ANTIPARASITÁRIO

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ANTIPROTOZOÁRIOS:
→ Refugiados de regiões endêmicas, pontos turísticos como praias, são fatores que
colaboram para disseminação de doenças parasitárias.
- Pacientes imunossuprimidos possuem uma maior disponibilidade de
contaminação.
→ A diferença de um protozoário para um helminto é que os protozoários são
unicelulares e eucarióticos.
MALÁRIA:
→ Malária terçã e malária quartã é de acordo com a febre e manifestação dos
sintomas da crise febril.
- A terçã a febre surge a cada 36h à 48h.
- A quartã a febre surge a cada 72h.
→ Malária é uma infecção das hemácias que ocasionam sua lise
→ O protozoário é do gênero Plasmodium sp. e é transmitido pela fêmea do
mosquito Anopheles sp. (vetor).
→ O mosquito fêmea que é o vetor, pois é hematófago e quando ele inocula o
protozoário no ser humano ele suga sangue que serve de alimentos (prot,
plasmáticas) para o mosquito fêmea para produção de óvulos, permitindo a
ovulação. Já o macho somente se alimenta de produtos vegetais.
→ Vetor biológico: local onde o agente infeccioso se multiplica.
→ Vetor: agente que transmite o parasito de um hospedeiro para o outro.
→ O Brasil temos 3 espécies de Plasmódio:
- P.malarie – febre quartã- se manifesta em ciclos de 72h;
- P.vivax- febre terçã benigna- ataques febris a cada 48h;
- P. falciparum-febre terçã maligna- ataques febris a cada 36 a 48h.
CICLO DE INFECÇÃO DO PROTOZOÁRIO DA MALÁRIA:
→ Esporozoíto é a célula infectante.
→ Trofozoíto é célula que cresce e fica ativa.
→ Merozoíto é a célula que sai após o ciclo.
→ A fêmea do mosquito Anopheles se contamina com o protozoário que existem em
reservatórios naturais, picando como macacos (P. vivax) e aves africanas (P.
falciparum) e se torna vetor. No inseto a reprodução é sexuada e no homem é
assexuada.
→ Após picar a pele da pessoa, a pessoa não sente a picada pois quando ele
inocula o protozoário a saliva do mosquito entra na epiderme e além de ter o
protozoário ela possui moléculas anestésica e anticoagulantes, impedindo qualquer
sensibilidade. Permitindo que o mosquito ferroe o sugue o sangue.
→ Ao entrar na epiderme a célula parasitária se chama esporozoíto e se dissemina
na corrente sanguínea, é o protozoário unicelular infectante. Ele pode infectar outras
células mas possui tropismo pelos hepatócitos, pois no hepatócito existe glicogênio
que é reserva de energia para que o protozoário cresça.
→ O esporozoíto entra no hepatócito, consome glicose e cresce e se desenvolve
formando vários núcleos por divisão assexuada e passa a se chamar trofozoíto que
é a célula grande cheia de núcleo até chegar no estágio que se torna um Esquizonte
que é uma célula bem maior com núcleos também e então rompe a membrana do
hepatócito e também rompe a membrana do esquizonte que libera os núcleos na
corrente sanguínea que se tornam células protozoárias infectantes que se chamam
merozoítos.
→ Alguns esquizontes ficam latentes e não rompem os hepatócitos, ficando
inoculados sem causar problemas à célula e se chamam de hipnozoítos. Após 9
meses ou 1 ano podem causar um reincidência da malária após o tratamento.
→ FASE ERITROCÍTICA: Os merozoítos então são atraídos para as hemácias pois
as hemácias possuem hemoglobina que ajudam na reprodução, a parte heme é
composta de ferro e porfirinas e a parte globina é composta de aminoácidos (cadeia
polipeptídica) que alimenta o merozoíto para que ele possa se reproduzir. Porém a
parte heme é tóxica para o parasita e então ele junta um grupo heme no outro
formando um polímero chamado de hemozoína que é então inofensiva ao parasita.
→ Os merozoítos ou então infectam outras hemácias ou dão origem à outras células
germinativas, formando gametócitos que se o homem for picado novamente pelo
mosquito os gametócitos são sugados através do sangue e então dentro do
mosquito os gametócitos se fundem, formam um zigoto que se transforma em um
oocisto.
→ Período exoeritrocítico = 8 a 20 dias= assintomático
→ Fase eritrocítica= 48 h para as hemácias se romperem- liberação de
hemozoínas-ativa sistema imune- sintomas
→ Quando não há ruptura de membrana por conta da estrutura periapical que
empurra a membrana sem romper, o protozoário entra na células, hemácias ou
hepatócitos fazendo com que o sistema imune não detecte nenhum tipo de lesão.
Porém quando a hemácia libera a hemozoína no sangue, o sistema imune detecta a
infecção, porém ocorre após 48h (fase eritrocítica) e então surgem os sintomas.
→ A febre alta fragiliza o parasita porém o corpo humano também ocorrendo a
sudorese para reverter o quadro e resfriar.
→ A Falciparum sp. possui manifestações mais graves e intensas, chamada de
malária terçã maligna.
→ A vivax possui manifestações mais leves, benigna.
COMPLICAÇÕES DA MALÁRIA:
→ É muito comum a ocorrência de anemia em portadores da malária devido a lise
das hemácias e diminuição da eritropoiese.
→ Metabólito Glicosil-fosfatidil-inositol (GPI) produzido pelo protozoário que vem do
metabolismo da glicose produzido pelo protozoários que ativa o sistema imune.
→ Protozoário produz proteínas adesinas chamadas de knobs que podem se aderir
ao endotélio do vaso levando à oclusão. Pode ocorrer a formação de rosetas onde
as adesinas permitem que a hemácia saudável cole na hemácia saudável.
→ No hepatócito ele metaboliza a glicose, produz ácido lático devido ao
comprometimento da oxigenação e ele consome tanta glicose que o paciente pode
vir a ter hipoglicemia. Isso é associado ao aumento da temperatura.
→ Fator de necrose tumoral é uma citocina liberada pelo sistema imune quando
ocorre lise das células infectadas e é uma citocina pró-inflamatória
→ Glicoforina é um receptor natural das hemácias que é um sialoglico receptor
composto de glicose e é eletronegativo, impedindo que uma hemácia se ligue na
outra pois a membrana também é eletronegativa. O protozoário é atraída pelo ácido
siálico do receptor e o protozoário inativa, encobre o receptor, impedindo a
ARTEMISININA:
→ Produzida por uma planta antipirética. É um tipo de droga que possui alta
toxicidade devido a presença de isopreno (anéis aromáticos) presentes na molécula
que são hepatotóxicos.
→ Sua meia vida é de em torno de 4 horas.
exposição das cargas negativas, permitindo então que uma hemácia infectada
consiga se ligar à outras hemácias.
→ Esquizontocidas e atuam na fase eritrocítica
→ O P. falciparum e P. malariae não tem fase eritrocítica, ou seja, não afetam as
hemácias e são formas curáveis.
→ A P. vivax e P. ovale: suprimem o ataque mas as infecções podem rescindir.
Cloroquina: Impede que o plasmódio transforme o grupamento heme em hemozoína
- Fármacos que tratam a crise aguda
Atuam na fase eritrocítica da infecção
Esquizonticidas, fármacos para cura supressiva ou clínica, matam o
esquizonte
Não permite que haja liberação dos merozoítos e hemozoína e ative o
sistema imune
1: Artemisinina
2: Quinolinas = quinina
2: Metanol - mefloquina
2: Aminoquinolina: CLOROQUINA
3: Agentes que interferem na síntese de folato= dapsona, pirimetamina e
Proguanil
4:Atovaquona
- P. falciparum e P. malariae: não infectam o fígado, só hemácias. Não
apresentam forma exoeritrocítica - efetuam a cura
Reincidência pela falciparum: mais comum
- P. vivax e P. ovale: suprimem ataque (crise aguda) mas infecção pode
reincidir
deixam células latentes no fígado
1: Artemisinina
- Antipirética, anti térmica (combater febre)
- Derivados da artemisinina, mais solúveis e com melhor absorção (índice
terapêutico estreito, pode causar toxicidade, hepatotóxica)
- Derivados semi-sintéticos
- Artemeter: ½ vida de 4-11hs / VO e IM
- Artesunato: ½ vida de 45 min. / IM e IV
● São pró-fármacos: precisam passar pelo fígado para se tornarem ativos → se
convertem em DIhidroartemisinina = DROGA ATIVA
Complexo apical: região do protozoário que serve para parasita infectar a hemácia
ou hepatócito sem romper a membrana, a membrana vai envolvendo o protozoários
até que por endocitose cai no citoplasma
Mecanismo de ação: Esquizonticidas e atuam na FASE ERITROCÍTICA
Atuação do parasita normal:
- Merozoítos jogadosdos hepatócitos para corrente sanguínea → hemácias
(na entrada não tem ruptura de membrana e mediadores, nao ativa sistema
imune) →
- Protozoário durante a entrada na hemácia pressiona a membrana → envolve
formando vesícula endocítica , cai no citoplasma → se desenvolve e chega
na fase de Esquizonte
- Membrana do vacúolo parasitóforo: pedaço da membrana que envolve o
protozoário
- O protozoário precisa de um meio rico em cálcio para se desenvolver
- Quando parasita infecta a hemácia não tem quantidade de cálcio suficiente
pra ele sobreviver, mas ele tem que ficar dentro da hemácia pois precisa dos
aa da hemoglobina.
- Entao cria um ambiente para ter Cálcio
- Na membrana do vacúolo da vesícula tem proteínas de canal, essa proteína
ajuda a aumentar a quantidade de cálcio no vacúolo e garantindo a
sobrevivência do protozoário (tira cálcio do citoplasma e manda para o
vacúolo), criando um meio favorável para o parasita se desenvolver
FÁRMACOS:
Artemisinina e derivados:
→ ENTRAM NA HEMÁCIA E BLOQUEIAM O CANAL DE CÁLCIO FORMADO NA
MEMBRANA DO VACÚOLO, entao nao tem como o cálcio ser bombeado para o
vacúolo, a concentração reduz e mata o parasita (Esquizonte)
Não é específico canal de cálcio do parasita:
Colaterais: Bloqueio cardíaco transitório / queda na contagem neutrofílica sanguínea
/ episódios de febre
Cloroquina / hidroxicloroquina:
→ artrite reumatóide, LES
→ Cardiotóxico e pode causar arritmias
- É um fármaco básico, entra no lisossomo do parasita (ácido) , então a
cloroquina potrona e fica presa dentro do lisossomo
- Inibe a enzima HEME-POLIMERASE, e não consegue juntar
grupamentos Heme formando Hemozoína (proteção do protozoário,
inofensivo)
- IMPEDE A FORMAÇÃO DA HEMOZOÍNA, há uma intoxicação
parasitária por acúmulo da parte heme
- Hidroxicloroquina: mesma ação
- Tratamento também:
- Artrite reumatóide (doença autoimune): modula sistema imunológico
- LES: autoimune, células fazem agressão da pele, destroem órgãos
internos (rins)
- Dermatomiosite: contra pele e miócitos
- Síndrome primária de Sjogren'’s: ataque do SI a glândulas exócrinas
(lacrimal e salivar principalmente)
- MODULANDO O SISTEMA IMUNE, aumentam as funções do SI
→ Portanto a Cloroquina entra nos lisossomos e não deixa o grupamento heme se
polimerizar, não formando a hemozoína.
→ Utilizada para tratamentos de doenças autoimunes
→ Em relação aos vírus COVID-19 (SARS-CoV-2): O vírus encosta em uma
proteína conversora de angiotensina, localizada no endotélio pulmonar, que possui o
receptor ACE2 inserido na membrana e internamente existe as clatrinas, quando as
espículas do vírus encostam no receptor as clatrinas formam uma envaginação na
membrana que reveste o vírus, lançando no citoplasma da célula por endocitose
uma vesícula recoberta de clatrinas. Então as clatrinas voltam para a membrana e
liberam o endossomo com o vírus alojado no citoplasma, que aumenta de tamanho,
seu pH fica ácido e ganha ações de enzimas lisossomais, transformando o
endossomo em lisossomo e então essas enzimas permitem que o vírus libere seu
material genético na célula, se replicando e contaminando de forma rápida.
- Acredita-se que a Cloroquina atua neste caso impedindo o desnudamento do
vírus, ou seja, impede que o endossomo seja transformado em lisossomo e
libere o material genético do vírus (ESTE MECANISMO É HIPOTÉTICO).
- Deixando claro que a Cloroquina é cardiotóxica.
→ A cloroquina fica retida nos lisossomos e protona, roubando ácido no lisossomo
ficando presa à vesícula. O endotélio cardíaco também possui lisossomos
→ Durante a COVID ocorre a infecção dos miócitos, o vírus entra na célula
cardíaca, assim como a cloroquina.
→ o coronavírus também infecta a fibra cardíaca e havendo infecção dos miócitos
cardíacos começam a formar um filamento fosfolípidio chamada de corpúsculo de
inclusão citoplasmática formados pois existe um vírus e um fármaco no lisossomo,
duas estruturas que a celula nao tem, e começam a se proliferar envolta de
organelas das células em particularmente dos ribossomos, impossibilitando o
ribossomo de produzir proteínas corretamente, principalmente canais de íons,
impedindo que os íons transitem corretamente na membrana, prejudicando a
contratilidade das células cardíacas, ocasionando arritmia.
- Essa produção de corpúsculo de infusão ocorre em tratamentos normais com
a cloroquina, porém quando há infecção pelo COVID-19, essa formação
aumenta.
QUININA- quinolinas:
→ Derivada das folhas da Cinchona.
→ Este fármaco inibe a heme polimerase, impedindo a polimerização do grupo
HEME da hemoglobina, impedindo a formação da hemozoína, e o grupo heme é
tóxico ao protozoário.
MEFLOQUININA:
→ Foi uma droga semi sintética, com mesmo mecanismo das quinolinas criada para
evitar os casos de resistência do parasita.
→ Cloroquina, Quinina e Mefloquinina atuam pelo mesmo mecanismo de ação e
são extremamente cardiotóxicas.
Agentes que interferem na síntese do folato:
Dapsona (sulfona); Sulfadoxina;Pirimetamina e
Proguanil:
→ O parasita apresenta a capacidade de produzir a vitamina folato que é importante
para produção de bases nitrogenadas, permitindo que o vírus se replique. Ele
precisa do PABA + pteridina, formando então o ácido fólico, depois convertido em
tetrahidrofolato ácido que é base para produção das bases nitrogenadas.
→ Dapsona e Sulfadoxina inibe a primeira enzima (sintetase), A Pirimetamina e o
Proguanil inibem a segunda enzima (redutase), impedindo a finalização do
processo.
→ Esses fármacos são análogos a sulfonamida que é um antibiótico.
ATOVAQUONA:
→ O plasmodium possui uma escassez de mitocôndrias, e seu ATP é produzido de
forma anaeróbia no citoplasma. Possui complexos enzimáticos na membrana
interna da mitocôndria que transportam íons na cadeia respiratória. Ubiquinona
citocromo C são substâncias que conduzem elétrons, a ubiquinona está na crista da
mitocôndria conduzindo elétrons para produzir ATP. Esses elétrons segue em
direção ao oxigênio e recebe pares de elétrons para formar água, quando o O2
recebe número ímpar de elétrons ele é chamado de radical livre que é uma
molécula instável e considerada um erro prejudicando o oxigênio, então esses
radicais livres se liga a lipídios, proteínas e moléculas de DNA gerando oxidação
existem enzimas antioxidantes que são defesas naturais dessa oxidação, porém
algumas pessoas produzem esses radicais livres em excesso, deixando a célula em
estado de estresse oxidativo, havendo mortes celulares e predisposição à mutações
genéticas que podem ocasionar tumores.
→ Portanto a cadeia respiratória são complexos enzimáticos que geram transporte
de elétrons entre os complexos e comunica esses complexos através através da
ubiquinona e citocromo C.
→ A ubiquinona migra para o citoplasma da célula e converte dihydroorotate em
orotate para produzir bases nitrogenadas pirimidínicas (citocina, timina e uracila),
produzindo DNA e se replicando, a ubiquinona vem da mitocôndria e entra na
composição da enzima dihydroorotate. Este fármaco Atovaquona substitui a
ubiquinona e impede a sua função, não havendo a produção das bases
pirimidínicas, não havendo replicação nem produção de proteínas do parasita.
→ Este fármaco é utilizado na crise aguda da malária (sintomas e ruptura de
hemácias).
PRIMAQUINA:
→ Alguns plasmódios deixam algumas células latentes nos hepatócitos e meses
depois a infecção. Apenas o plasmodium vivax e o ovale deixam esses hipnozoítos.
→ A Primaquina evita a reincidência das crises aguda da doença depois de um
tempo pelos plasmódios latentes, destruindo os hipnozoítos e também impedem a
transmissão.
- A Primaquina é uma droga que tem capacidade de oxidar e reduzir
moléculas. Quando ela entra no parasita ou ela reduz ou ela oxida moléculas
e na cadeia respiratória aumenta a condução de elétrons através da
ubiquinona e do citocromo C, levando à um aumento de elétrons e
consequentemente maior a chance de produzir radicais livres, levando ao
estresse oxidativo da célula, que leva à apoptose da célula, principalmente a
célula latente edos gametócitos.
- Ela também mata os gametócitos do plasmodium vivax, ovale e falciparum
também.
FÁRMACOS QUIMIOPROFILÁTICOS:
→ Fármacos que bloqueiam a ligação entre a fase exoeritrocítica e a fase
eritrocítica; são utilizados para a quimioprofilaxia (também denominados profiláticos
causais) e previnem o desenvolvimento de crises de malária.
→ A QPX deve ser reservada para situações específicas, na qual o risco de adoecer
de malária grave por P. falciparum for superior ao risco de eventos adversos graves
relacionados ao uso das drogas quimio profiláticas.
→ Atualmente existem cinco drogas recomendadas para a QPX: doxiciclina,
mefloquina, a combinação atovaquona com proguanil e cloroquina. As duas
primeiras apresentam ação esquizonticida sanguínea e a combinação
atovaquona/proguanil possui ação esquizonticida sanguínea e tecidual.
→ NÃO existe vacina para malária.
→ Os fármacos para quimioprofilaxia devem ser avaliados de acordo com a
situação do paciente, pois ocasionam efeitos colaterais. Se o paciente possuir um
sistema imune efetivo, os outros cuidados sem fármacos são os mais indicados.
→ Doxiciclina: Antibiótico e acredita-se que ele se liga ao ribossomo e impede a
produção de proteínas dos plasmódios. Ela atua na fase dos esquizontes,
matando-os e atua em todos os tipos de plasmodium.
FÁRMACOS QUE PREVINEM A TRANSMISSÃO:
→ Atuam destruindo os gametócitos.
→ LUMEFANTRINA: Atua no metabolismo do ferro, inibindo a enzima heme
polimerase que associa os grupamentos hemes, dando origem à hemozoína.
Protocolo de tratamento farmacológico de acordo com o agente
infectante: