Aula 01 - O ciclo celular

cromossomos não estiverem alinhados na placa metafásica, a divisão 
celular não prossegue para a anáfase e para a citocinese (separação das 
células-\ufb01 lhas). Isso visa a garantir que cada célula-\ufb01 lha receberá uma 
cópia exata do genoma da célula-mãe.
CICLINAS E CDKS: É PRECISO ALGO MAIS
Já compreendemos que a célula entrará na fase M quando a 
M-Cdk formar um complexo com a M-ciclina, cuja concentração 
citoplasmática aumenta gradativamente a partir de G1. Para garantir 
que a M-Cdk não comece a fosforilar as proteínas da fase M antes da 
hora, o complexo M-ciclina-M-Cdk é inicialmente inativo. Para que a 
Cdk se torne ativa, precisa ser fosforilada. Duas quinases fosforilam a 
M-Cdk. Uma fosforila um sítio que inibe a atividade da M-Cdk, a outra 
fosforila o sítio de ativação da enzima. Assim, o complexo só se tornará 
ativo depois de ter um desses fosfatos (o inibidor) removido pela ação 
de uma fosfatase. A partir daí, o complexo ciclina-Cdk (ou MPF) se 
torna ativo e é capaz de catalisar inclusive a ativação dos complexos 
ainda inativos (Figura 1.10).
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A
U
LA
 
1
M
Ó
D
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M-Cdk
M-ciclina
MPF inibido
Quinase
inibitória
Fosfato
inibidor
Fosfato
ativador
Fosfatase
ativadora
MPF ativado
\u201c V O C Ê É U M H O M E M O U U M C O G U M E L O ? \u201d
(O pequeno príncipe \u2013 Antoine de Saint-Éxupery)
Enquanto o ciclo celular era estudado em ovos de sapos e mariscos, as leveduras, 
formas unicelulares de alguns fungos (como o fermento de pão), foram escolhidas 
como célula eucariótica modelo para estudar os genes que controlam o ciclo celular. 
Apesar de serem células eucarióticas, as leveduras levam quase o mesmo tempo que 
uma bactéria para se duplicar. Seu ciclo celular todo leva cerca de uma hora. Associado 
a isso, foram produzidas muitas formas mutantes de leveduras que interrompiam o 
ciclo celular em diferentes pontos, permitindo identi\ufb01 car que genes estavam envolvidos. 
seres complexos como os mamíferos, ou seja, eu, você e todos nós! 
Figura 1.10: O complexo promotor de mitose depende 
da fosforilação de um sítio e da defosforilação de 
outro da Cdk para que o complexo se torne ativo.
Quinase
ativadora
M-Cdk
BIOLOGIA CELULAR II | O ciclo celular
CEDERJ18
A\ufb01 nal, o que as Cdks fosforilam?
As Cdks de cada etapa do ciclo celular catalisam a fosforilação 
de diferentes proteínas com diferentes resultados. A M-Cdk, por 
exemplo, atua, entre outras, sobre as seguintes proteínas (que são, claro, 
seus substratos):
x\ufffd catalisa a fosforilação das laminas, filamentos 
intermediários que formam uma rede que reveste o envoltório 
nuclear (Aula 22 de Biologia Celular I e Aula 3 de Biologia Celular II). 
As laminas fosforiladas despolimerizam, provocando a fragmentação da 
lâmina nuclear e a vesiculação (e desaparecimento) do envoltório nuclear.
x\ufffdA fosforilação de uma outra proteína, a condensina, promoverá 
a condensação dos cromossomos observada na mitose (Aula 2).
x\ufffdA fosforilação de proteínas associadas aos microtúbulos também 
promoverá sua reorganização para formar o fuso mitótico (Aula 2).
Cada etapa do ciclo depende de ciclinas diferentes
O disparo de cada etapa do ciclo celular depende da ativação de 
complexos ciclina-Cdk especí\ufb01 cos daquela etapa (Figura 1.11).
Figura 1.11: Cada complexo ciclina-Cdk 
é capaz defosforilar várias proteínas 
(substratos) relativas àquela fase.
a d
Cdk Ciclina mitótica Cdk Ciclina de G1
MPF Substratos a serem 
fosforilados
na mitose
Quinase start Substratos a serem 
fosforilados
em START
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Em contrapartida, uma vez encerrada aquela etapa, como 
é interrompida a atividade dessas quinases? Respondeu certo quem 
se lembrou do mecanismo de degradação de proteínas em proteassomas, 
estudado na Aula 18 de Biologia Celular I. Ao \ufb01 m de cada etapa 
as ciclinas são ubiquitinadas e direcionadas para rápida destruição 
nos proteassomas (Figura 1.12).
Os substratos do MPF, como as laminas, as condensinas, as 
proteínas associadas a microtúbulos etc., que tinham sido fosforilados 
no início da fase M, serão defosforilados no \ufb01 nal dessa fase por fosfatases 
que são ativadas ainda pelo próprio MPF, imediatamente antes da 
degradação das ciclinas.
Figura 1.12: Em cada etapa do ciclo celular, diferentes Cdks são ativadas por ciclinas espe-
cíficas. Finda a etapa, as ciclinas são destruídas em proteassomas. No esquema, estão 
representados apenas a ativação da duplicação do DNA e o disparo da divisão celular.
Iniciar duplicação do DNA
G-Cdk
Ciclina degradada 
em proteassomas
M-Cdk
Ciclina degradada 
em proteassomas 
M-ciclina
Disparo da mitose
G-ciclina
M
G2
S G1
BIOLOGIA CELULAR II | O ciclo celular
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Figura 1.13: Mecanismo de inibição da atividade do complexo ciclina-Cdk provocado por uma lesão no DNA.
Desastre à vista? O ciclo celular pode ser interrompido
Que o ciclo celular é constituído de etapas (G1, S, G2 e M), você 
já sabe. Que cada uma dessas etapas é disparada pela formação de 
complexos ciclina-Cdk, você também já sabe. Que cada etapa é regulada 
pela etapa anterior, onde existem pontos de checagem, também já foi 
comentado.
Agora, como é que o processo pode ser interrompido, caso em 
algum ponto de checagem a célula não passe na vistoria?
Em cada ponto de checagem existem freios moleculares capazes de 
impedir o prosseguimento do ciclo. Porém, a maioria dessas moléculas 
é pouco conhecida, ou mesmo desconhecida. Uma exceção são as 
proteínas inibidoras de Cdks, que bloqueiam a formação ou a atividade 
de complexos ciclina-Cdk. 
No ponto de checagem de G1, danos na estrutura do DNA induzem 
o aumento da concentração e da atividade da p53, proteína reguladora 
da atividade gênica. Quando ativa, a p53 estimula a transcrição de um 
gene que codi\ufb01 ca a p21, uma proteína inibidora de Cdk. A proteína p21
se liga aos complexos ciclina-Cdk 
da fase S, responsáveis por levar 
a célula à fase S, bloqueando sua 
ação (Figura 1.13). A parada na 
fase G1 dá oportunidade à célula 
de reparar seu DNA antes de 
replicá-lo. Mutações na p53 são 
incapazes de impedir a replicação 
de DNA lesado. Não é portanto 
surpreendente que diversos tipos 
de células tumorais possuam 
mutações no gene que codi\ufb01 ca 
essa proteína, o que evidencia sua 
relação com o desenvolvimento 
de câncer. 
DNA
lesão no DNA p53 inativa
p53 ativa
A p53 ativada liga-se à região 
reguladora do gene p21
Ativação
da
p53
Transcrição
Tradução
p21 (proteína 
inibidora de Cdk)
INATIVO
complexo ciclina-Cdk 
p21 de fase S
ATIVO
complexo ciclina-Cdk 
de fase S
mRNA p21
p21 gene
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M
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Dividir ou não dividir, eis a questão
A partir do estágio de oito células, já têm início os processos 
de diferenciação celular de um embrião. Algumas irão constituir os 
anexos (placenta, saco amniótico e saco vitelínico), outras farão parte 
dos folhetos embrionários. Nessa etapa, todas as células se dividem 
intensamente. No indivíduo adulto, alguns tecidos, como a pele, o sangue 
e os ossos, renovam-se constantemente. Isso implica a permanência, na 
idade adulta, de linhagens de células capazes de se dividir e se diferenciar 
nos diferentes tipos celulares encontrados nesses tecidos \u2013 as células-
tronco, assunto de uma outra aula nesta disciplina. No epitélio intestinal, 
as células se dividem a cada 24 horas, aproximadamente. Já no fígado, 
que é tido como um órgão com grande capacidade de regeneração, os 
hepatócitos se dividem, em condições de normalidade, apenas uma vez 
por ano! Células