Farmacocinética- vias de adm

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Giulia Trigo 
Farmacocinética
Introdução 
· Farmacocinética é o movimento do fármaco 
· A farmacocinética vai estudar o movimento do fármaco que ocorre desde a sua administração, seja ela qual for, até a sua excreção.
· A farmacocinética vai depender, basicamente, da capacidade do organismo processar o fármaco, portanto a farmacocinética é a ciência a qual estuda, basicamente, a forma como o organismo processa o medicamento. Então na farmacocinética nós não estamos estudando o que o fármaco faz no organismo. Nós estamos estudando justamente o contrário, é o que o organismo faz com o fármaco. A forma como o organismo vai processar esse medicamento. 
· A farmacocinética se baseia em 4 fatores: 
· Então se a farmacocinética é o estudo do que o organismo faz com o fármaco, a forma como o organismo processa o medicamento, a farmacodinâmica é ao contrário, isto é, a farmacodinâmica é o que o fármaco faz com o organismo. É a ação do fármaco no organismo.
· TODOS os fármacos eles tem cinéticas específicas entre eles.
· O entendimento da farmacocinética é o que faz vocês matarem ou não matarem o paciente.
· Resumindo: farmacocinética é o que o corpo faz com o fármaco 
Absorção
· A absorção é nada mais, nada a menos do que PASSAGEM
· É de onde o fármaco tá, necessariamente, para o sangue. Então o que é absorção: Absorção é um fator definido como a passagem de onde o fármaco está para o sangue
· Fatores que influenciam no processo de absorção:
-Lipossolubilidade do fármaco 
-Transporte pela membrana 
-PH do meio e caráter do fármaco
 -Área do meio
· LIPOSSOLUBILIDADE – COEFICIENTE DE PARTIÇÃO ÓLEO/ÁGUA
-O princípio ativo de um fármaco não é uma molécula química? Sim. Para que uma molécula possa passar, por exemplo, do estômago para o sangue ela precisa atravessar o que? Células. E o que é que tem em comum em todas as células? Membrana. A membrana é constituída de que? Fosfolipídios. Então isso significa o seguinte: se eu tenho um fármaco que tem uma característica muito lipossolúvel ela vai passar mais fácil ou mais difícil? Mais fácil. Portanto a lipossolubilidade do fármaco é uma característica / um fator que influencia na absorção. 
- Só que na farmacocinética nós chamamos essa lipossolubilidade de coeficiente de partição óleo/água :
𝑪𝒐 = Ó𝑳𝑬𝑶/ Á𝑮𝑼𝑨 
- É o quão lipossolúvel o fármaco é.
- Quanto mais hidrossolúvel for o fármaco, ou seja, quanto mais característica hidrofílica o fármaco tiver, menor é o coeficiente de partição. Mais difícil é o processo de absorção.
-Por outro lado, quanto mais lipofílico for o fármaco, quanto mais lipossolubilidade o fármaco tiver, maior é esse coeficiente de partição óleo/água. Mais fácil é a absorção.
· TRANSPORTE
Se eu tenho uma concentração muito grande não é mais fácil passar de um meio mais concentrado para um meio menos concentrado? E normalmente esses fenômenos podem acontecer ou com gasto de energia – transporte ativo
ou sem gasto de energia – transporte passivo –. E isso é regulado por quem? Normalmente os transportes ativos são regulados por proteínas. Então um outro fator que influencia na absorção é justamente o transporte mesmo. Transporte ativo e transporte passivo.
ELE COBRA ISSO EM FORMA DE GRÁFICO PH X ÍONS LIVRES 
-Se aumento o pH (deixo o meio mais alcalino) e o meu composto passa a ter mais íons livres é porque esse meu composto tem um pH contrário ao do meio, ou seja, ele é ácido. 
-Você sempre vai ver o seguinte: o pH do meio e se tem íons livres ou se tem a forma molecular. 
- Se eu tenho um pH alcalino no meio e tenho muitos íons livres é porque esse composto tem caráter contrário ao que é alcalino, então esse composto é ácido. 
· PH
-É praticamente quem vai ditar essa influencia no processo de absorção 
- O fármaco para ser absorvido – desconsiderando outros fatores que sabemos que existem – precisa estar como? Se ele tiver carregado ele passa bem pela membrana? Se ele tiver neutro? Passa, né. A membrana não é lipídio? Caráter apolar, né? Então eu preciso fazer com o que esse fármaco mantenha minha forma molecular, ou seja, apolar né e assim de forma neutra ele vai conseguir passar mais facilmente pela membrana. 
-E quem pode regular isso? O pH. Ai vocês perguntam: onde entra o pH? Entra no seguinte, gente: entrando na físico-química, imagine que nós temos um fármaco de caráter ácido, como por exemplo a aspirina (ácido acetilsalicílico). Na físico-química os fármacos, as moléculas de caráter ácido elas procuram sempre estar no estado de equilíbrio. Então ele fica com 50% da sua forma no estado molecular, neutro. E os outros 50% da sua forma ele fica ionizada, carga negativa. Então o que a gente pode imaginar agora nessa questão. Vamos colocar o fármaco aqui com a característica ácida. Eu administrei esse fármaco de forma oral, beleza? E esse fármaco caiu no estômago. Então ele vai cair no meio que é ácido. E ácido é o que? Tudo aquilo que libera um próton, H+. Então o que é que acontece quando esse fármaco de caráter ácido caiu nesse meio ácido? Há então, por equilíbrio químico, o deslocamento da reação no sentido de formar mais a fórmula molecular, mantendo assim a proporção de 50% - 50%. E a partir dai vai ter um famoso jargão da farmacocinética: 
 “Fármacos de caráter ácidos são melhores absorvidos em meios ácidos; fármacos de caráter básicos são melhores absorvidos em meios básicos.” 
-Pegando o exemplo do ácido acetilsalicílico: se eu colocasse esse fármaco que tem o caráter ácido em um meio que é básico (OH-) o que aconteceria? Esse OH- iria reagir com o H+ formando água e mais íons para manter a forma ionizada, então a forma ionizada não consegue ser bem absorvida porque tem carga. 
· ÁREA
-É uma outra característica que influencia na absorção e que por sinal é até superior aqui a questão do pH 
-E é até uma questão interessante pelo seguinte: se a gente compara o estômago ao intestino quem é que tem a maior área? O intestino. 
- Assim todos os fármacos vão ser bem absorvidos no intestino 
- Tem obviamente o aumento da sua área de superfície por conta das suas microvilosidades então ajuda no processo de absorção. 
- E o intestino ele é ácido ou ele é básico? Tem uma região do intestino que tem um caráter bem básico, alcalino 
 Fármacos de caráter básico são completamente absorvidos no intestino. 
O aumento de área permite o aumento no processo de absorção. Você aumenta a superfície de contato 
Distribuição
· O fármaco que vai gerar o efeito é aquele que não está ligado a proteínas séricas.
· Esse processo do fármaco sair do sangue e ir para os tecidos é chamado de DISTRIBUIÇÃO.
· Quanto menos proteína, mais fármaco livre e maior o efeito. 
· Depende das PROTEÍNAS SÉRICAS 
· Como a distribuição também é uma passagem, ela será influenciada pelos mesmos fatores da absorção. 
· Não existe uma diferença muito grande entre o PH do sangue e do tecido.
· O mais relevante é a QUANTIDADE DE PROTEÍNAS SÉRICAS para determinar se o fármaco vai ser mais ou menos distribuído. 
· EX: Vamos supor que um indivíduo faça uso de um fármaco que é anticoagulante potente (VARFARINA- interage com vários medicamentos, por isso deve ser feito o controle do RNI); a Varfarina se liga a albumina. Essa pessoa está com uma infecção fúngica e toma o fármaco CETOCONAZOL- interage com vários medicamentos); cetoconazol também se liga a albumina. Então elas vão competir, mas o cetoconazol tem mais afinidade pela albuina, então vai tirar a albumina que estava ligada. Assim, aumenta a forma livre da varfarina e aumenta a forma ligada do cetoconazol. Ou seja, o efeito da varfarina será mais potente e, logo, a pessoa vai sangrar muito. 
Todos os fármacos possuem algumas características de ligação com proteínas, alguns vão se ligar mais e outros menos. Mas, no geral, apresentam um perfil de 80% ligados a proteínas e 20% livres. 
· Existem 2 proteínas que se ligam a fármacos: ALBUMINA (proteína básica) e a ALFA-1-GLICOPROTEÍNA ÁCIDA (proteína ácida) 
· Um fármaco que tiver característica ácida, para poder ser ligada a proteína, essa proteína precisa teruma característica básica. Por outro lado, fármaco de característica básica, vai ser ligado a proteína ácida. 
· EX: Paciente diabético descompensado libera albumina na urina (proteinúria). Então, reduz proteína no sangue, logo deixa mais fármaco livre, aumentando o efeito (a distribuição). 
· Osso e tecido adiposo recebe o fármaco em uma velocidade menor pois são menos perfundidos, diferente do coração, pulmão cérebro e etc.. Ao mesmo tempo, esses tecidos que recebem mais rapidamente, liberam o fármaco mais rapidamente. Enquanto os menos perfundindos demoram mais para liberar, sendo chamados assim de TECIDOS DE RESERVA ou RESERVATÓRIOS TECIDUAIS. Essa situação é importante pois a dosagem do fármaco deve ser diferente com base no IMC. Por exemplo, fármacos lipossolúveis vão se acumular no tecido adiposo, então o fármaco vai ficar muito tempo nesse tecido e o indivíduo pode não apresentar sintomas de toxicidade, mas o tecido vai liberar aos poucos o fármaco na corrente sanguínea. De forma que, tempos depois, quando o indivíduo for tomar outro medicamento, pode apresentar uma intoxicação por conta do fármaco que foi tomado em uma dose inadequada. 
· EX: Fármaco TETRACICLINA se acumula no osso, causando problemas de osteoporose, no desenvolvimento ósseo (proibido para gestantes). 
· Caso você forneça uma dose um pouco maior para indivíduos que são obesos, IMC alto, taxa de depuração menor, tudo isso influencia na dose. Como também a característica do fármaco pode acumular mais ou menos nos tecidos de reserva.
· Fármacos lipossolúveis devem ser fornecidos, geralmente, em doses menores. 
· Biodisponibilidade 
Definimos biodisponibilidade como um fenômeno que ocorre exatamente de forma diretamente proporcional aos fatores de absorção e de distribuição. Então essa biodisponibilidade vai depender diretamente da absorção e distribuição e indiretamente a metabolização e excreção. Então nesse sentido, como a biodisponibilidade ela sofre basicamente uma influencia direta do processo de absorção o que é que nós temos: as vias de administração do fármaco vai acabar de alguma forma influenciando diretamente aonde? Na biodisponibilidade. Por que? Porque nós temos pelo menos duas grandes vias gerais de administração de fármacos.
· Vias de administração dos fármacos 
Nós temos pelo menos duas grandes vias gerais de administração dos fármacos: 
 Orais: 
- Absorção intestinal 
- Absorção sublingual 
Parenterais: 
 -Via intradérmica 
- Via subcutânea 
-Via intramuscular 
 -Via endovenosa
 pergunta que eu faço é: A administração endovenosa também tem absorção? Não. Por quê? Porque o fármaco vai direto para o sangue, ou seja, não há a passagem de onde ele tá para o sangue, ele já foi inserido no sangue. Então não existe absorção na administração endovenosa. 
*Metabolismo que acontece e que elimina parte do fármaco antes desse fármaco cair na circulação sistêmica nós chamamos isso de metabolismo de primeira passagem, portanto, o que é que acontece: todas as vias de administração, TODAS as vias de administração, que tem absorção – logo a via endovenosa está FORA; a exceção da via endovenosa – todas as outras vias de administração possuem metabolismo de primeira passagem. De todas as vias de administração a via oral é a que mais sofre metabolismo de primeira passagem. O metabolismo de primeira passagem diminui a biodisponibilidade, isto é, deixa a quantidade de fármaco menor no sangue. Isso só acontece no fígado? Não! Outros tecidos como pulmão e rim podem fazer. Por isso o metabolismo de primeira passagem ocorrem em todos as vias de administração que tem absorção.
· Metabolismo de Primeira Passagem 
-É a parte do fármaco que é excretado antes de cair na circulação sistêmica é chamado de metabolismo de primeira passagem 
- Nesse metabolismo o que é que acontece nesse exemplo dado: na administração oral de um composto sólido que passa, por exemplo, no fígado e é metabolizado antes desse fármaco cair na corrente sanguínea / circulação sistêmica é considerado metabolismo de primeira passagem 
- É quando o fármaco é metabolizado, mas antes dele cair na circulação sistêmica ele é excretado.
 - O fármaco passa no fígado, ele é metabolizado antes no fígado, mas ele é excretado. Ele não cai na circulação sistêmica. O que acontece: o que é absorvido e cai na circulação sistêmica depois passa novamente pelo fígado e ai sofre outra metabolização, mas ai já não é metabolismo de primeira passagem, é de primeira passagem antes de cair na circulação sistêmica 
 -É o primeiro fenômeno que acontece, antes mesmo de ser absorvido o fármaco já é eliminado. 
 -O metabolismo de primeira passagem envolve principalmente o fígado, mas outras regiões podem também fazer esse metabolismo de primeira passagem, mas em quantidade menor. 
 -Então o que é que acontece. Nessas vias de administração que tem o processo de absorção e, portanto, tem esse metabolismo de primeira passagem vai interferir diretamente na biodisponibilidade o Aquela via de administração que tem mais metabolismo de primeira passagem vai ter menos fármaco disponível no sangue
 - Biodisponibilidade vai ser menor a partir do momento em que o metabolismo de primeira passagem é maior
 - Como o metabolismo de primeira passagem depende mais ou menos da via de administração isso significa que a via de administração influencia na minha biodisponibilidade.
*Fatores que vão regular a biodisponibilidade são: o Vias de administração, Absorção e solubilidade, Efeito de 1° passagem e Instabilidade química.
METABOLIZAÇÃo
· É um processo para poder excretar um fármaco e ele faz isso porque ele vai transformar o fármaco que é lipossolúvel em hidrossolúvel porque ele só vai poder ser excretado na urina se ele tiver uma característica mais hidrossolúvel.
· Enquanto ele for lipossolúvel ele não vai ser excretado, ele precisa ser excretado na forma hidrossolúvel.
*FASE I – REAÇÃO DE FUNCIONALIZAÇÃO 
 -Tem como função a exposição de um grupo mais hidrossolúvel.
 - Grupos hidrofílicos serão adicionados ao composto(geralmente grupo OH) 
- Nem sempre a exposição ao OH / adição de OH vai gerar um metabólito inativo, ele também pode ser ativo 
- Gera um metabólito que pode ser:
 Inativo: Já é pra ser excretado 
 1° situação
 Metabolismo da AAS* 
* Quando ele é INATIVO e SOMENTE SÓ quando ele se torna INATIVO é que ele vai sofrer a reação de fase II. 
 Ativo 
-Não vai logo para a reação de fase II. Vai para a corrente sanguínea
 2° situação
 Metabolismo do enalapril( Esse fármaco, por ainda ser ativo, depois de passar pela circulação sistêmica volta para o fígado, sofre novamente a reação de fase I e ai ele agora se torna inativo).Depois desse processo ele pode passar para a reação de fase II
*FASE II – REAÇÃO DE CONJUGAÇÃO
 Só ocorre quando o fármaco estiver INATIVO 
 Adição de um substrato endógeno como ácido glicurônico, ácido acético ou aminoácido para a formação de compostos polares 
 É uma reação que vai associar ao composto inativo outro composto bastante hidrossolúvel
 Aumenta a hidrossolubilidade
 Metabólito inativo é excretado
METABOLISMO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS) – ASPIRINA 
-O AAS quando a gente toma de forma oral tem aqui a fase I que é uma fase de hidrólise. A gente tem aqui o que, o ácido carboxílico (COOH-), a gente tem o grupo de acetil – por isso que é o grupo ácido acetilsalicílico -. Então ele sofre uma hidrólise. Ao sofrer uma hidrólise, ele perde o grupo acetil e deixa exposto um grupo OH, ai o composto já passa a ser o ácido salicílico. OH é hidrossolúvel. Ai esse composto é inativo, ao ser inativo ele é conjugado com um outro composto, geralmente o ácido glicurônico. Quando a gente observa esse ácido glicurônico o que a gente ver é COOH, OH, OH, OH, O, O, isso significa que esse composto é altamente hidrossolúvel. o Então o que é que acontece, a reação de fase I ela vai, basicamente, adicionar um grupo hidrossolúvel. Já a reação de fase II, que é uma reação de conjugação vai, basicamente, promover aqui uma resposta de muita hidrossolubilidade. E é essa funçãomesmo, é deixar muito hidrossolúvel.
 *METABOLISMO DO ETANOL 
-Normalmente asiáticos tem uma tendência de ficarem um pouco mais bêbados pelo seguinte: A enzima álcool-desidrogenase ela metaboliza o etanol em acetaldeído o qual é metabolizado depois em acetato. E existem alguns polimorfismos nessas enzimas que podem reduzir a atividade enzimática. Reduzindo essa atividade enzimática há o acúmulo de etanol. Então alguns asiáticos tem um polimorfismo nessas enzimas que diminuem atividade de tais enzimas e ai acumula etanol e ai a pessoa fica bêbada mais facilmente. Eu coloquei esse exemplo pra dizer o seguinte: tem algumas situações que os indivíduos são intoxicados por outro tipo de álcool que é o metanol. E isso acontece de várias formas, inalação, ingestão... E o que é que acontece, o metanol ele sofre a ação dessa mesma enzima do etanol, mas diferentemente o metanol gera o ácido fórmico / formaldeído (formol). Nesses casos o que pode ser feito é dar muita bebida para o indivíduo, pois essa enzima tem mais afinidade com o etanol do que com o metanol, então ela faz a metabolização do etanol – e não do metanol – e ai o metanol é mais facilmente excretado.
 SISTEMA MONOOXIGENASES – CITOCROMO P450 Quando nós falamos desse sistema entendam isso como sistema e, portanto um conjunto enzimático. Esse conjunto enzimático possui várias enzimas. E essas enzimas tem mais ou menos a mesma estrutura. Todas essas enzimas possuem um ciclo de Citocromo P450. Essas enzimas que existem nesse sistema tem um grupo orgânico – coenzima – e tem um grupo metálico – grupo heme –. Todos os substratos e, portanto, todos os fármacos, xenobióticos, o que for é metabolizado porque se ligam em determinados sítios dessa enzima e essa enzima promove essa metabolização, aquela transformação principalmente de fase I. 
 Existem vários Citocromos P450, isto é, várias Isoformas desse Citocromo P450. É uma grande família de enzimas. Destacando as seguintes enzimas:
 CYP2D6*:É responsável por metabolizar 30% de todos os fármacos 
 CYP3A4*: É responsável por metabolizar 60% de todos os fármacos que são metabolizados no fígado
- Grande maioria dos fármacos (Isso significa muitas coisas úteis segundo Roberto o Se for pra chutar qualquer enzima chute CYP3A4)
CYP2E1
-Cetaconazol e os inibidores de proteases:
· Cetaconazol inibe CYP3A4( Aumenta os inibidores de proteases) Intoxicação
- o Barbitúricos e os inibidores de proteases
· Barbitúricos aumentam CYP3A4 
· Diminui os inibidores de proteases o Corta o efeito dos inibidores de proteases
 - Barbitúricos e paracetamol
 Paracetamol é metabolizado por uma CYP em um metabólito hepatotóxico – NAPQI
 Barbitúrico aumenta a atividade da CYP 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS QUE INTERFEREM NA BIOTRANSFORMAÇÃO O QUE ACONTECE DE MANEIRA NORMAL: 
 Vamos supor que um indivíduo faz uso dos chamados inibidores de proteases porque ele tem ai HIV, então usa os inibidores de proteases que a gente vai ver isso mais pra frente, mas o que acontece é o seguinte: Existe um coquetel que normalmente os soro positivos tomam que é um conjunto de vários retrovirais, que inibem proteases, que são inibidores de transcriptase reversa, etc. Então é um conjunto de vários fármacos que são colocados pra evitar o processo de replicação viral. Dentre esses conjuntos a gente tem os chamados inibidores de proteases que são metabolizadas pela CYP3A4 e ai o que é que acontece: quando esses inibidores de proteases são metabolizados por essa CYP3A4 elas são convertidas, basicamente, em um metabólito inativo, portanto inativa esse fármaco. Normal, um fármaco passa aqui por um processo de metabolização e é inativado.
 CETACONAZOL E OS INIBIDORES DE PROTEASES: 
 Só que esse indivíduo, vamos supor, teve uma infecção fungica e resolveu por conta própria tomar cetaconazol. O cetaconazol costuma inibir essas CYP3A4, portanto o cetaconazol é um inibidor enzimático. Quando há a inibição da CYP3A4 pelo cetaconazol não há a conversão dos inibidores de proteases em metabólitos inativos (o inibidor é inibido rs). Assim a quantidade dos inibidores de proteases aumenta, gerando alguns efeitos tóxicos.
 BARBITÚRICOS E OS INIBIDORES DE PROTEASES: 
 Da mesma forma, se o indivíduo faz uso desses inibidores de proteases e teve um ataque convulsivo. Ai ele precisa usar uma classe de um fármaco que são os barbitúricos. Dentre os barbitúricos um fármaco que faz parte dessa classe dos barbitúricos é o famoso fenobarbital – eu vou colocar o fenobarbital, mas saibam que todos os barbitúricos tem essa função –. O que esse fenobarbital / barbitúricos fazem: eles induzem a CYP3A4. Ao induzir a CYP3A4 eles vão reduzir os inibidores de proteases, ou seja, os efeitos dos inibidores de proteases podem ser cortados pelo uso de barbitúricos.
PARACETAMOL ACIMA DA DOSE + BARBITÚRICO
 O paracetamol ele é um fármaco que tem uma relação direta com a hepatotoxicidade. Se o indivíduo toma acima de 3g diárias de paracetamol; a medida que você vai aumentando a concentração, a dose, acima de 3g de paracetamol já gera uma relação com a hepatotoxicidade, pode gerar uma cirrose medicamentosa. E isso é fato. Isso se dá porque o paracetamol ele é metabolizado pela CYP3A4 e pela CYP2E1. E ai o que é que acontece, esse paracetamol ao ser metabolizado por essas enzimas na reação de fase I ele gera um composto que a gente chama de n-acetil-benzoquinonaimina – NAPQI –. Esse composto NAPQI ele é altamente hepatotóxico, é ele que vai promover a hepatotoxicidade intensa por conta de uma reação de peroxidação lipídica que geram espécies radicalares que atacam os lipídios das membranas gerando um efeito em cascata. Pois bem, ai o que é que acontece: esse NAPQI então ele vai precisar ser conjugado ao aminoácido glutationa pra poder ser excretado. Contudo, se há uma dose muito elevada de paracetamol – excedendo as 3g – não há glutationa suficiente para poder ser conjugada ao NAPQI, e assim o NAPQI não é excretado, causando hepatotoxicidade. Eu tô comentando isso porque se o indivíduo toma bastante paracetamol e ai ele passar a usar ou ele já tá usando fenobarbital ou um barbitúrico porque ele tem convulsões, o barbitúrico induz CYP3A4 / CYP2E1 (RAFA: eu não sei exatamente qual enzima o barbitúrico vai induzir porque ele apontou no quadro), mas o importante é que induzindo a CYP, há mais CYP e assim o paracetamol vai ser mais ainda metabolizado em NAPQI, causando um maior efeito hepatotóxico, isto é, o barbitúrico vai potencializar a ação hepatotóxica do paracetamol porque tá induzindo o processo enzimático de converter o paracetamol em NAPQI. Então nós chamamos isso daqui de sinergia ou efeito sinérgico porque há uma potencialização.
Excreção 
 É a eliminação dos fármacos 
 A excreção farmacológica ela acontece principalmente no rim, mas não é só o rim que faz a excreção o Excreção.
1. RENAL 
Calcular a função renal pelo cálculo da creatinina: índices de creatinina alta indica que a função renal está fragilizada, ou seja, a excreção está baixa, então o efeito do fármaco aumenta. 
Absorção + distribuição = biodisponibilidade; quantidade total de fármaco; fármaco no sangue
Quanto maior a biodisponibilidade, maior o efeito 
Quanto maior a metabolização e excreção, menor a biodisponibilidade 
Quanto maior a metabolização e excreção, menor o efeito
1. HEPÁTICA 
Fármaco reabsorvido significa que aumenta o efeito e excretado reduz o efeito. 
Se o fármaco tiver caráter ácido e o meio for ácido, ele vai ser mais reabsorvido, logo aumenta o efeito. Se o meio for básico, ocorre o contrário. 
EX: Individuo nefropata (excreta menos), mas não é hepatopata. Ele teve uma infecção, mas o antibiótico é nefrotóxico. 
 Quais as estratégias para tratar esse paciente nefropata? 
1. Diluir a concentração/ diminuir a dose 
1. Dilatar o tempo entre uma dose e outra
1. Substituir para excreção hepática (via biliar)