose
● Mecanismos patogenéticos na CSA
Anemia sideroblástica clonal adquirida: patogênese 
inesperada e oportunidades terapêuticas
● SAs clonais adquiridos são classificados dentro de 
síndromes mielodisplásicas (MDSs) e neoplasias 
mieloproliferativas (MPNs);
● São mais comuns do que CSA’s e sua patogênese 
molecular era obscura;
● São encontradas em aproximadamente metade dos 
casos de MDS-RS anormalidades cromossômicas;
Existem 3 categorias:
1. MDS com sideroblastos em anel e displasia de linha 
única (MDS-RS-SLD);
2. MDS com sideroblastos em anel e displasia 
multilinhagem (MDS-RS-MLD);
3. MDS / MPN com sideroblastos de anel e 
trombocitose (MDS / MPN-RS-T).
Mutações somáticas específicas em SF3B1: 
● Única variante clonal associada a MDS 
detectável;
● Estão presentes entre 70% e 90% dos MDS-RS;
● São variantes sem sentido nos domínios HEAT 
C-terminal;
Vias e genes implicados na CSA
Figura 2: Pathways and genes implicated in CSA.
Fonte: The molecular genetics
 of sideroblastic anemia, 2019.
Referências
● DUCAMP, Sarah; FLEMING, Mark D. The molecular genetics of sideroblastic 
anemia. Blood, v. 133, n. 1, p. 59-69, 2019.
● BHIMJI, S. MD. Ringed sideroblasts. Refractory Anemia With Ring Sideroblasts, 
2021.
OBRIGADO!