Aula 01 - O ciclo celular
Enviado porCamila Velozo
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cromossomos não estiverem alinhados na placa metafásica, a divisão celular não prossegue para a anáfase e para a citocinese (separação das células-\ufb01 lhas). Isso visa a garantir que cada célula-\ufb01 lha receberá uma cópia exata do genoma da célula-mãe. CICLINAS E CDKS: É PRECISO ALGO MAIS Já compreendemos que a célula entrará na fase M quando a M-Cdk formar um complexo com a M-ciclina, cuja concentração citoplasmática aumenta gradativamente a partir de G1. Para garantir que a M-Cdk não comece a fosforilar as proteínas da fase M antes da hora, o complexo M-ciclina-M-Cdk é inicialmente inativo. Para que a Cdk se torne ativa, precisa ser fosforilada. Duas quinases fosforilam a M-Cdk. Uma fosforila um sítio que inibe a atividade da M-Cdk, a outra fosforila o sítio de ativação da enzima. Assim, o complexo só se tornará ativo depois de ter um desses fosfatos (o inibidor) removido pela ação de uma fosfatase. A partir daí, o complexo ciclina-Cdk (ou MPF) se torna ativo e é capaz de catalisar inclusive a ativação dos complexos ainda inativos (Figura 1.10). CEDERJ 17 A U LA 1 M Ó D U LO 1 M-Cdk M-ciclina MPF inibido Quinase inibitória Fosfato inibidor Fosfato ativador Fosfatase ativadora MPF ativado \u201c V O C Ê É U M H O M E M O U U M C O G U M E L O ? \u201d (O pequeno príncipe \u2013 Antoine de Saint-Éxupery) Enquanto o ciclo celular era estudado em ovos de sapos e mariscos, as leveduras, formas unicelulares de alguns fungos (como o fermento de pão), foram escolhidas como célula eucariótica modelo para estudar os genes que controlam o ciclo celular. Apesar de serem células eucarióticas, as leveduras levam quase o mesmo tempo que uma bactéria para se duplicar. Seu ciclo celular todo leva cerca de uma hora. Associado a isso, foram produzidas muitas formas mutantes de leveduras que interrompiam o ciclo celular em diferentes pontos, permitindo identi\ufb01 car que genes estavam envolvidos. seres complexos como os mamíferos, ou seja, eu, você e todos nós! Figura 1.10: O complexo promotor de mitose depende da fosforilação de um sítio e da defosforilação de outro da Cdk para que o complexo se torne ativo. Quinase ativadora M-Cdk BIOLOGIA CELULAR II | O ciclo celular CEDERJ18 A\ufb01 nal, o que as Cdks fosforilam? As Cdks de cada etapa do ciclo celular catalisam a fosforilação de diferentes proteínas com diferentes resultados. A M-Cdk, por exemplo, atua, entre outras, sobre as seguintes proteínas (que são, claro, seus substratos): x\ufffd catalisa a fosforilação das laminas, filamentos intermediários que formam uma rede que reveste o envoltório nuclear (Aula 22 de Biologia Celular I e Aula 3 de Biologia Celular II). As laminas fosforiladas despolimerizam, provocando a fragmentação da lâmina nuclear e a vesiculação (e desaparecimento) do envoltório nuclear. x\ufffdA fosforilação de uma outra proteína, a condensina, promoverá a condensação dos cromossomos observada na mitose (Aula 2). x\ufffdA fosforilação de proteínas associadas aos microtúbulos também promoverá sua reorganização para formar o fuso mitótico (Aula 2). Cada etapa do ciclo depende de ciclinas diferentes O disparo de cada etapa do ciclo celular depende da ativação de complexos ciclina-Cdk especí\ufb01 cos daquela etapa (Figura 1.11). Figura 1.11: Cada complexo ciclina-Cdk é capaz defosforilar várias proteínas (substratos) relativas àquela fase. a d Cdk Ciclina mitótica Cdk Ciclina de G1 MPF Substratos a serem fosforilados na mitose Quinase start Substratos a serem fosforilados em START CEDERJ 19 A U LA 1 M Ó D U LO 1 Em contrapartida, uma vez encerrada aquela etapa, como é interrompida a atividade dessas quinases? Respondeu certo quem se lembrou do mecanismo de degradação de proteínas em proteassomas, estudado na Aula 18 de Biologia Celular I. Ao \ufb01 m de cada etapa as ciclinas são ubiquitinadas e direcionadas para rápida destruição nos proteassomas (Figura 1.12). Os substratos do MPF, como as laminas, as condensinas, as proteínas associadas a microtúbulos etc., que tinham sido fosforilados no início da fase M, serão defosforilados no \ufb01 nal dessa fase por fosfatases que são ativadas ainda pelo próprio MPF, imediatamente antes da degradação das ciclinas. Figura 1.12: Em cada etapa do ciclo celular, diferentes Cdks são ativadas por ciclinas espe- cíficas. Finda a etapa, as ciclinas são destruídas em proteassomas. No esquema, estão representados apenas a ativação da duplicação do DNA e o disparo da divisão celular. Iniciar duplicação do DNA G-Cdk Ciclina degradada em proteassomas M-Cdk Ciclina degradada em proteassomas M-ciclina Disparo da mitose G-ciclina M G2 S G1 BIOLOGIA CELULAR II | O ciclo celular CEDERJ20 Figura 1.13: Mecanismo de inibição da atividade do complexo ciclina-Cdk provocado por uma lesão no DNA. Desastre à vista? O ciclo celular pode ser interrompido Que o ciclo celular é constituído de etapas (G1, S, G2 e M), você já sabe. Que cada uma dessas etapas é disparada pela formação de complexos ciclina-Cdk, você também já sabe. Que cada etapa é regulada pela etapa anterior, onde existem pontos de checagem, também já foi comentado. Agora, como é que o processo pode ser interrompido, caso em algum ponto de checagem a célula não passe na vistoria? Em cada ponto de checagem existem freios moleculares capazes de impedir o prosseguimento do ciclo. Porém, a maioria dessas moléculas é pouco conhecida, ou mesmo desconhecida. Uma exceção são as proteínas inibidoras de Cdks, que bloqueiam a formação ou a atividade de complexos ciclina-Cdk. No ponto de checagem de G1, danos na estrutura do DNA induzem o aumento da concentração e da atividade da p53, proteína reguladora da atividade gênica. Quando ativa, a p53 estimula a transcrição de um gene que codi\ufb01 ca a p21, uma proteína inibidora de Cdk. A proteína p21 se liga aos complexos ciclina-Cdk da fase S, responsáveis por levar a célula à fase S, bloqueando sua ação (Figura 1.13). A parada na fase G1 dá oportunidade à célula de reparar seu DNA antes de replicá-lo. Mutações na p53 são incapazes de impedir a replicação de DNA lesado. Não é portanto surpreendente que diversos tipos de células tumorais possuam mutações no gene que codi\ufb01 ca essa proteína, o que evidencia sua relação com o desenvolvimento de câncer. DNA lesão no DNA p53 inativa p53 ativa A p53 ativada liga-se à região reguladora do gene p21 Ativação da p53 Transcrição Tradução p21 (proteína inibidora de Cdk) INATIVO complexo ciclina-Cdk p21 de fase S ATIVO complexo ciclina-Cdk de fase S mRNA p21 p21 gene CEDERJ 21 A U LA 1 M Ó D U LO 1 Dividir ou não dividir, eis a questão A partir do estágio de oito células, já têm início os processos de diferenciação celular de um embrião. Algumas irão constituir os anexos (placenta, saco amniótico e saco vitelínico), outras farão parte dos folhetos embrionários. Nessa etapa, todas as células se dividem intensamente. No indivíduo adulto, alguns tecidos, como a pele, o sangue e os ossos, renovam-se constantemente. Isso implica a permanência, na idade adulta, de linhagens de células capazes de se dividir e se diferenciar nos diferentes tipos celulares encontrados nesses tecidos \u2013 as células- tronco, assunto de uma outra aula nesta disciplina. No epitélio intestinal, as células se dividem a cada 24 horas, aproximadamente. Já no fígado, que é tido como um órgão com grande capacidade de regeneração, os hepatócitos se dividem, em condições de normalidade, apenas uma vez por ano! Células