Dinâmica folicular

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BIOTECNOLOGIA DA REPRODUÇÃO – Dinâmica folicular
Definição – Processo contínuo de crescimento e regressão de um grupo de folículos antrais, um dos quais se desenvolve até folículo pré-ovulatório.
Na ultrassonografia se consegue avaliar os folículos em crescimento, folículo dominante e corpo lúteo.
Interação endócrina hipotálamo-hipófise-ovário: Hipotalamo libera GNRH atinge hipófise que libera FSH e LH FSH estimula crescimento folicular, durante essa fase começa a produzir estrógeno (E2), chega um momento que o crescimento folicular independe do FSH e será necessário doses pequenas de LH para continuar desenvolvimento do folículo até que se torne pré ovulatorio se tem pico de LH e o folículo ovula, se transforma em corpo luteo e começa a produzir progesterona (P4). Estrogeno e progesterona fazem feed-back negativo para auxiliar na regulação do eixo.
O que se consegue avaliar pela ultrassom são os folículos terciários/antrais. Foliculo primário e secundário não é visualizado pela ultrassom pois não possuem um antro (região onde se tem liquido, fica anecoico, dando pra diferenciar). Corpo luteo não tem antro, mas a sua ecogenicidade é diferente do estroma ovariano, dando para diferenciá-los.
Crescimento folicular se dá na forma de ondas – um grupo de folículos secundários são recrutados para se desenvolver, passam a ser terciários, a partir daí podem ou não continuar seu desenvolvimento, se não continuar, entram em atresia e ai se tem surgimento de nova onda onde se tem desenvolvimento, se não tiver condições de desenvolver entra de novo em atresia e assim sucessivamente. Haverá uma condição que permitirá com que o folículo pré ovulatorio continue a se desenvolver e ovule.
Durante o ciclo estral se tem de 1-5 ondas, depende da espécie. A espécie onde se tem maiores informações sobre dinâmica folicular são os bovinos.
Padrão 2 ondas de crescimento folicular: Uma das coisas que regula o crescimento folicular é o nível de progesterona, produzida pelo corpo luteo da ovulação anterior. Quando a progesterona ainda esta alta o folículo não consegue continuar seu desenvolvimento e entra em atresia. Nisso, se tem novo recrutamento de folículos, se desenvolvem e chega num ponto onde o nível de progesterona começa cair e ai prossegue o desenvolvimento, até a ovulação. Antes do início de cada onda folicular se tem um pico de FSH, então é ele quem dá o start para o recrutamento.
Padrão 3 ondas de crescimento folicular: Mecanismo é o mesmo, a diferença é que terá uma onda a mais. Normalmente animais com duas ondas acabam tendo ciclo um pouco mais curto, os com 3 ondas tem ciclo mais longo. Em bovinos por ex. a média é 21 dias, mas tem animais que tem de 17-23/24 dias.
O número de folículos recrutados por onda praticamente não se altera no mesmo animal durante sua vida reprodutiva, do mesmo jeito que o número de ondas por ciclo.
A medida que a fêmea fica mais velha os oocitos dentro dos foliculos também ficam mais velhos, menos fértil, sendo mais difícil uma gestação. Mas não se consegue chegar a depleção total/esgotamento das reservas de oocitos.
Dependendo do estado fisiológico da fêmea, se tem duração diferente da onda folicular. Normalmente, em bovinos, num ciclo estral a onda dura de 9-14 dias.
Estágio fisiológico x Duração da onda de crescimento folicular:
Ciclo estral 9 a 14 dias
Anestro pós parto 7 a 12 dias
Novilhas pré púberes 7 dias
Prenhez 6 a 12 dias
Cisto folicular 7 a 25 dias
No anestro pós parto e no caso de novilhas pre púberes, a duração da onda é menor por falta de LH. 
Durante o crescimento folicular/ondas foliculares se tem três fazes distintas e estabelecidas:
· Recrutamento: 
Também pode ser chamado de emergência. É um processo dinâmico, por meio do qual um grupo de folículos inicia o desenvolvimento e a maturação, sob influência de suficiente estimulação gonadotrófica (principalmente FSH).
· Seleção:
Processo pelo qual somente um folículo é escolhido, evitando a atresia, até alcançar a ovulação. Crescimento não é dependente de gonadotrofina (FSH), mas consegue crescer por estimulo de estrógeno, insulina, IGF, ou seja, de outros hormônios. 
· Dominância:
Processo pelo qual um folículo selecionado durante a seleção exerce dominância, inibindo o recrutamento de um novo grupo de folículos. Ele inibe por meio da não liberação de FSH (lembrando que é necessário um pico de FSH para começar uma nova onda, e enquanto tiver um folículo dominante não se tem essa liberação, não havendo outra onda).
Um folículo se torna dominante porque ele começa expressar em sua parede receptores para LH. Com isso ele continua produzindo estrógeno. Quanto mais cresce mais exerce dominância. Cresce até se tornar pré ovulatorio e ovular.
Além dessas três divisões básicas, há outro momento especial na dinâmica folicular que é chamada de divergência folicular, que é o momento em que se consegue observar maior crescimento/maior diferença de crescimento entre o folículo dominante e os outros que não vão ovular, chamados de subordinados. É o principal evento do processo de seleção.
O folículo dominante continua seu desenvolvimento mesmo com a queda do FSH.
Mensuração do momento de divergência – através do diâmetro folicular. 
A divergência ocorre em momentos diferentes dependendo da espécie e do grupo racial.
Durante a divergência, se houver estrógeno + inibina (ambas são produzidas pelo folículo em desenvolvimento), essa combinação vai diminuir/inibir a secreção de FSH, dessa forma terá duplo controle na secreção de FSH, por isso começa a cair.
Se não tiver inibina, e so estrógeno, o bloqueio de FSH não é tao eficiente.
Então para que haja bloqueio de FSH e o folículo dominante possa surgir e exercer sua dominância, há necessidade de estrógeno + inibina. Os folículos subordinados também produzem, a diferença é que quanto maior o folículo maior a produção.
Quando tem queda de FSH os folículos subordinados começam entrar em atresia.
Foliculo com 4mm de diâmetro – fase de emergência 
Foliculo com 8,5mm de diâmetro – fase de divergencia
Foliculo com 10-20mm de diâmetro – fase de ovulação (folículo dominante)
· Crescimento folicular durante a vida reprodutiva:
O crescimento é diferente dependendo da fase em que esse animal se encontra. Durante fase fetal não há crescimento/onda folicular (não tem folículo terciário e nem pre ovulatório). Durante infância da fêmea não há dinâmica folicular completa. Quando ela começa a chegar próximo da puberdade há perca do bloqueio de estrógeno e os folículos começam a crescer, começa a ter dinâmica folicular mais consolidada, as ondas iniciais são menores (diâmetro do folículo dominante é menor, e a duração da onda também é menor). Como o folículo não consegue chegar ao seu tamanho máximo fica mais fácil para ele regredir em um tempo mais curto. A medida que se aproxima da puberdade, as ondas de crescimento folicular ficam maiores (diâmetro do folículo dominante e duração da onda). Quando chega na puberdade se tem a ovulação dessa onda, vai permanecer pela vida reprodutiva dessa fêmea um padrão de diâmetro de folículo, duração e número de ondas.
Então no começo tem ondas mais curtas com folículos menores, chegando perto da puberdade se tem ondas maiores com folículos dominantes maiores.
· Período gestacional:
No início da gestação as ondas de crescimento folicular praticamente não se alteram. Se mantem tamanho de folículo dominante (FD) e duração da onda. Porque a fêmea continua tendo crescimento folicular durante a gestação – porque ela não sabe se vai conseguir chegar até o fim da gestação, tem que estar preparada para caso haja um aborto ou reabsorção fetal. A medida que a gestação caminha, a possibilidade de aborto fisiológico diminui.
Progesterona estará alta, pela necessidade de impedir contração uterina e manter cervix fechada e também para que o feto se desenvolva. Quando os folículos começam a crescer há produção de estrógeno. Com isso P4 e E2 altos induz/estimulaatresia folicular.
Próximo ao parto (durante 21 dias antes) não há mais ondas de crescimento folicular (supressão das ondas de crescimento folicular no pré parto).
· Pós-parto:
3 a 5 dias após o parto conseguimos observar ondas de crescimento folicular. A fêmea já está se preparando para gestar novamente. Essas ondas são menores (menor diâmetro do FD, menor duração da onda). As ondas são pequenas porque ainda se tem um pouco de estrógeno e progesterona elevados e com isso baixa liberação de LH (no pos parto imediato não se tem LH). Os folículos não conseguem continuar seu desenvolvimento, entram em atresia. A medida que os folículos vão crescendo se tem maior elevação de produção de estrógeno, ondas ficam um pouco maiores, e como está se distanciando do parto o bloqueio de progesterona em liberar LH também diminui. Com mais estrógeno sendo produzido, se tem a retomada de produção de LH e liberação dos estoques de LH. Chega num ponto em que se terá LH suficiente para que ocorra ovulação. Já se tem essa probabilidade de ovulação com aproximadamente 30 dias pós-parto (30 dias pós-parto a fêmea estará apta a ovular, não necessariamente a gestar). Não é interessante aproveitar essa primeira ovulação. Dependendo da fêmea ela ainda estará em puerpério, o útero não estará preparado para receber um novo embrião. Só que se essa primeira ovulação pós-parto acontecer depois de 45 dias (bovinos), onde já terminou o período puerpério, aí sim pode usar essa primeira ovulação. Mas temos que conseguir manter o intervalo entre partos.
Há outros fatores relacionados com o anestro pós-parto, que pode impedir que essa fêmea ovule próximo ao parto. 
· Amamentação - presença da cria estimula maior liberação de opioides endógenos + serotonina, causando bloqueio da liberação de GNRH, com isso não ovulam. A probabilidade dela vir a ovular e ter gestação durante amamentação é menor. Mas a medida que a cria cresce se terá menor frequência de mamadas, menor frequência de liberação desses opióides endógenos, e com isso o bloqueio vai diminuindo, possibilitando liberação de GNRH e ovulação dessa fêmea mesmo que ela ainda esteja amamentando.
· Condição corporal da fêmea - anestro nutricional. Se essa fêmea estiver com baixo escore corporal (magra) não há ovulação no pós-parto. 
· Em algumas espécies, femeas que são expostas ao macho (bioestimulação) acabam ovulando mais cedo do que femeas que não foram expostas. Não vale para todas as espécies.
· Primeira ovulação pós-parto:
Se tem um oócito hábil a ser fertilizado em 75% de bovinos de leite (controverso). Em bovino de corte tem menor aproveitamento dessa primeira ovulação, em 10% somente.
Em bovinos de leite se tem 4-5 ondas de crescimento folicular antes da primeira ovulação. Em bovinos de corte, principalmente aqueles que estão amamentando, se terá um maior número de ondas de crescimento folicular antes de ter a ovulação.
Então no começo, como tenho pouco estrógeno, o estimulo para produção de LH ainda é muito pequeno. Mas a medida que se afasta do parto as ondas vão crescendo, a produção de estrógeno aumenta e consequente proporciona maior produção de LH e com isso seu pico e ovulação.
Muitas vezes a primeira ovulação pós-parto acontece num folículo que não atingiu seu desenvolvimento pleno. Foliculo será menor, não consegue maturar o oocito dentro dele, acaba não utilizando a primeira ovulação. 
Nessa primeira ovulação também pode ser produzido um corpo luteo mais frágil, menor, que produz menos progesterona (pois tem menos células luteinicas). Se tem maior produção de prostaglandina que lisa mais fácil o corpo luteo. Por isso se observa no pos parto um ciclo curto, mas ele é suficiente para ajudar num maior acumulo de LH, o folículo tem maior tempo para crescer, se terá maior liberação de LH no pico, maior luteinização das células foliculares, corpo lúteo mais eficiente/robusto que produz mais progesterona, chamado de corpo luteo regular. Com isso se tem ciclos com a mesma duração.
· Estudo da dinâmica folicular durante o ciclo estral em bovinos:
O corpo lúteo produz progesterona até atingir um platô, e numa situação onde a femea não foi coberta ou não teve embrião viável por ex, haverá lise do corpo luteo, queda dos níveis de progesterona, possibilitando nova gestação. Enquanto há níveis altos de progesterona a liberação de LH é praticamente bloqueada. Para que os níveis de LH aumentem é obrigatorio reduzir os níveis de progesterona.
Nessa fase o LH continua tendo estimulo para ser produzido mas não é liberado. Ele é estocado, na ovulação se terá um pico. 
Oque faz com que o corpo luteo seja lisado e pare de produzir progesterona é a prostaglandina, que é liberada pelo útero não gestante. Com a lise do corpo luteo não haverá mais produção de progesterona por ele, os níveis caem. Nisso o LH começa a subir (não tem mais bloqueio da progesterona), possibilitando com que o folículo pre-ovulatorio consiga continuar seu desenvolvimento, produzindo cada vez mais estrógeno, ate que ele terá máxima produção (pico de estrógeno). O oócito já estará pronto para ser fecundado. Em resumo se terá um pico de estrógeno anterior a um pico de LH.
O pico de estrógeno sinaliza que tem um folículo que esta pronto para ovular.
Sempre que tiver progesterona alta, LH estará baixo. A medida que progesterona começa cair, LH começa aumentar. Quando praticamente zera progesterona se tem o pico de LH.
· Fase folicular do ciclo estral:
Começa quando tem luteólise (quebra do corpo luteo, parada de produção de progesterona) e termina na ovulação.
Alguns autores falam que a prostaglandina produzida pelo útero garante a manutenção da ciclicidade da fêmea não gestante.
Maior liberação de LH (bloqueio de progesterona começa diminuir), estimula continuação da produção de estrógeno pelo folículo dominante. Quanto maior o FD maior produção de estrógeno. Quando ele chega em seu tamanho máximo é o pico pré-ovulatório. O aumento circulante de estrógeno faz a femea entrar em estro (receptiva a ser coberta, comportamento de estro). Com o pico de estrógeno temos o pico de LH, e com isso a ovulação.
Mais importante nessa fase é o aumento de liberação de LH.
Função do LH – estimular a maturação folicular, ativação do oócito (reinício da meiose), ovulação, luteinização das células da granulosa e da teca (formação do corpo luteo).
· Fase luteínica/luteal:
Corpo luteo ativo, produzindo progesterona. Isso caracteriza essa fase. 
Corpo luteo além de produzir progesterona produz ocitocina. 
Não há LH quando progesterona está elevada.
Final da fase luteinica – Quanto mais o folículo dominante cresce mais estrógeno é liberado, mais receptores de ocitocina se terá. Quanto maior o tempo de atividade do corpo luteo mais progesterona e ocitocina está sendo liberada, a ocitocina se liga aos receptores do útero e se terá maior produção de prostaglandina pelo útero. Com isso ocorre luteólise, fim da fase luteínica.
Se a femea estiver gestante tem que haver bloqueio da produção de prostaglandina para que não ocorra luteolise e para que o corpo luteo continue produzindo progesterona, conseguindo assim manter a gestação. Dependendo da espécie essa gestação vai ser mantida basicamente pelo corpo luteo ou o nível de progesterona é mantido no início pelo corpo luteo e depois pela placenta.
Reconhecimento materno de gestação – o feto produzindo/estimulando produção de alguns hormônios que impedem a liberação de prostaglandina para provocar luteolise. 
FIMMM!!!