Diferenciação Sexual

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FISIOPATOLOGIA DA REPRODUÇÃODIFERENCIAÇÃO SEXUAL
Desenvolvimento sexual – processos que ocorrem para que haja diferenciação de um indivíduo do sexo feminino/masculino. Para que essa transformação ocorra, há participação de alguns genes, fatores transcriptacionais, hormônios e receptores hormonais, que desencadearão todos os eventos estudados nesta aula.
Determinação sexual x Diferenciação sexual – são diferentes, determinação se refere exclusivamente à constituição cromossômica sexual do zigoto, resumindo, refere-se a se cromossomicamente o indivíduo é do sexo masculino ou feminino. Já diferenciação é o processo de desenvolvimento das diferenças entre machos e fêmeas a partir do zigoto indiferenciado, e para que esse processo ocorra há participação de cromossomos sexuais, genes, gônadas, genitália externa, hormônios e comportamento. A determinação está dentro do processo de diferenciação.
Subdivisão da diferenciação sexual:
· Primária: Relacionado à gônadas, hormônios e genitália interna.
· Secundária: Relacionado à genitália externa e parte comportamental.
· Diferenciação sexual 
Atualmente sabe-se que a diferenciação é um pouco mais complexa do que se pensava antigamente e que tem mais etapas do que se pensava. Etapas:
· Sexo cromossomal é definido no momento da fecundação.
· Sexo gonadal, quando a gonada começa se diferenciar em testículo ou ovário, ocorre por volta de 35 dias no macho e mais ou menos 45 dias na fêmea em bovinos. Migração e colonização das células germinativas primordiais da gônada indiferenciada. Nesta fase se terá um embrião ainda, pequeno/no início do desenvolvimento.
· Sexo hormonal
· Sexo cerebral
· Sexo fenotípico 
· Expressão do comportamento sexual
Em resumo, a diferenciação começa na fecundação e só termina quando o animal entrar em puberdade, antes da puberdade ainda não se tem a diferenciação completa.
Diferenciação sexual do trato genital no macho – Depende de três hormônios: 
· Hormônio anti-mulleriano (HAM);
· Andrógenos
- Testosterona (desenvolvimento do D. Wolff – genitália interna)
- Dihidrotestosterona (genitália externa – pênis, bolsa escrotal)
· INSL3 (Fator de insulina tipo 3) 
- Está presente no Cromossomo 19
- Atua nas Células Leydig
- Estimula a descida testicular
Sexo Cromossomal
Tem início e término na fecundação.
Nos mamíferos (mas não em todos os vertebrados) é definido por um único par de cromossomos sexuais.
Algumas espécies tem o sexo determinado pelo meio, como nos peixes, répteis e “parasitas” marinhos. Temperaturas mais altas ou mais baixas faz com que haja mais indivíduos machos ou fêmeas. Aumento da temperatura/aquecimento global – aumento da população fêmea (estudos brasileiros).
Em espécies de invertebrados, insetos e répteis a determinação do sexo se dá por múltiplos pares de genes.
Nas espécies de abelhas e aranhas a determinação é feita por haploidia, ou seja, se os óvulos não forem fecundados/fertilizados se terá um sexo, se for, haverá outro sexo. Macho haploides (óvulos não fertilizados), fêmeas diploides (óvulos fertilizados).
Em mamíferos se trabalha com a presença ou ausência dos cromossomos X e Y:
· Cromossomo Y:
Contêm um gene que é chamado de SRY, que coordena/estimula o desenvolvimento testicular. É pequeno. 
Desenvolvimento testicular: Cordão sexual primário (que se transformarão nos túbulos seminíferos); Diferenciação das células de sértoli; Produção do hormônio anti-mulleriano; Ausência do desenvolvimento do cordão sexual secundário. Em pássaros ocorre todo esses processos mas não se chama cromossomo Y, e sim Z.
Quando não se tem cromossomo Y, ou seja, indivíduo XX (feminino), ao invés de desenvolver o cordão sexual primário, há o desenvolvimento do cordão sexual secundário.
Além de ter o gene para desenvolvimento testicular, há outros genes, que estimulam espermatogênese, produção de andrógenos, crescimento dos ossos longos.
Migração das células germinativas primordiais: Saem do saco vitelínico e colonizam a gônada primordial. Culmina no início do desenvolvimento da gônada do animal.
Como a espermatogônia e a oogônia tem a mesma origem embrionária, respondem aos mesmos hormônios/estímulos. Só exercem função diferente por estar em sexos diferentes.
Sexo Gonadal
Formação/diferenciação da gônada.
Sexo Hormonal
Todos os eventos de sexo (gonadal, hormonal, etc), exceto o cromossonal, ocorrem não de maneira isolada, mas sim simultânea. As vezes ocorre sobreposição de uma fase com a outra. Esses eventos são segmentados por momentos para ficar melhor didaticamente.
Retomando para o sexo hormonal, ocorre: 
MACHO
Fator desenvolvimento testicular (gene SRY)
Desenvolvimento testicular 
Secreção do hormônio anti-mulleriano (AMH) células de sertoli
Diferenciação das células de Leydig Degeneração do ducto de Muller
 (AMH)
 Testosterona
Desenvolvimento do sistema reprodutor masculino
Em resumo, testosterona é responsável pelo desenvolvimento do sistema reprodutor masculino.
FÊMEA
Sem fator de desenvolvimento testicular
Desenvolvimento ovariano
 Sem testosterona Sem hormônio anti-mulleriano
 
 Regressão do ducto de Wolff Formação do oviduto, útero, 
 cérvix e vagina (parte) 
 Ducto de muller 
Não se tem o fator de desenvolvimento testicular (TDF), com isso se tem o desenvolvimento ovariano, através do desenvolvimento do cordão secundário. Não se tem diferenciação das células de Leydig (com isso não se tem testosterona) e nem de Sertoli (com isso não tem hormônio anti-mulleriano). Por fim ocorre a formação do oviduto, útero, cérvix e vagina (parte anterior). Ocorre também regressão do ducto de Wolff.
Sexo Cerebral
Como o sistema nervoso central irá coordenar ou fazer com que o indivíduo secrete os hormônios reprodutivos. O padrão de secreção hormonal no macho é diferente do da fêmea.
Desenvolvimento do cérebro masculino – A testosterona produzida pelos testículos consegue atravessar a barreira hematoencefálica, e dentro do SNC é convertida em estrógeno (E2), que inibe o desenvolvimento do centro cíclico. Ou seja, em machos não há padrão de secreção cíclico (secreta hoje, passa um tempo secreta depois, etc.), e sim padrão de secreção tônico.
Desenvolvimento do cérebro feminino – O estrógeno, que é produzido tanto pela placenta da mãe quanto pelo ovário (no início de seu desenvolvimento), não consegue atravessar a barreira hematoencefálica porque se liga a uma proteína chamada Alfa Feto Proteína, impedindo sua travessia. Não havendo estrógeno no SNC, se tem o desenvolvimento do centro tônico e centro cíclico dentro do hipotálamo. A fêmea tem estão dois padrões de secreção.
Sexo Fenotípico
Estimula o fenótipo.
MACHO
Fator desenvolvimento testicular (gene SRY)
Desenvolvimento testicular 
Secreção do hormônio anti-mulleriano (AMH) células de sertoli
Diferenciação das células de Leydig Degeneração do ducto de Muller
 (AMH)
 Di-hidrotestosterona (desenvolvimento do pênis, 
 Testosterona escroto e glândulas acessórias)
 Desenvolvimento sistema reprodutor masculino
A testosterona é convertida em Di-hidrotestosterona (análogo da testosterona, análogo é um hormônio com a mesma função só que mais potente, logo, é necessário menos quantidade de di-hidro para se ter o mesmo efeito da testosterona).
Di-hidrotestosterona (DTH): Alta afinidade dos receptores de andrógenos (se liga mais facilmente do que a testosterona); responsável pelas características sexuais secundárias.
A secreção de testosterona pelas células de Leydig na fase fetal vai até aproximadamente no final do primeiro terço,após isso começa a decair.
A testosterona estimula o desenvolvimento do ducto de Wolff, que se transformará em parte do sistema reprodutivo masculino (epidídimo, ducto eferente, deferente, início de glândulas acessórias).
Como o ducto de Wolff precisa da testosterona para se desenvolver, na fêmea entra em atresia se degenerando.
Sem antimulleriano, o ducto de Muller começa se diferenciar em oviduto, útero, cervix e parte da vagina.
Em resumo, se não houver estimulo contrário a tendência é que o embrião se diferencie para o sexo feminino. Para que possa se diferenciar para o sexo masculino, é preciso diferentes estímulos em diferentes fases.
Todos os eventos de diferenciação sexual ocorrem primeiro no macho para que dê tempo de proporcionar o estimulo suficiente para que se consiga diferenciar em individuo do sexo masculino.
Células de vagina anterior (parte da vagina que está mais próxima da cérvix) – através dela se consegue estimar em qual fase do ciclo estral a fêmea se encontra, pois essas células respondem aos mesmos estímulos que as células uterinas respondem.
Sexo Comportamental
Ocorre pós nascimento. Se inicia na puberdade e se consolida quando o animal entrar em maturidade sexual (quando o animal pode expressar todo seu potencial reprodutivo).
Quando o indivíduo nasce, toda a parte de diferenciação sexual ainda não está terminada.
O sexo comportamental não depende somente de hormônios, mas também da parte genética que controla a quantidade e o padrão de secreção de hormônios esteroides gonadais. A experiência pelo qual o indivíduo passa na fase de pré puberdade pode estimular/influenciar no comportamento sexual.
Animais castrados bem antes da puberdade podem acabar expressando o comportamento sexual por experiência (própria ou de observação), seja por levantar a perna para urinar e demarcar território, seja por sentir o odor de uma fêmea no cio, etc.
Anormalidades no desenvolvimento
Como o processo de diferenciação é longo (fecundação-puberdade) é susceptível à falhas durante esse processo. Dependendo da fase em que sofre alteração, se terá anormalidade/alteração de desenvolvimento diferentes de acordo com a fase afetada.
Uma das principais falhas na diferenciação é a descida dos testículos para o escroto. O testículo de início se localiza na cavidade abdominal, e durante o desenvolvimento ele vai sendo tracionado e migra para o escroto. Essa migração é estimulada pelo hormônio insulina tipo3. A gônada é fixada por um músculo chamado gubernáculo, que é sensível e responde à insulina tipo 3 e testosterona.
O conjunto de fatores leva à contração, o que traciona o testículo da cavidade abdominal para o escroto, chegando lá ele se fixa.
Existem espécies em que há essa migração depois do nascimento (pós nascimento). Já nas espécies em que já nasce com testículo na bolsa escrotal (descida testicular ocorre ainda na gestação), não se identificando o testículo, já se sabe que houve problemas na descida (criptorquidismo).
· Falhas na descida testicular:
- Criptorquidismo: 
Tem alta herdabilidade – indivíduos descendentes de animal criptorquida provavelmente também será, isso vale para macho mas no caso da fêmea os filhos dessa mãe descendente de criptorquida também serão, essa característica se mantem na população/plantel; 
Pode ser uni ou bilateral – Ser bilateral é melhor do que se for uni. Dentro do abdômen se tem uma temperatura mais elevada, levando o testículo que ficou cavitário a não conseguir fazer espermatogênese adequada (estéril). No caso do unilateral, um testículo permanece cavitário e outro desce, e o que desce continua produzindo testosterona e espermatozoides (as vezes o que desce faz uma “compensação” sendo mais produtivo, não tendo alterações no ejaculado) sendo fértil e produzindo descendentes. O testículo cavitário (que não desce) tem grande probabilidade de se tornar tumoral. 
O ideal quando se descobre que o animal é criptorquida é castrá-lo para tirar essa característica do plantel. Nessa castração é retirado ambos os testículos, inclusive o cavitario.
Não é o correto mas pode-se fazer o tracionamento no animal criptorquida de forma cirúrgica para a bolsa escrotal. Nesse caso estaria corrigindo o fenótipo, mas o genótipo/parte cromossomal não se corrigiria. O animal continuará produzindo indivíduos criptorquidas.
No caso de animal com descida tardia, pode-se fazer tratamento com testosterona para estimular o gubernáculo se contrair e fazer a descida. Para que seja eficiente deve ser feito até os 6 meses de idade, que é o período em que se espera normalmente a descida em cães. Porém não se saberá se esse indivíduo realmente só tinha descida tardia ou se era criptorquida e pode passar para outra geração.
- Hérnia Inguinal:
Animal com flacidez no fechamento do anel inguinal, onde o testículo vai para a cavidade e volta para o escroto. Em coelhos e alguns roedores essa hérnia é fisiológica (mobilidade testicular), para que no momento de fuga desses animais ele seja recolhido e protegido, posteriormente voltando à bolsa para fazer espermatogênese.
Prestar atenção para não se diagnosticar um animal com criptorquidismo sendo que ele só tem esse defeito que provoca a hérnia inguinal.
· Free-Martim:
Alteração que não é de origem genética, é totalmente ao acaso.
Só acontece se houver esses critérios:
-Bovino;
-Gestação gemelar (raro em bovinos);
-Casal (1 embrião fêmea e 1 macho);
-Fusão das membranas placentárias (o que desencadeia troca de células germinativas e hormônios e sangue entre os embriões/fetos);
Indivíduos quiméricos: Possuem cromossomo do sexo feminino e masculino.
Pode-se ter secreção de hormônios masculinos pelo embrião feminino.
Com o compartilhamento de testosterona se observa na fêmea um aumento clitoriano e alteração no padrão de secreção hormonal (não consegue secretar de forma cíclica). Em fêmeas freemartim se observa os ovários menores e as vezes “ovotestis”, que é uma parte ovário parte testículo. Quando a fêmea nasce não se consegue identificar que ela é pois não se avalia no nascimento, é identificado no momento da puberdade/atividade reprodutiva, pois é uma fêmea que pode não ciclar, ou quando cicla e vai inseminar não se consegue, ou pode ser coberta mas não emprenha, pois não se tem útero nem ovário, é uma fêmea infértil.
Em alguns locais se utiliza essa fêmea como rufiona, ela não produz espermatozoides mas expressa todo o comportamento de macho, servindo para identificar as fêmeas que estão em cio.
Fêmeas freemartim se observa menor desenvolvimento de lábios/vulva e desenvolvimento exacerbado de clitóris.
Não há prevenção.
O macho gemelar não nasce com alteração, é normal, e a chance de ter descendentes femeas com freemartim é a mesma da população que não tem freemartim, visto que é uma alteração ao acaso.