Imunidade Adaptativa Celular

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Imunidade Adaptativa Celular 
Revisando conceitos: ativação de linfócitos T
As Células Apresentadoras de Antígeno (APC) faz a apresentação através de moléculas do MHC, 
sendo que o tipo II faz a ativação de células TCD4+ naive, posteriormente se tornam ativa, começa a 
secretar citocinas, como IL-2, que também fazem autoativação, promovendo proliferação celular e 
diferenciação em dois grupos, sendo um de Células TCD4 de memória e outro TCD4 efetora.
Paralelamente, as APC quando apresentam para MHC do tipo I, fazem ativação de células TDC8+, as 
quais sofrem o mesmo processo e se diferenciam em células TCD8 de memória e células TCD8 efetoras, 
com ação citolíticas (CTL).
As células T possuem padrões diferentes de respostas celulares. As TCD4+ apresentam padrões T helper 
1 (TH1) e T helper 2 (TH2), secretando citocinas que auxiliam na ativação de macrófagos e neutrófilos e 
manutenção do processo inflamatório. As células TCD8+ tem funções de morte celular.
Para que se tenha ativação das células T, tem que haver a apresentação do antígeno pela APC. Quando 
a APC está em repouso, isto é, deixa de ter coestimuladores, as células T ficam tolerantes, não são 
ativadas. Quando se tem uma APC ativada, se tem um MHC apresentando um peptídeo na fenda e 
também apresenta coestimuladores, que são as proteínas de superfície B7, as quais vão interagir 
com proteínas de superfície do linfócito T, chamadas de CD28. Além disso, a APC irá secretar IL-12, que 
também irá ajudar no estímulo do linfócito TCD4 e, posteriormente, se tornará efetora.
 O acoplamento de CD28 induz vias de sinalização que aumentam ou trabalham em conjunto com os 
sinais de TCR para estimular a expressão de proteínas de sobrevivência, as citocinas e receptores de 
citocinas; para promover a proliferação celular; e para induzir a diferenciação em células efetoras e de 
memória pela ativação de vários fatores de transcrição. Estes eventos de diferenciação podem ser 
secundários à expansão clonal aumentada, bem como envolver o aumento da produção de vários 
fatores de transcrição.
Principais membros das famílias B7 e CD28 — Os ligantes conhecidos da família B7 expressos nas 
APCs e os receptores da família de CD28 expressos em células T são apresentados com seus padrões 
de expressão e suas principais funções. Outras moléculas amplamente distribuídas com homologia 
limitada ao B7, tais como B7-H3 e B7-H4, foram identificadas, mas suas funções fisiológicas ainda não 
estão estabelecidas.
Papel do CD40 na ativação de células T — As células T imaturas são ativadas por complexos MHC 
peptídios em APCs ativadas. O reconhecimento do antígeno pelas células T em conjunto com alguma 
coestimulação induz a expressão do ligante de CD40 (CD40L) em células T ativadas. O CD40L acopla 
o CD40 nas APCs e pode estimular a expressão de várias moléculas B7 e a secreção de citocinas que 
ativam as células T. Assim, o CD40L nas células T torna as APCs melhores em promover e ampliar a 
ativação das células T.
Mecanismo de bloqueio da coestimulação terapêutica — Uma proteína de fusão da porção 
extracelular de CTLA-4 e a cauda Fc de uma molécula de IgG são utilizadas para se ligar e bloquear as 
moléculas B7, prevenindo, assim, sua interação com o receptor de ativação CD28 e inibindo a ativação 
de células T.
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Em um processo de infecção tem a produção de diferentes marcadores, como, primeiramente, o c-Fos, 
IL-2, CD69, IL2R alfa, CD40 e, após isso a formação dos clones efetores de células T. O CD69, ao ser 
expresso, está relacionado a liberação do linfócito T do linfonodo. O IL-2 e IL2R fazem um mecanismo de 
retroalimentação de ativação e o CD40L para que tenha um contato maior e ativação de células T.
Dessa forma, a ativação das células T por um antígeno vai depender da interação com os 
coestimuladores, sendo o CD28 se ligando a família B7, fazendo com que a célula comece a produzir 
IL-2 e vários complexos receptor de IL-2R alfa, ß, gama, c. 
Além disso, há também Células T regulatórias, as quais por meio do complexo receptor IL-2 alfa, ß, 
gama, c recebem as IL-2, regulando o processo de ativação dos linfócitos T. 
Inicialmente em uma infecção, há maior 
expansão clonal de células TCD8+ que 
posteriormente sofre contração, reduz e 
depois se mantem. As TCD4 também sobre o 
mesmo processo, ficando posteriormente 
somente as células de memória. Assim, se 
houver uma infecção pelo mesmo antígeno as 
células de memória atuaram, sendo um 
exemplo a vacina. 
Quando acaba a infecção e se tem menor apresentação de antígenos, precisa haver um estímulo 
negativo, o qual é regulado pela menor produção de IL-2, visto que ela é importante para proliferação 
celular e estimulação de proteínas anti-apoptóticas. Assim, quando reduz o estímulo, essas células T reduz 
a produção de IL-2 e deixa de estimular proteínas anti-apoptóticas, consequentemente indo a morte 
celular e sendo eliminadas. 
DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÃO DAS CÉLULAS T CD4+ EFETORAS 
Propriedades dos subgrupos TH1, TH2, TH17 e subgrupos de células T CD4+ T auxiliares. As células T 
CD4+ podem diferenciar-se em subconjuntos distintos de células efetoras em resposta a antígenos, 
coestimuladores e citocinas. As colunas à direita listam as principais diferenças entre os subgrupos mais 
bem definidos.
Desenvolvimento de células TH1— A IL-12 produzida pelas células dendríticas e macrófagos em 
resposta aos microrganismos, incluindo os microrganismos intracelulares e IFN-g produzidos por 
células NK (todos são parte da resposta imune inata inicial para os microrganismos) ativam os 
fatores de transcrição T-bet, STAT1 e STAT4, que estimulam a diferenciação de células T CD4+ T imaturas 
para o subconjunto TH1. O IFN-g produzido pelas células TH1 amplifica esta resposta e inibe o 
desenvolvimento das células TH2 e TH17.
Funções de células TH1 — As células TH1 secretam IFN-g, que atua sobre os macrófagos para 
aumentar a fagocitose e morte de microrganismos nos fagolisossomos e em linfócitos B para estimular a 
produção de anticorpos IgG que opsonizam os microrganismos para a fagocitose. A ajuda para a 
produção de anticorpos pode ser fornecida não pelas células TH1 clássicas, a maioria das quais migram 
dos órgãos linfoides para os locais de infecção e inflamação, mas pelas células T auxiliares foliculares 
(ESF) de que permanecem nos órgãos linfoides e produzem o IFN-gama. O papel do IFN-gama na 
produção de anticorpos está estabelecido em camundongos, mas não em seres humanos. As células 
TH1 produzem também o TNF, o qual ativa neutrófilos e promove a inflamação.
Ativação de macrófagos pelas células TH1 — A, Macrófagos são ativados pelas interações CD40L-
CD40 e IFN-g expressos por células TH1 e executam várias funções que matam microrganismos, 
estimulam a inflamação e aumentam a capacidade de apresentação de antígenos das células. B, As 
principais respostas dos macrófagos ativados pela via clássica de ativação, e seus papéis na defesa do 
hospedeiro mediada por células T, são listados. Os macrófagos também são ativados durante as reações 
imunes inatas e desempenham funções semelhantes.
Desenvolvimento de células TH2 — A IL-4 produzida pelas células T ativadas ou por mastócitos e 
eosinófilos, especialmente em resposta aos helmintos, ativa os fatores de transcrição GATA-3 e 
STAT6, que bloqueia a transcrição para TH1 e estimulam a diferenciação de células T CD4+ imaturas 
para o subconjunto TH2. A IL-4 produzida pelas células TH2 amplifica essa resposta e inibe o 
desenvolvimento de células TH1 e TH17.
Funções das células TH2 — As células T CD4+ que se diferenciam em células TH2 segregam IL-4, IL-5 
e IL-13. A IL-4 (e a IL-13) atua nas células B para estimular a produção de anticorpos que se ligam aos 
mastócitos, tais como a IgE, além fazer com que o intestino secrete mais muco e aumento o 
peristaltismo. O auxílio na produção de anticorpos pode ser fornecidopor células TFH que produzem 
citocinas TH2 e residem em órgãos linfoides e não por células TH2 clássicas. A IL-4 é também uma 
citocina de crescimento autócrino e diferenciação para células TH2. A IL-5 ativa os eosinófilos, 
uma resposta importante para a defesa contra infecções por helmintos. A IL-4 e a IL-13 estão 
envolvidas na imunidade nas barreiras das mucosas, induzem uma via alternativa de ativação dos 
macrófagos e inibem a ativação clássica dos macrófagos mediada por TH1.
Desenvolvimento das células TH17— A IL-1 e a IL-6 produzidas pelas APCs e fator transformador de 
crescimento Beta (TGF-b) produzidos por várias células ativam os fatores de transcrição RORgt e 
STAT3, que estimulam a diferenciação de células T CD4+ imaturas para o subconjunto TH17. A IL-23, 
que também é produzida pelas APCs, especialmente em resposta ao ataque de fungos, estabiliza as 
células TH17. O TGF-b pode promover respostas TH17 indiretamente por supressores de células TH1 
e TH2, ambos os quais inibem a diferenciação TH17. A IL-21 produzida pelas células TH17 amplifica 
esta resposta.
Funções das células TH17 — As citocinas produzidas pelas células TH17 estimulam a produção local 
de quimiocinas que recrutam os neutrófilos e outros leucócitos, aumentam a produção de 
peptídios antimicrobianos (defensinas), e promovem as funções de barreira epiteliais.
Células T Gama, Delta — Compõe cerca e 5% das células T e possui um grupo bom e um ruim. Dentre as 
funções boas tem-se o controle das funções tumorais, controle de infecção de alguns vírus, tolerância a 
transplantes hepáticos e enxertos de fígado ou pele. Porém, dependendo do seu mecanismo de 
ativação, está relacionado a mecanismos de lesão isquêmica e rejeição de alguns enxertos. 
É um tipo de célula que é encontrado em abundância tanto em tecidos epiteliais quanto e gastro 
intestinais e suas funções nesses tecidos vão estar relacionadas a defesa precoce de microorganismo 
no epitélio, vigilância contra células que podem causar dano no DNA e a produção de citocinas para um 
resposta adaptativa taria.
DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES DAS CÉLULAS T CD8+ EFETORAS
Diferente das CD4+ não tem padrões diferentes de respostas, terá um padrão único de resposta.
Fases indutora e efetora das respostas das células T CD8+ — Indução da resposta: as células T CD8+ 
reconhecem os peptídios derivados de antígenos proteicos que são apresentados por células 
dendríticas em órgãos linfoides periféricos. Os linfócitos T são estimulados a proliferar e diferenciar-se 
em CTLs (e células de memória), que entram na circulação. Migração de células T efetoras e outros 
leucócitos para o local do antígeno: as células T efetoras migram para locais teciduais infectados, de 
crescimento tumoral ou de rejeição de enxerto. 
Funções efetoras de células T: CTLs CD8+ reconhecem o antígeno nos tecidos e respondem matando 
as células nas quais o antígeno é produzido.
Papel das células T auxiliares na diferenciação de linfócitos T CD8+ — As células T CD4+ auxiliares 
promovem o desenvolvimento de CTLs CD8+ e células de memória por meio da secreção de citocinas, 
que atuam diretamente sobre a célula CD8+ (A), ou por ativação de APCs para se tornarem mais 
eficazes na estimulação da diferenciação das células T CD8+ (B).
Exaustão de células T — Em infecções agudas, as células T CD8+ diferenciam-se em CTLs que 
eliminam as células infectadas por meio de ações efetoras, como degranulação e secreção de citocinas. 
Em situações de exposição persistente ou crônica a antígenos, a resposta das células T CD8+ é 
suprimida pela expressão e acoplamento de PD-1 e outros receptores inibitórios (essa ação em 
contraposição a expressão de CTLA-4 pela célula T e ligação com a célula B7 da APC). Como resultado 
se tem uma exaustão de células T com a secreção inexistente de citocinas e proliferação reduzida sem 
morte da célula-alvo. O benéfico do sistema imune de causar a exaustão nas células T citolíticas (CTL) é 
de não ter tanta morte em célula, como em uma infecção crônica. Um exemplo disso é um uma hepatite, 
em que esse sistema não deixa com que haja morte por completa dos hepatócitos, os quais iriam se 
fibrosar e causar uma fibrose hepática, levando uma disfunção do órgão.
Passos na lise das células-alvo mediada por CTLs — Um CTL reconhece a célula-alvo que expressa o 
antígeno e MHC de classe I, sendo posteriormente ativado. A ativação resulta na liberação de conteúdo 
granular do CTL na célula-alvo por meio da área de contato (sinapse imunológica). O conteúdo dos 
grânulos é letal para a célula-alvo. O CTL pode desacoplar e matar outras células-alvo. A formação de 
conjugados entre um CTL e o seu alvo e a ativação do CTL também requerem interações entre 
moléculas acessórias (LFA-1, CD8) expressas no CTL e seus ligantes específicos (ICAM-1 e MHC de 
classe I, respectivamente) expressos na célula-alvo (não demonstrado).
Mecanismos de morte das células-alvo mediada por CTLs — CTLs matam células-alvo por dois 
mecanismos principais. A, Complexos de perforina e granzimas são liberados do CTL por exocitose 
de grânulos e entram nas células-alvo. As granzimas são liberadas no citoplasma das células-alvo por 
um mecanismo dependente de perforina e induzem a apoptose. B, FasL é expresso em CTLs 
ativados, liga-se ao Fas expresso na superfície das células-alvo e induz a apoptose.