Aula 01 - O ciclo celular
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Aula 01 - O ciclo celular

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um experimento crucial demonstrou que o

controle é exercido por moléculas do citoplasma.

O experimento consistia em retirar com uma agulha bem fi na

uma porção do citoplasma de um ovócito fecundado (zigoto) e injetar o

conteúdo em um ovócito não fecundado (Figura 1.5). Pois bem, a célula

que recebia esse extrato citoplasmático entrava imediatamente em mitose

(embora fosse haplóide!). Injetando-se o extrato citoplasmático de uma

célula na fase G2, não produzia nenhum efeito no ovócito. Concluiu-se,

então, que no citoplasma do zigoto havia um fator promotor de mitose

ou MPF (de M-phase promoting factor).

Quando o MPF foi purificado, constatou-se que ele

continha uma única enzima: uma proteína quinase (veja o boxe).

Ao fosforilar proteínas-chave, eventos característicos da mitose como

a condensação dos cromossomos, desagregação do envoltório nuclear

e outros eram disparados.

 Quinases

São enzimas que
catalisam uma reação
em que uma outra
proteína é fosforilada,
isto é, um fosfato vindo
do ATP liga-se a um
de seus aminoácidos.
Essa reação pode ser
rapidamente revertida
pela ação de um
outro tipo de enzima
– as fosfatases. A
adição ou remoção de
grupos fosfato é uma
das maneiras mais
freqüentes de ativação e
inativação de moléculas
(Aulas13 e 14 de
Biologia Celular I).

Figura 1.5: Demonstração experimental da presença do fator de promoção de mitose. Apenas

o extrato do citoplasma de células na fase M é capaz de induzir a divisão de um ovócito não fecundado.

Injeção de extrato

de citoplasma de

zigoto na fase M

Núcleo

Formação de

fuso mitótico

Injeção de extrato

de citoplasma de

célula em intérfase

Ovócito inicia mitose Ovócito não se divide

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Um fato intrigante é que essas quinases estavam presentes no ovo

de Xenopus em todas as fases do ciclo celular, enquanto a ativação do

MPF era cíclica (Figura 1.6). Como poderiam essas quinases estarem

ativadas apenas em determinado momento?

Figura 1.6: Após injeção do extrato citoplasmático de Xenopus, a atividade

da MPF aumenta rapidamente, caindo abruptamente ao final da mitose.

Essa pergunta não foi respondida através de experimentos feitos

com ovos de Xenopus e sim ovos de mariscos. Nesses organismos, foram

detectadas proteínas cuja concentração ia aumentando gradativamente

durante a fase S, caindo abruptamente quando a célula entrava na fase

M (Figura 1.7). Essas proteínas foram batizada de ciclinas.

Figura 1.7: A concentração citoplasmática da ciclina disparadora da mitose aumenta gradativa-

mente durante a intérfase, caindo abruptamente ao final da mitose. A concentração da quinase

promotora da mitose é constante ao longo de todo o ciclo celular, apenas sua atividade varia.

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Concluiu-se assim que o MPF é, na verdade, um complexo

de proteínas: uma ciclina e uma quinase dependente dela, ou Cdk

(cyclin dependent kinase) (Figura 1.8). Após a descoberta da ciclina e da

Cdk disparadoras da mitose – M-ciclina e M-Cdk – foram identifi cadas

outras ciclinas (e respectivas Cdks) disparadoras de outros eventos do

ciclo celular. Assim, embora as Cdks estejam presentes o tempo todo, sua

atividade é regulada pela presença, ou não, da ciclina que a ativa.

Figura1.8: Para que determinada fase do ciclo

celular se inicie, é necessária a ativação da Cdk

por uma ciclina específica. A Cdk ativa, por sua

vez, vai fosforilar outras moléculas e provocar

mudanças na célula, como a condensação dos

cromossomos, a formação do fuso mitótico etc.

Também fi cou mais clara a dinâmica de ativação das Cdks: as

ciclinas da mitose, por exemplo, começam a ser sintetizadas no início

da fase G1. Sua concentração citoplasmática vai aumentando até atingir

a concentração reativa. Isso ocorre imediatamente antes de a célula

entrar na fase M. Nesse intervalo, a célula estará cumprindo o roteiro

de atividades das fases G1 (crescimento), S (duplicação do DNA) e

G2 (crescimento), sempre pela ativação de Cdks específi cas dessas

etapas, que vão sendo ativadas por ciclinas cuja concentração reativa

é alcançada primeiro.

CONTROLE EXTERNO DO CICLO: A ORDEM DOS FATORES
ALTERA O PRODUTO

Um ponto fundamental para o ciclo celular dar certo é que cada

evento só seja iniciado quando for concluída a fase anterior (o mesmo

princípio da correta lavagem de roupas: nada de enxaguar antes de

ensaboar). Não é difícil prever as conseqüências desastrosas de entrar

em mitose antes de concluída a duplicação do DNA, ou da entrada na

fase S sem que a célula tenha crescido o sufi ciente. Por isso, ao longo

Quinase dependente

de ciclina (Cdk)

Ciclina

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do ciclo celular existem diversos pontos de checagem. Para passar à

etapa seguinte, cada item da etapa anterior é checado e, se não estiver

cumprido, o ciclo celular não avança. Veja na Figura 1.9 quais são esses

pontos de checagem.

Figura 1.9: Ao longo do ciclo celular existem três pontos de checagem: em G1, G2 e em M. Em cada um

desses pontos, são checados os itens correspondentes às perguntas contidas nas caixas. Se todos esti-

verem corretos, a célula passa à etapa seguinte, cumprindo a “ordem” inserida na caixa sombreada.

Uma célula pode fi car muito tempo em G1 se não houver nutrientes

sufi cientes para manter um número maior de células. Do mesmo modo,

a disponibilidade de espaço também limita a proliferação celular.

Além disso, mesmo com nutrientes e espaço sufi cientes, as células não

se dividem se não receberem de outras a informação de que devem

se dividir. Esta informação vem na forma de moléculas sinalizadoras

chamadas fatores de crescimento, detectadas por receptores de superfície.

O somatório de sinais, que engloba os nutrientes, o espaço disponível

e os fatores de crescimento, constitui a resposta para a pergunta

“O ambiente é favorável?” feita na checagem de G1.

Em G1 a célula precisa crescer para recuperar o volume perdido

ao ter o citoplasma dividido entre as células-fi lhas. Esse crescimento,

naturalmente, depende de um ambiente favorável para a obtenção de

BIOLOGIA CELULAR II | O ciclo celular

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nutrientes, de temperatura e pH adequados à realização dos processos

metabólicos. Não se sabe como a célula consegue calcular que o volume

do citoplasma em relação ao núcleo atingiu a proporção correta, mas

quando isso acontece a célula fi ca liberada para entrar na fase S, de

síntese do DNA.

A decisão de entrar na fase S da intérfase é conhecida como

ponto de Start, pois inicia um processo que é irreversível a partir desse

ponto. Depois que uma célula inicia a duplicação do genoma, terá de

se dividir ou morrer.

O segundo ponto de checagem está em G2. Aí o tamanho e o

ambiente são novamente conferidos. Embora o maior crescimento

ocorra em G1, a célula pode crescer mais um pouco em G2. Entretanto,

o ponto mais importante a ser conferido é se o DNA está total e

corretamente duplicado. Nesse ponto, várias anomalias genéticas, como

mutações e deleções, podem ser detectadas e corrigidas, ou as células

defeituosas podem ser eliminadas. Uma falha nesse ponto pode levar ao

desenvolvimento de tumores malignos.

A última chance de eliminar uma célula defeituosa é no ponto

de checagem que antecede a saída da fase M. Enquanto todos os

cromossomos não estiverem alinhados na placa metafásica, a divisão

celular não prossegue para a anáfase e para a citocinese (separação das

células-fi lhas). Isso visa a garantir que cada célula-fi lha receberá uma

cópia exata do genoma da célula-mãe.

CICLINAS E CDKS: É PRECISO ALGO MAIS

Já compreendemos que a célula entrará na fase M quando a

M-Cdk formar um complexo com a M-ciclina, cuja concentração

citoplasmática aumenta gradativamente a partir de G1. Para garantir

que a M-Cdk não comece a fosforilar as proteínas da fase M antes da

hora, o complexo M-ciclina-M-Cdk é inicialmente