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Patologia - Mama

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A mama é o tecido mais acometido por neoplasias nas mulheres e só perde para o câncer de pulmão como causa de morte relacionada ao câncer. Diante disso, o principal fator de risco para desenvolvimento de câncer de mama é o fato de ser mulher. Uma das características que conferem ao tecido mamária uma certa peculiaridade em relação aos outros tecidos é que as estruturas mamárias sofrem alterações periódicas marcantes da fase adulta, tal como as alterações da gravidez e até mesmo a involução com o avanço da idade.
• Estrutura anátomo-histológica - A estrutura anatômica e histológica da mama compreende duas estruturas principais (ductos e lóbulos), dois tipos de células epiteliais (luminal e mioepitelial) e dois tipos de estroma (interlobular e intralobular). Cada elemento desses pode originar tanto lesões benignas quanto malignas.
Sob o ponto de vista histológico, sabe-se que a as porções superficiais dos ductos que se abrem na superfície da pele do mamilo são recobertas por epitélio escamoso queratinizado que muda abruptamente para um epitélio de dupla camada (células luminais ou mioepiteliais) do restante do ducto/sistema lobular. A estrutura mamária se constitue em sucessivas ramificações dos ductos principais em ductos lobulares terminais. Esses ductos, por sua vez, se ramificam em um conglomerado de pequenos ácinos para formar o lóbulo.
· Deve-se atentar que nas mamam pré-puberais e na mama masculina, esse sistema de ductos principais terminam nos ductos terminais
•Alterações hormonais - Como abordado anteriormente, as mamas estão suscetíveis às mudanças e às alterações do corpo feminino. Nesse sentido, as mamas aumentam e diminuem em cada ciclo menstrual. Na primeira metade do ciclo, os lóbulos estão relativamente inertes. Após a ovulação, sob a influência do estrogênio e aumento dos níveis de progesterona, a proliferação celular aumenta, assim como o número de ácinos por lóbulo. Durante a menstruação, a queda dos níveis hormonais induz a regressão dos lóbulos e o desaparecimento do edema.
Ao final da gravidez, a mama é composta quase que inteiramente por lóbulos separados por estroma relativamente escasso. Após o parto, os lóbulos produzem colostro (rico em proteínas), que se transforma em leite (rico em gordura e calorias) em até 10 dias, enquanto os níveis de progesterona diminuem. As alterações permanentes produzidas durante a gravidez podem explicar a redução dos riscos de câncer de mama observada em mulheres que deram à luz durante a juventude. Ao fim da lactação, as células epiteliais entram em apoptose e observa-se uma regressão dos lóbulos. Entretanto, não há uma atrofia completa e, como resultado, uma outra gravidez acarretará um aumento permanente no tamanho e número dos lóbulos.
Na mama se tem a classificação das lesões baseadas em 2 estruturas:
· Lesões que se originam nos ductos, na parte não secretora.
· Lesões que surgem nos lobos, onde se tem os ácinos ( 1 lóbulo = +- 20 ácinos).
• Aspectos clínicos – os sintomas envolvem a dor, massa palpável, descarga mamilar (algum fluido ou sangue) e adensamentos mamários (desconfortos localizados na mama).
DOR: é um sintoma comum que pode ser cíclico com as menstruações, ou não cíclico. A dor cíclica pode ocorrer devido a um edema pré-menstrual. A não cíclica geralmente está localizada em uma área da mama e pode ser causada por cistos rompidos, lesão física ou infecções. Embora quase todas as massas dolorosas sejam benignas, 10% dos cânceres de mama se apresentam com dor.
MASSAS PALPÁVEIS: devem ser diferenciados da nodularidade normal da mama – adensamento mamário. As lesões palpáveis são cistos, fibradenomas e carcinomas invasivos. As massas palpáveis benignas são mais comuns em mulheres na pré-menopausa, e a probabilidade de malignidade aumenta com a idade. Aproximadamente 50% dos carcinomas estão no QSE, 10% no restante dos quadrantes e 20% na região central ou subareolar.
DESCARGA PAPILAR: menos comum e mais indicativa de carcinomas quando é espontânea e unilateral. A galactorreia está associada a níveis elevados de prolactina (p. ex, um adenoma hipofisário), hipotireoidismo ou síndromes endócrinas anovulatórias e podem ocorrer em pacientes que estejam usando contraceptivos orais, antidepressivos tricíclicos, metildopa ou fenotiazínicos.
A mamografia possibilita o diagnóstico precoce, antes mesmo da capacidade de perceber um nódulo palpável. Além disso, a mamografia permite a identificação de microcalcificações, que podem corresponder a uma lesão pré neoplásica do carcinoma ductal. Diante disso, a mamografia é o meio mais comum de detecção do câncer de mama. Sabe-se ainda, que a sensibilidade e especificidade da mamografia aumentam com a idade, resultado da substituição do parênquima fibroso, radiodenso, das jovens, pelo parênquima gorduroso, radiolucente, de mulheres idosas. Os sinais mamográficos são as densidades e calcificações.
Deve-se atentar, porém, que nem sempre a mamografia vai identificar carcinomas invasivos. As principais causas disso são a presença de tecido radiodenso adjacente que oculta o tumor (em mulheres jovens com maior quantidade de tecido fibroso radiodenso, por exemplo), tamanho pequeno da lesão, padrão infiltrativo difuso com pouca ou nenhuma reação desmoplásica (crescimento de tecido fibroso e conjuntivo ao entorno de uma lesão), ou ainda a localização perto da parede torácica ou na periferia da mama, o que acaba não sendo detectado pelo exame. Nesses casos, outros exames podem ser úteis, como a ultrassonografia e a RNM.
DENSIDADE: a substituição de tecido adiposo da mama por tecido radiodenso provoca essas densidades mamográficas. Diante disso, sabe-se que alterações de densidade mais arredondadas são comumente alterações benignas, fibradenomas ou cistos, enquanto os carcinomas invasivos formam massas mais irregulares.
CALCIFICAÇÃO: formam-se em secreções, restos necróticos ou em estroma hialinizado, estando ainda associadas a lesões benignas. Aquelas associadas a malignidade são geralmente pequenas, irregulares, numerosas e agrupadas. Esses exames permitiram o aumento diagnóstico de carcinoma ductal in situ (CDIS). 
Em razão disso, sabe-se que a sensibilidade cai para valores em torno 30% a 48% para mulheres com menos de 50 anos. Além disso, para faixa etárias de 40-49 anos e 50-69 anos, a mamografia não reduz a mortalidade por câncer de mama.
• Classificação das lesões malignas – é feito de acordo com a probabilidade de desenvolvimento para evento maligno durante a vida da mulher, sendo, pois, basicamente:
· Inflamação – não se tornam lesões malignas.
· Não proliferativos – risco praticamente 0 para desenvolver para malignidade durante a vida da mulher
· Proliferativos sem atípia – risco muito baixo de se tornar em lesão proliferativa com atipia.
· Proliferativos com atipias – um dos indicativos para mamografia, pois o próximo passo dessa lesão é se tornar uma displasia, onde já se tem uma mutação celular.
DISTÚRBIOS INFLAMATÓRIOS
• Mastite aguda – ocorre geralmente no primeiro mês da amamentação e é causada por uma infecção bacteriana local. O patógeno mais associado à lesão é o Staphylococcus aureus (ou estreptococos, menos comum)
Deve-se cuidar muito o contexto epidemiológico, isto é, nos casos de mamas na fase de lactação, que são maioria dos casos, diferentemente de pacientes de 65 anos, podendo ser até mesmo um carcinoma inflamatório. 
• Metaplasia Escamosa dos Ductos Galactíferos – muito associada ao tabagismo (mais de 90% das pessoas acometidas são fumantes). 
Consiste na metaplasia escamosa com queratinização dos ductos mamilares levando à obstrução, formando abcesso e podendo abertura de fistula subareolar - abcesso subareolar recorrente, mastite periductal ou doença de Zuska.
• Ectasia ductal – apresenta-se como uma massa palpável periareolar, frequentemente associada à descarga mamilar e à retração cutânea. Pode simular um carcinoma invasivo, devendo-se ter em mente o reconhecimento desta lesão como sendo um fator de confusão na clínica mastológica em virtude da massa palpável e irregular.Os ductos dilatados são preenchidos por secreções espessas e numerosos macrófagos repletos de lipídios. Quando rompidos, ocorre uma reação inflamatória composta por linfócitos, macrófagos e outros plasmócitos, isto é, é a inflamação crônica e fibrose que envolvem um ducto ectasiado. Com a consequente fibrose, pode-se, por conseguinte, produzir a massa irregular com retração da pele e do mamilo. Não é necessário, por vezes, retirar o nódulo inteiro
• Necrose gordurosa – normalmente resultado de um traumatismo mamário ou cirurgia, muito comum em acidentes mobilísticos. Sendo uma necrose envolvendo o tecido gorduroso, quando muito grande, deve-se retirar, para evitar evolução.
Pode-se ter os achados de calcificação das estruturas, pois grande parte do tecido adiposo fica rompido, jogando o conteúdo para o interstício, podendo ter uma reação com cálcio e formando esses processos de calcificação. Ademais, pode-se ter a formação de células gigantes multinucleadas, sendo mais comuns próximos a fios cirúrgicos não absorvíveis
• Mastopatia linfocítica – lesão endurecida, palpável, com estroma colagênico denso e com infiltrado inflamatório linfocítico, sendo associada com outras doenças autoimunes e diabetes do tipo I. É importante distinguir esta lesão do câncer de mama.
• Mastite granulomatosa – possui várias etiologias, incluindo processos infecciosos e corpos estranhos. Pode representar uma doença granulomatosa sistêmica, sendo ainda necessário diferenciar esta condição do carcinoma inflamatório mamário.
LESÕES BENIGNAS EPITELIAIS
Tabela que apresenta as três categorias de acordo com o risco de malignização.
· Lesões mamárias não proliferativas, também chamadas de alterações fibrocísticas, pois o próprio nome já indica o que são as alterações, isto é, áreas de fibrose, cistos, fibroadenomas, entre outros.
O risco relativo (RR) – é incidência de expostos sobre incidência de não expostos – é baixo – cerca de 1 -, isto é, o risco relativo comparada com mulheres com nenhum fator de risco
· Lesões proliferativas sem atipia, isto é, houve aumento no número de células, mas sem atipia celular, tendo um correspondente histológico, ou seja, olha-se para célula e não se nota alterações celulares.
· Doença proliferativa com atipia, nota-se células com muitas mitoses, áreas de calcificação, diferença de organização estrutural, isto é, tem atipia. Caso piore, com mitose atípica, células muito uniformes, muitas vezes preenchendo o lóbulo, se passa para a classificação de carcinoma in Situ.
· Carcinoma in Situ (carcinoma lobular in situ e o carcinoma ductal in situ): as lesões mamárias displásicas e neoplásicas surgem de estruturas epiteliais grandulares, sendo assim, seriam adenocarcinoma, porém na mama o que se interessa é se a lesão surgiu no lóbulo ou no ducto, pois um carcinoma ductal in situ, pode-se ter microcalcificação, já no carcinoma lobular in situ, não dá diga nenhuma na mamografia, sendo uma lesão microscópica e sem calcificação, sendo um achado acidental, portanto geralmente tem um diagnóstico um pouco pior, sendo importante essa diferença entre lesão lobular e ductal. Nas lesões invasivas, vão se apresentar como nódulos.
• Alterações mamárias não proliferativas –sinônimos são alterações fibrocísticas mamárias, mamas “inchadas” à palpação, mamas densas com cistos ou alterações morfológicas benignas
CISTOS: pode ser de materiais diferentes, que depende do epitélio que reveste o cisto. Pode ser verdadeiro (parede do cisto é epitelizado) ou falso (não tem epitélio). A parede cística pode apresentar inclusive dupla camada, como na imagem abaixo. É uma lesão benigna não proliferativa
Cisto com metaplasia apócrina, aquela que se vê nas glândulas sudoríparas da pele. Pode acontecer em função da alta pressão em cisto, em que as células colunares se transformam em células em “robnail” (em “rabo de castor”).
FIBROSE: pode apresentar com cisto, como na imagem abaixo que apresenta as alterações fibrocísticas.
ADENOSE: em algumas situações, os ácinos podem aumentar de diâmetro e no número, formando inclusive ductos dentro da unidade lobular, definindo a adenose, isto é, o aumento de número de ácinos por lóbulo, formando essa alteração com aspecto nodular. Sendo assim, atentar que as alterações em imagens que se apresentam como nódulos podem ser lesões benignas, como nesse caso.
• Lesões proliferativas sem atipias – raramente formam massas palpáveis, podendo ser encontradas na MMG como calcificações (grosseiras, não pequenas). 
HIPERPLASIA EPITELIAL: se tem a hiperplasia de células colunares, não tem atipia citológica e estrutural, não sendo, pois, uma lesão atípica.
ADENOSE ESCLEROSANTE: aumento no número de ácinos por lóbulo, junto com fibrose. Pode confundir como uma invasão, porém nota-se que tem dupla camada - não é maligno/displásico, portanto.
CICATRIZ RADIAL: é uma lesão na macroscopia, com aspecto feio, com bordas de característica retrátil, espiculada. Não é tão densa como o nódulo neoplásico. Uma região central com fibrose/esclerose acompanhada como uma série de ductos.
PAPILOMA: merece destaque, principalmente nos que se formam nos grandes ductos mamários. Diferente das hiperplasias até agora, geralmente é uma hiperplasia de apenas um foco da parede do ducto, crescendo somente a partir do foco hiperplásico, podendo desenvolver um pedículo vascular para nutrir essas células lesionais. Podem ser maiores de acordo com o diâmetro do ducto, portanto é importante nos grandes ductos, pois os papilomas podem torcer no próprio eixo, resultando na isquemia vascular, culminando em necrose, que pode provocar a descarga papilar.
• Alterações mamárias proliferativas com atipias – achados de atipia:
PATOLOGIA
Doenças não neoplásicas mamárias
· 
· Perda do estroma entre os ácinos
· Hiperplasia cribiforme
· Pleomorfismo celular – células de tamanhos diferente, com núcleo bastante distintos
· Hipercromasia celular – muito coradas
· Aumento no numero de mitoses
· Mitoses anormais
· “Pontes romanas”
· Comedonecrose – podem estar associadas com microcalcificação, quando o centro da lesão necrosa
HIPERPLASIA DUCTAL ATÍPICA: muito parecida histologicamente com carcinoma ductal in situ. Lúmen mais arredondada e com localização celular regular. 
HIPERPLASIA LOBULAR ATÍPICA: é o grupo de doenças onde o processo ocorre no lóbulo, sendo o principal achado, o desaparecimento do lúmen.

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