Farmacologia dos vasoconstritores

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Farmacologia dos Vasoconstritores
· Todos os anestésicos locais injetáveis clinicamente eficazes são vasodilatadores 
· Após injeção de um anestésico local nos tecidos, os vasos sanguíneos da área dilatam-se, resultando em um aumento da perfusão no local e levando à: 
· Aumento da taxa de absorção do anestésico local pelo sistema cardiovascular 
· Maiores níveis plasmáticos do anestésico local com aumento do risco de toxicidade 
· Diminuição da profundidade e da duração da anestesia devido à difusão mais rápida da solução anestésica para fora do local de injeção 
· Aumento do sangramento no local do tratamento devido ao aumento da perfusão 
· Os vasoconstritores controlam a perfusão tecidual e são adicionados a uma solução anestésica local: 
· Os vasoconstritores diminuem o fluxo sanguíneo para o local de administração do anestésico, devido a constrição de vasos sanguíneos 
· A absorção do anestésico local para o sistema cardiovascular torna-se mais lenta
· Os níveis sanguíneos do anestésico local são reduzidos, diminuindo assim o risco de toxicidade 
· Maiores quantidades de anestésico local penetram no nervo, onde permanecem por períodos mais longos, aumentando a duração de ação 
· O sangramento no local da administração é diminuído pelos vasoconstritores 
· Os fármacos simpaticomiméticos também podem ser classificados de acordo com sua estrutura química e seu modo de ação
· Estrutura Química 
· A presença e a ausência de um núcleo catecol está relacionada com a classificação dos agentes simpaticomiméticos 
· Os fármacos simpaticomiméticos que têm radicais hidroxila (OH) na terceira e quarta posições do anel aromático são denominados catecóis
· Os vasoconstritores que não possuem grupos OH na terceira e quarta posições são aminas, pois apresentam um grupo NH 2
· Se eles contêm um grupo amina (NH2) ligado à cadeia lateral alifática, são designados como catecolaminas
· A adrenalina, noradrenalina e dopamina são as catecolaminas naturais do sistema nervoso simpático
· Isoproterenol e levonordefrina são catecolaminas sintéticas
· Modos de Ação 
· Três categorias de aminas simpaticomiméticas são conhecidas: Os fármacos de ação direta, os fármacos de ação indireta, e os fármacos de ação mista
· Receptores Adrenérgicos 
· São encontrados na maioria dos tecidos do corpo 
· Com base nas ações inibitórias ou excitatórias das catecolaminas no músculo liso são denominados alfa (a) e beta (b)
· A ativação dos receptores (a) por um agente simpaticomimético produz a contração do músculo liso dos vasos sanguíneos (vasoconstrição) 
· Os receptores (a1) são excitatórios pós-sinápticos, os receptores (a2) são inibidores pós-sinápticos
· A ativação dos receptores b produz o relaxamento do músculo liso e a estimulação cardíaca
· Os receptores b1 e são responsáveis pela estimulação cardíaca e pela lipólise
· Os receptores b2 produz broncodilatação e vasodilatação
· Liberação de Catecolaminas 
· A tiramina e a anfetamina, agem indiretamente causando a liberação da catecolamina noradrenalina de locais de armazenamento nas terminações nervosas adrenérgicas
· Esses agentes podem exercer uma ação direta nos receptores (a) e (b)
· Concentração dos Vasoconstritores 
· Referida com uma relação – 1:1.000: Significa que há 1g (1.000 mg) de soluto contido em 1.000 ml de solução
· O uso da adrenalina foi inserido para prolongar a duração dos anestésicos locais, recomendava 1:10.000 de adrenalina 
· Atualmente, a concentração de 1:200.000 de adrenalina apresenta menos efeitos colaterais sistêmicos 
· Apesar de ser um vasoconstritor bastante utilizado na medicina e odontologia, a adrenalina não é um fármaco ideal 
· Níveis sanguíneos mensuráveis de adrenalina exerce influência no coração e nos casos sanguíneos 
· Esse aumento pode variar de alguns minutos a meia hora 
· A administração intravenosa de 0,015 mg de adrenalina com lidocaína resulta em um aumento da frequência cardíaca de 25 a 70 BPM e elevações de 20 a 70mmHg na pressão arterial sistólica 
· Outros vasoconstritores incluem noradrenalina, fenilefrina, levonordefrina e felipressina
· A noradrenalina produz intensa vasoconstrição periférica com elevação da pressão arterial, portanto é associada a um índice de efeitos colaterais 9x maior do que a adrenalina 
· O uso da noradrenalina não é recomendado atualmente
· A fenilefrina apresenta vantagens sobre os outros vasoconstritores, porém alguns estudos mostram que os níveis sanguíneos máximos de lidocaína foram maiores com a fenilefrina 
· A adrenalina continua sendo o vasoconstritor mais eficaz e utilizado na medicina e na odontologia
· Farmacologia de Agentes Específicos 
· Adrenalina:
· Estrutura química: 
· Altamente solúvel em água; 
· A deterioração é acelerada pelo calor e pela presença de íons de metais pesados, por isso o bissulfito de sódio é adicionar para retardar sua deterioração
· O tempo de validade de um tubete anestésico contendo vasoconstritor é menor (18 meses) comparado à um tubete que não tenha vasoconstritor (36 meses) 
· Origem: 
· Disponível na forma sintética e obtida de medula suprarrenal de animais 
· Existe nas formas levógira (15x mais potente) e dextrógira 
· Modo de ação 
· Atua diretamente nos receptores (a-) e b-adrenérgicos, os efeitos (b) predominam
· Ações Sistêmicas 
· Miocárdio: 
· A adrenalina estimula os receptoes B1 do miocárdio 
· Há uma força e frequência de contração positivas
· O débito e a frequência cardíaca aumentam 
· Células Marca-passo: 
· Estimula os receptores B1 e aumenta a irritabilidade das células marca-passo, consequentemente leva a um aumento da incidência de disritmias 
· Artérias Coronárias: 
· Produz dilatação das artérias coronárias, aumentando o fluxo sanguíneo arterial coronariano 
· Pressão Arterial: 
· A pressão arterial sistólica é aumentada, a diastólica é reduzida devido à maior sensibilidade à adrenalina dos receptores B2 
· Dinâmica cardiovascular: 
· Há uma estimulação direta no aumento das pressões sistólica e diastólica
· Aumento do débito cardíaco 
· Aumento do volume sistólico
· Aumento da frequência cardíaca 
· Aumento da força de contração 
· Aumento do consumo miocárdico de oxigênio 
· Vasculatura: 
· A ação primária adrenalina ocorre nas arteríolas menores e esfíncteres pré-capilares
· A adrenalina produz constrição nos vasos que nutrem pele, mucosas e rins contêm basicamente receptores (a)
· Pequenas doses de adrenalina produzem dilatação nos vasos que nutrem os músculos esqueléticos que contêm receptores (a) e (b2)
· Hemostasia: 
· A injeção de adrenalina diretamente no local da cirurgia produz concentrações teciduais elevadas, estimulação predominante dos receptores a e hemostasiaCom a diminuição dos níveis teciduais de adrenalina ao longo do tempo, a sua ação primária sobre os vasos sanguíneos é revertida para a vasodilatação, por isso é comum a observação de algum sangramento aproximadamente 6 horas após o procedimento cirúrgico
· Sistema Respiratório 
· A adrenalina é um potente dilatador (efeito b2) do músculo liso dos bronquíolos
· É uma substância importante para o tratamento de episódios asmáticos agudos (p. ex., broncoespasmo)
· Sistema Nervoso Central: 
· Em doses terapêuticas habituais, a adrenalina não é um estimulante potente do sistema nervoso central (SNC)
· Suas ações estimulantes do SNC tornam-se proeminentes quando é administrada uma dose excessiva
· Metabolismo: 
· Por meio de uma ação b, ela estimula a glicogenólise no fígado e nos músculos esqueléticos, elevando os níveis sanguíneos de glicose em concentrações de adrenalina de 150 a 200 pg/ml.25
· Final da Ação e Eliminação: 
· A ação da adrenalina é finalizada primariamente pela sua recaptação pelos nervos adrenérgicos
· A adrenalina que escapa à recaptação é rapidamente inativada no sangue pelas enzimas catecol-O-metiltransferase (COMT) e monoamina oxidase (MAO), as quais estão presentes no fígado
· Efeitos Colaterais e Superdosagem: 
· As manifestações clínicas da intoxicaçãopor doses excessivas (superdosagem) de adrenalina estão relacionadas com a estimulação do SNC 
· Incluem aumento do temor e ansiedade, tensão, agitação, cefaleia pulsátil, tremor, fraqueza, tontura, palidez, dificuldade respiratória e palpitação
· Aplicações Clínicas: 
· Tratamento das reações alérgicas agudas, tratamento de episódios asmáticos agudos (broncoespasmo)
· Tratamento da parada cardíaca
· Como um vasoconstritor, para hemostasia, como um vasoconstritor em anestésicos locais, para diminuir a absorção para o sistema cardiovascular
· Como um vasoconstritor em anestésicos locais, para aumentar a profundidade da anestesia
· Como um vasoconstritor em anestésicos locais, para aumentar a duração da anestesia
· Para produzir midríase
· Doses Máximas: 
· Deve ser usada a solução menos concentrada que produza controle eficaz da dor
· A duração de anestesia pulpar e dos tecidos moles eficaz é equivalente em todas as formas
· Hemostasia: 
· As soluções de anestésico local contendo adrenalina são utilizadas, através de infiltração no local da cirurgia, para prevenir ou minimizar a hemorragia durante procedimentos cirúrgicos ou outros
· Noradrenalina (Levarterenol): 
· Estrutura Química: 
· A noradrenalina (como o bitartarato) em tubetes anestésicos odontológicos é relativamente estável em soluções ácidas, deteriorando-se com a exposição à luz e ao ar
· O tempo de validade de um tubete contendo bitartarato de noradrenalina é de 18 meses
· Origem: 
· A noradrenalina é disponível nas formas sintética e natural. A forma natural constitui aproximadamente 20% da produção de catecolamina da medula adrenal
· Existe na forma levógira quanto na dextrógira, sendo que a forma levogira é 40 vezes mais potente que a dextrógira
· Mecanismo de Ação: 
· As ações da noradrenalina são quase que exclusivamente sobre os receptores a (90%)
· Ela também estimula as ações b no coração (10%)
· Ações Sistêmicas
· Miocárdio: 
· A noradrenalina apresenta uma ação inotrópica positiva no miocárdio através de estimulação b1
· Células Marca-passo: 
· A noradrenalina estimula as células marca-passo e aumenta sua irritabilidade, levando à maior incidência de disritmias cardíacas
· Artérias Coronárias: 
· A noradrenalina produz aumento no fluxo sanguíneo nas artérias coronárias por meio de um efeito vasodilatador
· Frequência Cardíaca: 
· A noradrenalina produz uma redução na frequência cardíaca causada por ação reflexa dos baroreceptores carotídeo e aórtico e do nervo vago 
· Pressão Arterial: 
· Há aumento das pressões sistólica e diastólica, principalmente da sistólica
· Esse efeito é produzido por meio de ações a-estimulantes da noradrenalina
· Dinâmica Cardiovascular: 
· A ação geral da noradrenalina no coração e no sistema cardiovascular leva a um aumento da pressão sistólica
· Aumento da pressão sistólica
· Aumento da pressão diastólica
· Diminuição da frequência cardíaca
· Débito cardíaco inalterado ou ligeiramente diminuído
· Aumento do volume sistólico
· Aumento da resistência periférica total
· Vasculatura: 
· Através da estimulação (a), a noradrenalina produz constrição dos vasos sanguíneos cutâneos
· Isso leva a um aumento da resistência periférica total e aumento das pressões sistólica e diastólica
· Sistema Respiratório: 
· A noradrenalina ocasiona a constrição a-induzida das arteríolas pulmonares, o que reduz um pouco a resistência das vias aéreas
· Sistema Nervoso Central: 
· A noradrenalina não exibe ações estimulantes sobre o SNC em doses terapêuticas usuais
· Suas propriedades estimulantes sobre o SNC são mais proeminentes após superdosagem
· Metabolismo:
· A noradrenalina aumenta a taxa metabólica basal, ela produz uma elevação da glicemia em menor que a adrenalina
· O consumo de oxigênio pelos tecidos também é aumentado na área da injeção
· Término da Ação e Eliminação: 
· A ação da noradrenalina é finalizada através da sua recaptação nos terminais nervosos adrenérgicos
· Efeitos Colaterais e Superdosagem: 
· As manifestações clínicas da superdosagem de noradrenalina são semelhantes, mas menos frequentes e menos graves que as da adrenalina
· Acentuada das pressões sistólica e diastólica, com risco aumentado de acidente vascular cerebral hemorrágico, cefaleias, episódios de angina em pacientes suscetíveis e disritmias cardíacas
· Aplicações Clínicas: 
· Utilizada como vasoconstritor em anestésicos locais e para tratamento da hipotensão
· Doses Máximas: 
· A noradrenalina deve ser administrada apenas para controle da dor, não havendo justificativa de seu uso para se obter hemostasia
· Paciente sadio normal: 0,34 mg por consulta; 10 ml de uma solução a 1:30.000
· Paciente com doença cardiovascular clinicamente significativa (ASA 3 ou 4): 0,14 mg por consulta; aproximadamente 4 ml de uma solução de 1:30.000
· Levonordefrina
· Estrutura Química: 
· Livremente solúvel em soluções ácidas diluídas
· O bissulfito de sódio é adicionado à solução para retardar sua deterioração
· Tempo de validade: 18 meses 
· Origem: 
· A levonordefrina, um vasoconstritor sintético, é preparada pela resolução da nordefrina em seus isômeros opticamente ativos
· A forma dextrógira da nordefrina é praticamente inerte
· Mecanismo de Ação: 
· Atua por meio de estimulação direta do receptor a (75%) com alguma atividade b (25%), em menor grau do que a adrenalina
· Ações Sistêmicas 
· Miocárdio: 
· Mesma ação da adrenalina, sendo que em menor grau
· Células Marca-passo; Frequência Cardíaca e Vasculatura: 
· Mesma ação da adrenalina, mas em menor grau 
· Sistema Respiratório: 
· Produz alguma broncodilatação, sendo que em menor grau que a adrenalina 
· Sistema Nervoso Central e Metabolismo
· Mesma ação da adrenalina, mas em menor grau
· Efeitos colaterais e superdosagem: 
· Hipertensão, taquicardia ventricular e episódios de angina em pacientes com insuficiência coronariana
· Aplicações Clínicas: 
· Utilizada como vasoconstritor em anestésicos locais
· Doses Máximas: 
· Para todos os pacientes, a dose máxima deve ser 1 mg por consulta; 20 ml de uma concentração de 1:20.000 (11 tubetes)
· Cloridrato de Fenilefrina
· Estrutura Química: 
· Bastante solúvel em água
· É o vasoconstritor mais estável e mais fraco empregado na odontologia
· Origem: 
· A fenilefrina é uma amina simpaticomimética sintética
· Mecanismo de Ação: 
· A fenilefrina exerce pouca ou nenhuma atividade (b) no coração
· Pequena parte de sua atividade resulta de sua habilidade de liberar noradrenalina
· Ações Sistêmicas
· Miocárdio: 
· Apresenta pouco efeito cronotrópico ou inotrópico sobre o coração e pouco efeito nas Células Marca-passo 
· Artérias Coronárias: 
· Aumento do fluxo sanguíneo causado por dilatação
· Pressão Arterial: 
· Aumento nas pressões sistólica e diastólica
· Frequência Cardíaca: 
· A bradicardia é produzida por ações reflexas dos barorreceptores carotídeo-aórticos e do nervo vago
· Dinâmica Cardiovascular: 
· Aumento das pressões sistólica e diastólica
· Bradicardia reflexa
· Ligeira redução do débito cardíaco (resultante do aumento da pressão arterial e da bradicardia)
· Vasoconstrição potente (contração da maioria dos leitos vasculares, aumento significativo da resistência periférica), mas sem congestão venosa acentuada
· Sistema Respiratório: 
· Os brônquios são dilatados, mas em menor grau do que com o uso da adrenalina
· Metabolismo:
· Aumento na taxa metabólica
· Outras ações (p. ex., glicogenólise) são semelhantes àquelas produzidas pela adrenalina
· Efeitos Colaterais e Superdosagem: 
· Cefaleia e disritmias ventriculares após superdosagem
· Doses Máximas: 
· Paciente saudável normal: 4 mg por consulta; 10 ml de uma solução a 1:2.500
· Paciente com insuficiência cardiovascular clinicamente significativa (ASA 3 ou 4): 1,6 mg por consulta, equivalente a 4 ml de uma solução a 1:2.500
· Felipressina
· Origem: 
· Análogo sintético do hormônio antidiurético vasopressina
· Ela é uma amina não simpaticomimética, classificada como um vasoconstritor· Mecanismo de Ação: 
· Estimulante direto da musculatura lisa vascular
· Suas ações são mais acentuadas na microcirculação venosa do que na arteriolar
· Ações Sistêmicas
· Artérias Coronárias: 
· Quando administrada em altas doses (maiores do que as terapêuticas), pode reduzir o fluxo sanguíneo através das artérias coronárias
· Vasculatura: 
· Em altas doses pode produzir palidez facial
· Efeitos Colaterais e Superdosagem: 
· A incidência de reações sistêmicas à felipressina é mínima
· Doses Máximas: 
· Para pacientes com insuficiência cardiovascular clinicamente significativa (ASA 3 ou 4), a dose máxima recomendada é 0,27UI; 9 ml de 0,03 UI/ml
Referências
Malamed, S.F Manual de anestesia local. 6ª ed., Rio de Janeiro, Elsevier. 2013