Aula 08 - Matriz extracelular as proteínas da matriz
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Aula 08 - Matriz extracelular as proteínas da matriz

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• nanismo: algumas formas são causadas por defi ciências do colágeno do tipo II;

• síndrome do “homem-elástico”: causada por mutações do gene do colágeno

tipo I. O indivíduo afetado tem juntas, tendões e pele hiperextensíveis. Alguns se exibem

em feiras de curiosidades e circos;

• síndrome de Ehlers-Danlos: causada por mutações do colágeno tipo III.

Os pacientes correm o risco de sofrer rompimento das artérias intestinais;

• síndrome de Alport: a maioria dos casos envolve mutações para o gene de uma

das cadeias do colágeno do tipo IV localizado no cromossomo X. Assim, a herança tem

o padrão típico da herança ligada ao X. Outros casos dessa síndrome têm origem em

genes autossômicos que codifi cam outras cadeias do colágeno IV. Os pacientes geralmente

apresentam lesões nos glomérulos renais, o que causa a eliminação de sangue na urina.

Curiosamente, muitos deles também perdem a audição;

• hérnias de disco: algumas famílias possuem mutações no gene para cadeia alfa

do colágeno IX, um dos componentes da matriz extracelular dos discos intervertebrais.

Esses indivíduos têm grande tendência a desenvolver hérnia de disco.

Entretanto, nem todas as anomalias ligadas ao colágeno têm origem genética:

• escorbuto: causado pela defi ciência de vitamina C. A falta dessa vitamina

impede a hidroxilação da prolina para conversão em hidroxiprolina, um dos aminoácidos

fundamentais na cadeia de colágeno. O indivíduo com escorbuto apresenta amolecimento

dos dentes, sangramento gengival e infecções bucais pelo enfraquecimento que a falta

de colágeno causa aos tecidos;

• síndrome de Goodpasture: é uma doença auto-imune em que o indivíduo

desenvolve anticorpos contra suas próprias moléculas de colágeno do tipo IV. Como esse

colágeno participa da adesão dos epitélios à lâmina basal, esta termina por ser lesada.

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COMO OS COLÁGENOS SÃO SINTETIZADOS
E SECRETADOS?

As cadeias polipeptídicas que formam o colágeno são chamadas

cadeias pró-D�e são sintetizadas separadamente umas das outras no

retículo endoplasmático rugoso. Cada cadeia pró-D�combina-se com

outras duas, formando uma molécula helicoidal chamada pró-colágeno.

As moléculas de pró-colágeno possuem uma seqüência chamada pró-

peptídeo, que impede que as fi brilas se formem ainda dentro da célula,

o que seria desastroso. O pró-colágeno é transportado em vesículas

secretoras para o meio extracelular, onde os pró-peptídeos serão clivados.

O colágeno é uma proteína hidrofóbica, o que facilita a sua agregação

espontânea, dando origem a fi brilas e fi bras colágenas.

Parece complicado? Realmente a síntese de colágeno é um

pouco complexa e utiliza uma série de enzimas, mas não é nada muito

diferente do que você aprendeu nas aulas de retículo endoplasmático e

complexo de Golgi, de Biologia Celular I. O processo está todo resumido

e esquematizado na Figura 8.6.

Figura 8.6: O colágeno é formado por três cadeias polipeptídicas que se entrelaçam e formam uma

estrutura em tripla hélice no interior do RE. Contudo, a célula não forma essa estrutura de uma vez,

ela sintetiza por partes: (1) a célula sintetiza cada cadeia separadamente no RE; (2) cada cadeia recebe

hidroxilas e resíduos de oligossacarídeos; (3) ainda no RE essas cadeias se entrelaçam, formando a tripla hélice

de pró-colágenos; (4) esse pró-colágeno é transportado em vesículas secretoras para o complexo de Golgi;

(5) os pró-colágenos são liberados para o meio extracelular, tendo os pró-peptídeos clivados; (6) passando a

se associar uns aos outros, formando as fi brilas de colágenos, que, por sua vez (7), agregam-se e formam as

fi bras de colágenos. O empacotamento das moléculas apresenta estriações a intervalos regulares de 67nm.

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3
COOH

0.5-3Pm

10-300
nm5 6

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ELASTINA – FIBRAS ELÁSTICAS

Além das GAGs e proteoglicanas, que retêm grande volume de

água e conferem à matriz resistência à compressão, e dos colágenos,

capazes de suportar tensões, a matriz de alguns tipos de tecido ainda conta

com uma proteína que lhe proporciona elasticidade: a elastina. Graças

à elastina, e às fi bras elásticas formadas por ela, os tecidos readquirem

sua forma após uma deformação (lembra daquela tia que lhe puxava as

bochechas? Se você não tivesse fi bras elásticas sob a pele, hoje estaria se

parecendo com um buldogue...). Vários tecidos de vertebrados possuem

fi bras elásticas, o que confere resistência e elasticidade aos órgãos.

A parede da aorta, em particular, é totalmente recoberta por elastina.

O principal componente dessas fibras é a elastina, que confere

elasticidade, de modo que elas possam voltar à forma original após

uma distensão temporária.

A elastina é uma proteína hidrofóbica (não gosta da água; semelhante

ao óleo, que não se mistura com a água) que é sintetizada e secretada

pelas células para o meio extracelular, onde agrupam-se em fi bras elásticas

próximas à membrana plasmática. A elastina, assim como o colágeno,

também é sintetizada numa forma precursora: a tropoelastina.

De que forma a elastina consegue mudar sua conformação, ou seja,

distender e depois retornar ao estado original? As moléculas de elastina

Figura 8.7: As fi bras elásticas se encolhem

e se distendem individualmente, dando

grande elasticidade ao tecido.

são unidas por ligações covalentes, produzindo

uma rede entrecruzada. As moléculas de elastina

são encaracoladas, de modo que cada molécula

de elastina pode expandir-se e contrair-se

independentemente das vizinhas, como uma

mola, de modo que toda estrutura pode ser

distendida e retornar à forma original, como

uma fi ta elástica (Figura 8.7).Extensão Relaxamento

Molécula de elastina Ligação covalente

Fibra elástica{

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As fi bras elásticas não são compostas somente por elastina.

O cerne de elastina é coberto por uma bainha de microfi brilas. As

microfi brilas são compostas por glicoproteínas diferentes, incluindo a

fi brilina. Mutações na fi brilina acarretam a síndrome de Marfan, que

é relativamente comum em humanos e afeta o tecido conjuntivo. Nos

casos mais graves a aorta chega a romper-se, pois a parede da aorta é

cheia de elastina. As microfi brilas parecem ser importantes na montagem

das fi bras elásticas.

FIBRONECTINA – PROTEÍNA ADESIVA

Além dos colágenos e das fi bras elásticas, a matriz extracelular

possui ainda outras proteínas que atuam na organização e na adesão

entre as células e a matriz. Dentre essas, uma das mais importantes e,

por isso mesmo, mais estudadas e conhecidas, é a fi bronectina.

A fi bronectina é encontrada em todos os vertebrados e é uma

glicoproteína dimérica (Figura 8.8). Existem duas formas fundamentais de

fi bronectina: uma solúvel, presente no plasma e outros fl uidos corporais;

outra insolúvel, encontrada nas matrizes dos tecidos conjuntivos.

Auto associação

Ligação de
colágeno

Ligação a
células

Figura 8.8: A molécula de fi bronectina é formada por

duas subunidades (monômeros) ligadas por pontes

dissulfeto. Ao longo da molécula, dispõem-se vários

domínios de reconhecimento de outras moléculas.

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Conforme assinalado na Figura 8.8, a fi bronectina possui sítios

que reconhecem e se ligam a diversas moléculas da matriz e da superfície

celular. Um dos primeiros domínios a ser identifi cado foi o que reconhece

e se liga à seqüência de aminoácidos RGD (arginina-glicina-asparagina).

Essa seqüência é reconhecida pelas integrinas, proteínas transmembrana

que você conheceu na Aula 6. Cada tipo de integrina reconhece diferentes

moléculas da matriz, o que indica que a seqüência RGD não é o único

fator de adesão entre células e a matriz. Além disso, a seqüência RGD

não é exclusiva da fi bronectina.

A fi bronectina também possui sítios de reconhecimento para

colágeno e para