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Aula 2- Imunidade inata

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Resposta imune inata
Funções: 	
· Primeira linha de defesa
· Controle da infecção até a ativação da resposta imune adaptativa
· Eliminação de células danificadas e reparo tecidual
· Estimulo e modulação da resposta imune adaptativa
Especificidade:
Inata: específica para estruturas compartilhada pelas classes de microorganismos, ex: moléculas comuns entre vários microorganismos.
· Os receptores são o mesmo desde que nasce. Codificados pela linhagem germinativa.
· Distribuição: não clonal: para todas as células da mesma linhagem, possuem os mesmos receptores.
· Consegue discriminar entre moléculas do nosso corpo e do meio externo.
Adaptativa: específica para detalhes estruturais das moléculas microbianas.
· Os receptores são originados por recombinação somática, quando se expõe a determinado microorganismo, o receptor vai ser criado.
· Distribuição: é clonal, para cada linfócito um padrão de receptor.
· Consegue discriminar.
Componentes da imunidade inata
Pele: impede fisicamente que microorganismos invadam nossa pele, e possuem proteínas, antibióticos que impedem.
Mucosa: 
· Secrecões: responsáveis por secreções como lágrimas, muco e lisozimas. 
· Cílios: pulmões e órgãos reprodutivos.
Barreiras gastrointestinais:
· Ácido estomacal;
· Enzimas;
· Flora bacteriana;
Reconhecimento
Para haver uma função efetora primeiro precisa do reconhecimento.
Padrões moleculares associados aos patógenos (PAMs)
· São estruturas moleculares características de microorganismos que são reconhecidas. Pelos receptores.
· Produtos microbianos essenciais á sobrevivência destes microorganimos
Padrões moleculares associados a danos (DAMPs)
· Móleculas endógenas liberadas por células danificdas ou mortas
· Protéinas do choque térmico (HSP)
· Urato monossódico
· Proteínas nucleares- grupo box de alta mobilidade 1 (hmgb 1)
Receptores de reconhecimento padrão
Receptores para o reconhecimento de PAMPs e DAMPS:
· TLR (TOK): são compostos por múltiplas repetições ricas em leucinas que são úteis para o reconhecimento de vários PAMPs. Receptores de membrana (proteínas associadas a membrana) localizadas na superfície celular e outras nas vesículas endossíticas, onde avaliam o conteúdo degradado pelos patógenos capturados por endossitose.
· NLR (NOD): reconhece partículas intracelulares
· RLR (RLR):
Expressa por fagócitos(macrófagos e neutrófilos) células dendríticas, células epiteliais.
Após o reconhecimento dessas moléculas induzem a expressão de genes associados a resposta inflama´toria: 
· citocinas
· Quimiocinas
· Moléculas de adesão
· Moléculas coestimuladoras
Reconhecimento inato patógenos: o sistema inato reconhece a presença de agentes patógenicos e fornece a primeira linha de defesa, s células dendríticas reconhecem padrões moleculares associados aos patógenos PAMPs, são características conservadas dos patógenos, como os lipopolissacarídeos (LPS), que são componentes das membranas celulares de todas as bactérias gran negativas, as céluas dendriticas possuem a capacidade de reconhecer os PAMPs por meio do família semelhante ao TOLL ou TRLs, no caso do LPS é reconhecido pelo TLR-4, expresso na superfície das células dendríticas, o LPS é transportado pela proteína ligadora de LPS solúvei para a superfície da célula dendrítica e depositado na proteína CD14 na superfície celular, a presença do LPS é detectada pelo TLR-4, o sinal emitido pelo TLR inicia a maturação da célula dendrítica, essa migra para os linfonodos regionais, ativando a resposta imune adquirida ou adaptativa.
Tipos de TLRs
Presentes tanto na membrana como nos endossomos
TLR 1 e 2: são dímeros que reconhecem lipopeptideos triacil, reconhece lipopeptídeos bacterianos.
TLR 4: lipopolissacarídeos LPS
TLR5: reconhece a flagelina
TLR2 e TLR 6: dímeros que reconhecem lipopeptideos diacil. 
Intracelular:
TLR3: dsRNA, localizado nas vesículas endocíticas
TLR7: ssRNA, localizados nas vesículas endocíticas
TLR8: ssRNA
TLR9: CpG DNA
Os macrófagos e as células dendríticas são a primeira linha de defesa no reconhecimento de vários tipos de patógenos, desenvolveram vários receptores para reconhecerem vários PAMPs.
Vias de sinalização e funções dos TLRs
Quando um receptor encontra um PAMp, após o reconhecimento essas moléculas vãoo induzir uma série de genes a serem expressos, ativa uma cascata de sinalização. Vai combinar com a expressão de alguns fatores de transcrição importantes, o NF-kB que vão estimular a produção de citocinas, quimiocinas moléculas de adesão endotelial e moléculas coestimuladoras, e essas vão induzir um processo de inflamação, estimulação da imunidade adaptativa. E IRFs (fatores indutores de intérfero), moléculas que estimulam IRF tipo 1, ativam estado antiviral da célula. Esses receptores são importantes para mandar mensagens para outras células de que tem algo errado e de que precisamos ser recrutados mas células e precisa ser ativado uma cascata de moléculas que vão atuar nesse processo inflamatório.
Inflamassoma 
É ativada normalmente por receptores do tipo NOD, estão presentes intracelularmente, vamos reconhecer normalmente bactérias patogênicas, esses padrões moleculares vão ser reconhecidos por esses receptores, vão ativar uma via de caspase, ique induz uma interleucina 1-B, que vai  induzir uma inflamação aguda de extrema importância no combate dessas infecções.
 Ativação da caspase-1 pelo inflamassoma também pode causar uma forma de morte celular programada chamada de piroptose, caracterizada por inchaço das células, perda da integridade da membrana plasmática e liberação de mediadores inflamatórios. Durante a explosão vai estar liberando mediadores inflamatórios que vão estimular o recrutamento de células para o local da infecção.
Receptores de reconhecimento padrão
Receptores para carboidratos
· receptores de manose (CD206):  responsável  por fagocitose por macrófagos e células dendríticas
· Dectinas células dendríticas: ligam carboidratos presentes na superfície de fungos e bactérias. estimula a liberação de citocinas envolvidas com Th17.
· DC-SIGN (CD209) (Células dendríticas): infecção por vírus
 Receptores scavenger
· SR-A e CD36: reconhecimento de LPS, ácidos lipoteicoico, ácidos nucleicos,e beta-glicanos e proteínas
 Receptores formil peptídeo (FPR)
· FPR1: Expresso em leucócitos reconhece peptídeos bacterianos contendo resíduos de n-formilmetionil e estimula o movimento das células.
Moléculas efetoras da imunidade inata
 Sistema complemento
· Opsonização: recrutamento de células inflamatórias e morte de microrganismos
  
Pentraxinas
·  ativam o sistema complemento pela Via clássica
·  proteína C reativa (PCR) marcador de infecção
·  amiloide P sérico (SAP)
· pentraxina longa (PTX3)
 colectinas e ficolinas
·  MBL (lectina ligadora de manose)
· SP-A e SP-D (proteína surfactante A e B) manter a habilidade dos pulmões em se expandir e mediadores de resposta inata dos pulmões (opsonização)
·  Ficolinas: ativação do sistema complemento (ligantes: N-acetilglucosamina e ácido lipoteícóico)
Inflamação
Após a ativação dessas células é liberado uma série de mediadores inflamatórios que vão culminar com a inflamação.
É o acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluído derivado do sangue.
 Sintomas:
Calor
Avermelhamento
Inchação
Dor
Perda da função
 
Citocinas
· Grupo de proteínas solúveis produzidas por tipos diferentes de células: medeiam e regulam aspectos da imunidade inata e adaptativa.
· Ação autócrina (beneficia a própria célula) ou parácrina.
Fator de necrose tumoral produzido por macrófagos e linfócitos T, alvos celulares: celulas
	
Recrutamento de leucócitos
Células brancas.
Após a liberação dessas quimiocinas e citocinas que recrutam essas células, precisamos ter mudanças endoteliais, para que as células migrem de dentro do vaso para fora, para o local da infecção. Estimuladas por IL-1 e TNF-a induzem as proteínas que facilitam a passagem dos Leucócitos, quando há a infecção. P-selectina, LFA-1, ICMA-1.
Após a expressão da selectina (P e E), essa se encontra com sialys-Lewis, carboidratospresentes na superfície dos neutrófilos, e esse carboidratos interagem com a selectina e os leucocitos começam a rolar na parede do vaso, diminuindo o fluxo Leucócito. Diminui a velocidade, mas não faz ele parar. As células endoteliais ativadas expressão ICAM-1, selectina E e apresentam quimiocina. O ICAM-1, na parede do vaso e (lfa-1), no Neutrófilo ancoram o Neutrófilo, a sinalização das quimiocinas converte a ligação fraca em forte, os Leucócitos migram através do endotélio, a quimiocina ligad ao neutrócfilo sinaliza para ele migrar ao longo do seu gradiente de concentração dela, os leucócitos são atraídos do sangue para o local da infecção.
Fagocitse e morte dos microorganismos por fagócitos ativados
 O neutrófilo alcança a bactéria(microorganismo]) e a sua membrana engloba por fagocitose, se funde com o lisossoma, que contém enzimas importantes para eliminar o microorganismo.
NET
Prolongamentos do Neutrófilo, induz o Neutrófilo a expelir o seu material intracelular, ele morrer, provoca redes, que fazem com que as bactéria se envolvam, facilitando a fagocitose por outra célula.
Funções efetora dos macrófagos
 Processo de liberação de citocinas, após o reconhecimento do microorganismo pelos receptores de reconhecimento padrão, ex: TOLL, estimulação de citocinas (tnf, il-1,il-16, il12) que induzem a inflamação.
A fagocitose induz a de espécies reativas reativas de oxigênio, que induz a morte do organismo.
 	
Ações locais e sistêmicas das citocinas na inflamação
Inflamação local
· células endoteliais:
· IL-1 e TNF: induzem a expressão de moléculas de adesão e aumenta a permeabilidade vascular facilitando que ocorra a passagem de células de dentro do vaso para o local da infecção.
· Leucócitos:
· IL-1 e TNF: induzem a produção de outras citocinas pró inflamatórias, como as quimiocinas.
Efeitos protetores sistêmicos:
· Cérebro:
· TNF, IL-1 e IL-6: fazem com que o hipotálamo estimule o processo da febre, esse processo de febre temperatura essa febre diminui a divisão celular dos microrganismos.
· Fígado:
· IL-1 e IL-6: induzem as proteínas de fase aguda
· Medula óssea
· TNF, IL-1 e IL-6: fazem com que a medula produza mais células de defesa
Choque séptico
 Outro mecanismo patológico induzido pelo processo inflamatório exacerbado é o choque séptico ocorre quando o micro-organismo se espalha pelo corpo e as citocinas são liberadas em vários tecidos. Choque séptico provocado devido uma inflamação, a liberação excessiva de citocinas pró inflamatórias induzem o colapso vascular, coagulação intravascular disseminada e distúrbios metabólicos.
Provocados pela sinalização do TLR induzida pelo LPS ou ácido lipoteicóico levando a produção de TNF-a e outras citocinas (IL-12, IFN-g,IL-1).
Funções efetoras das células NK
Estimuladas por IL-12, IL-15,IL-18 e IFN-a/b.
Combate importante a células infectadas por vírus, reconhecem essas células e induzem sua morte. E na eliminação de células lesionadas. Os macrófagos produzindo IL-12 induzem a ativação da NK e essa produz o IFN-y.
Estimulação da imunidade adaptativa
A imunidade inata fornece sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos T e B.
A resposta imunológica da imunidade inata precisa ser regulada, a IL-10 fazem a função anti inflamatória, porque inibem as citocinas p´ro inflamatórias. Antagonistas do receptor de IL-1 também regulam.
barreiras primárias no laboratório de risco 2 : Uso de barreiras físicas como cabine de segurança biológica, equipamentos de proteção individual e de segurança secundária: organização do laboratório e desenho estrutural
uso de pias para lavagem das mãos, porta trancada do laboratório, lava-olho, bancos impermeáveis
 Os EPIs necessários são: touca, luva, máscara, óculos de proteção, jaleco ou avental com manga de elástico ou sanfonada e sapatos fechados.
A Legionella deve ser manipulada no laboratório de biossegurança nível 2 e as bactérias Coxiella burnetti, Rickettsia rickettsii e a encefalite de St Louis devem ser manipulados no laboratório de biossegurança de nível 3.
Laboratório risco biológico 2:
Engloba as barreiras do laboratório de risco 1, além dessas há as barreiras:
Barreiras primárias: uso de barreiras físicas como: cabine de segurança biológica e equipamentos de proteção individual.
Barreiras secundárias: desenho estrutural e organização do laboratório, Laboratório com portas trancadas, pia para lavagem das mãos, superfícies de trabalho de fácil manutenção bancos impermeáveis e mobiliário resistente, iluminação adequada, lava-olhos disponível e o ar do laboratório não deve circular em outras áreas.
Laboratório risco biológico 3:
Engloba as barrreiras do laboratórios de risco 2, além dessas há as barreiras:
Barreiras primárias: Utilização de capela de fluxo laminar Classe II ou III para manipular material infeccioso, longe das correntes de ar e uso de equipamentos para proteção respiratória.
Barreiras secundárias: Prédio separado ou em zona isolada, Dupla porta de entrada, Escoamento do ar interno direcionado, 10 a 12 trocas de ar/ hora, Paredes, pisos e tetos resistentes à água e ser de fácil descontaminação, todas as manipulações devem ser feitas dentro da capela de segurança e tubos de aspiração a vácuo protegidos com desinfetante líquido ou filtro Hepa.
Acesso controlado ao laboratório, ante-sala do laboratório, fechada.

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