Aula 01 - O ciclo celular
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Aula 01 - O ciclo celular

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inativo. Para que a

Cdk se torne ativa, precisa ser fosforilada. Duas quinases fosforilam a

M-Cdk. Uma fosforila um sítio que inibe a atividade da M-Cdk, a outra

fosforila o sítio de ativação da enzima. Assim, o complexo só se tornará

ativo depois de ter um desses fosfatos (o inibidor) removido pela ação

de uma fosfatase. A partir daí, o complexo ciclina-Cdk (ou MPF) se

torna ativo e é capaz de catalisar inclusive a ativação dos complexos

ainda inativos (Figura 1.10).

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M-Cdk

M-ciclina

MPF inibido
Quinase
inibitória

Fosfato
inibidor

Fosfato
ativador

Fosfatase
ativadora

MPF ativado

“ V O C Ê É U M H O M E M O U U M C O G U M E L O ? ”

(O pequeno príncipe – Antoine de Saint-Éxupery)

Enquanto o ciclo celular era estudado em ovos de sapos e mariscos, as leveduras,

formas unicelulares de alguns fungos (como o fermento de pão), foram escolhidas

como célula eucariótica modelo para estudar os genes que controlam o ciclo celular.

Apesar de serem células eucarióticas, as leveduras levam quase o mesmo tempo que

uma bactéria para se duplicar. Seu ciclo celular todo leva cerca de uma hora. Associado

a isso, foram produzidas muitas formas mutantes de leveduras que interrompiam o

ciclo celular em diferentes pontos, permitindo identifi car que genes estavam envolvidos.

seres complexos como os mamíferos, ou seja, eu, você e todos nós!

Figura 1.10: O complexo promotor de mitose depende

da fosforilação de um sítio e da defosforilação de

outro da Cdk para que o complexo se torne ativo.

Quinase
ativadora

M-Cdk

BIOLOGIA CELULAR II | O ciclo celular

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Afi nal, o que as Cdks fosforilam?

As Cdks de cada etapa do ciclo celular catalisam a fosforilação

de diferentes proteínas com diferentes resultados. A M-Cdk, por

exemplo, atua, entre outras, sobre as seguintes proteínas (que são, claro,

seus substratos):

x� catalisa a fosforilação das laminas, filamentos

intermediários que formam uma rede que reveste o envoltório

nuclear (Aula 22 de Biologia Celular I e Aula 3 de Biologia Celular II).

As laminas fosforiladas despolimerizam, provocando a fragmentação da

lâmina nuclear e a vesiculação (e desaparecimento) do envoltório nuclear.

x�A fosforilação de uma outra proteína, a condensina, promoverá

a condensação dos cromossomos observada na mitose (Aula 2).

x�A fosforilação de proteínas associadas aos microtúbulos também

promoverá sua reorganização para formar o fuso mitótico (Aula 2).

Cada etapa do ciclo depende de ciclinas diferentes

O disparo de cada etapa do ciclo celular depende da ativação de

complexos ciclina-Cdk específi cos daquela etapa (Figura 1.11).

Figura 1.11: Cada complexo ciclina-Cdk

é capaz defosforilar várias proteínas

(substratos) relativas àquela fase.

a d

Cdk Ciclina mitótica Cdk Ciclina de G1

MPF Substratos a serem

fosforilados

na mitose

Quinase start Substratos a serem

fosforilados

em START

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Em contrapartida, uma vez encerrada aquela etapa, como

é interrompida a atividade dessas quinases? Respondeu certo quem

se lembrou do mecanismo de degradação de proteínas em proteassomas,

estudado na Aula 18 de Biologia Celular I. Ao fi m de cada etapa

as ciclinas são ubiquitinadas e direcionadas para rápida destruição

nos proteassomas (Figura 1.12).

Os substratos do MPF, como as laminas, as condensinas, as

proteínas associadas a microtúbulos etc., que tinham sido fosforilados

no início da fase M, serão defosforilados no fi nal dessa fase por fosfatases

que são ativadas ainda pelo próprio MPF, imediatamente antes da

degradação das ciclinas.

Figura 1.12: Em cada etapa do ciclo celular, diferentes Cdks são ativadas por ciclinas espe-

cíficas. Finda a etapa, as ciclinas são destruídas em proteassomas. No esquema, estão

representados apenas a ativação da duplicação do DNA e o disparo da divisão celular.

Iniciar duplicação do DNA

G-Cdk

Ciclina degradada
em proteassomas

M-Cdk

Ciclina degradada
em proteassomas

M-ciclina

Disparo da mitose

G-ciclina

M

G2

S G1

BIOLOGIA CELULAR II | O ciclo celular

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Figura 1.13: Mecanismo de inibição da atividade do complexo ciclina-Cdk provocado por uma lesão no DNA.

Desastre à vista? O ciclo celular pode ser interrompido

Que o ciclo celular é constituído de etapas (G1, S, G2 e M), você

já sabe. Que cada uma dessas etapas é disparada pela formação de

complexos ciclina-Cdk, você também já sabe. Que cada etapa é regulada

pela etapa anterior, onde existem pontos de checagem, também já foi

comentado.

Agora, como é que o processo pode ser interrompido, caso em

algum ponto de checagem a célula não passe na vistoria?

Em cada ponto de checagem existem freios moleculares capazes de

impedir o prosseguimento do ciclo. Porém, a maioria dessas moléculas

é pouco conhecida, ou mesmo desconhecida. Uma exceção são as

proteínas inibidoras de Cdks, que bloqueiam a formação ou a atividade

de complexos ciclina-Cdk.

No ponto de checagem de G1, danos na estrutura do DNA induzem

o aumento da concentração e da atividade da p53, proteína reguladora

da atividade gênica. Quando ativa, a p53 estimula a transcrição de um

gene que codifi ca a p21, uma proteína inibidora de Cdk. A proteína p21

se liga aos complexos ciclina-Cdk

da fase S, responsáveis por levar

a célula à fase S, bloqueando sua

ação (Figura 1.13). A parada na

fase G1 dá oportunidade à célula

de reparar seu DNA antes de

replicá-lo. Mutações na p53 são

incapazes de impedir a replicação

de DNA lesado. Não é portanto

surpreendente que diversos tipos

de células tumorais possuam

mutações no gene que codifi ca

essa proteína, o que evidencia sua

relação com o desenvolvimento

de câncer.

DNA

lesão no DNA p53 inativa

p53 ativa

A p53 ativada liga-se à região
reguladora do gene p21

Ativação
da
p53

Transcrição

Tradução
p21 (proteína
inibidora de Cdk)

INATIVO
complexo ciclina-Cdk

p21 de fase S

ATIVO
complexo ciclina-Cdk

de fase S

mRNA p21

p21 gene

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Dividir ou não dividir, eis a questão

A partir do estágio de oito células, já têm início os processos

de diferenciação celular de um embrião. Algumas irão constituir os

anexos (placenta, saco amniótico e saco vitelínico), outras farão parte

dos folhetos embrionários. Nessa etapa, todas as células se dividem

intensamente. No indivíduo adulto, alguns tecidos, como a pele, o sangue

e os ossos, renovam-se constantemente. Isso implica a permanência, na

idade adulta, de linhagens de células capazes de se dividir e se diferenciar

nos diferentes tipos celulares encontrados nesses tecidos – as células-

tronco, assunto de uma outra aula nesta disciplina. No epitélio intestinal,

as células se dividem a cada 24 horas, aproximadamente. Já no fígado,

que é tido como um órgão com grande capacidade de regeneração, os

hepatócitos se dividem, em condições de normalidade, apenas uma vez

por ano! Células com grau ainda maior de especialização, como os

neurônios e as células musculares, em princípio não se dividem. Via de

regra, quanto mais especializada a célula, menor a freqüência com que

ela entra em divisão.

Uma célula que não mais se dividirá, como os neurônios e as

células musculares, abandona o ciclo celular durante a fase G1 e entra

num estado particular, denominado G0 ou quiescência.

Uma célula pode permanecer no estado G0 por tempo indefi nido.

No caso dos neurônios, para sempre. Nos hepatócitos, o período G0
pode atingir dois anos, mas eles continuam podendo voltar à G1
e reentrar no ciclo.

BIOLOGIA CELULAR II | O ciclo celular

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Dividir até quando?

Cada tipo celular que compõe um organismo parece já ter uma

programação intrínseca de quantas vezes vai se dividir antes de morrer.

Tomando como exemplo um fi broblasto humano: se ele for retirado

de um embrião e mantido em cultura de células em condições ideais

de nutrição e espaço, vai