Aula 12 - As células-tronco
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(\u201cmãe de aluguel\u201d) Dolly Núcleo do doador Injeção do núcleo doado Ovelha doadora de célula somática de onde foi retirado o núcleo (mãe biológica) Doadora do núcleo CEDERJ58 Biologia Celular II | As células-tronco EXISTEM CÉLULAS-TRONCO EM ORGANISMOS ADULTOS? Apesar do grande potencial que as técnicas de clonagem associadas à manipulação de células-tronco embrionárias podem trazer, os entraves éticos para esse tipo de procedimento são do mesmo porte de sua complexidade científi ca. Afortunadamente, os blastocistos não são a única fonte de obtenção de células-tronco. Após o nascimento, a diversidade celular já se encontra bastante defi nida. Mesmo assim, muitos tecidos se renovam continuamente. Essa renovação depende de populações de células-tronco que persistem no indivíduo adulto. Entretanto, as opções para diferenciação dessas células- tronco do adulto (CTA) são menores que nas células-tronco embrionárias. Seu comportamento em cultura também é diferente, sendo muito mais difícil manter as culturas por longos períodos, enquanto as culturas de células oriundas de blastocistos são mantidas por um ano ou mais. Nos indivíduos adultos persistem células-tronco capazes de, sob estímulos específi cos, entrar em divisão, gerando novas células-tronco ou células precursoras específi cas, que prosseguirão se dividindo e se diferenciando. Esse processo é muito interessante, na medida em que a célula-tronco em si se divide pouco. Suas sucessoras é que se dividem com mais velocidade e se diferenciam com maior intensidade, amplifi cando a população celular sem comprometer a linhagem primordial (Figura 12.5). Entretanto, células muito diferenciadas não mais se dividem, como é o caso dos neurônios, das hemácias e dos linfócitos. Dessa maneira, entende-se por que populações relativamente pequenas de células-tronco são capazes de prover a renovação celular de tecidos como o sangue, a pele, os cabelos e o revestimento do intestino. Figura 12.5: Quando uma célula-tronco se divide, uma das células-fi lhas fi ca \u201ccomprometida para diferencia- ção\u201d, enquanto a outra é idêntica à célula-tronco primordial. A célula comprometida se dividirá várias vezes, gerando tipos intermediários cada vez mais especializados, até a formação de células totalmente diferencia- das, que não mais se dividirão. Célula diferenciada terminal Célula-tronco Célula intermediária Amplifi cação CEDERJ 59 A U LA M Ó D U LO 3 1 2 AS CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS Uma das difi culdades de se estudar as células-tronco do adulto é que, além de não existirem grandes quantidades delas em cada tipo de tecido, elas também não possuem uma morfologia característica. Em alguns tecidos, como a pele e o epitélio que reveste o intestino, as células-tronco ocupam nichos específi cos. Já no músculo estriado, os mioblastos-satélite se encontram dispersos entre as fi bras musculares, às quais, sob determinados estímulos, fundem-se, promovendo seu crescimento. No caso das células da linhagem hematopoiética, as células-tronco residem na medula óssea. A partir de um tipo precursor (as células-tronco HEMATOPOIÉTICAS, ou CTH) têm origem hemácias, leucócitos e plaquetas (Figura 12.6). HEMATOPOIÉTICO De hemato: sangue + poese: formação; relativo à formação do sangue. Figura 12.6: Ao se dividir, uma célula-tronco da linhagem hematopoiética pode dar origem a células multipo- tentes que, de acordo com os estímulos recebidos, diferenciam-se em precursores de células mielóides, células linfóides ou hemácias. Cada um desses tipos celulares intermediários é capaz de se dividir, amplifi cando a progênie da célula-tronco que lhes deu origem; entretanto, linfócitos, neutrófi los e eritrócitos são células muito diferenciadas e não se dividem mais. Célula hematopoiética multipotente Célula precursora mielóide Célula precursora linfóide Célula-tronco hematopoiética Neutrófi lo Linfócito T Linfócito B Hemácias Célula precursora eritróide CEDERJ60 Biologia Celular II | As células-tronco O QUE DETERMINA SE, AO SE DIVIDIR, UMA CÉLULA- TRONCO HEMATOPOIÉTICA DARÁ ORIGEM A OUTRA CÉLULA-TRONCO HEMATOPOIÉTICA OU ENTRARÁ EM ROTA DE DIFERENCIAÇÃO (CÉLULA PROGENITORA MULTIPOTENTE)? Essa é uma questão complexa que começa a ser respondida. As células-tronco hematopoiéticas (CTH) expressam em sua superfície a proteína notch. Por sua vez, um outro tipo de célula-tronco que também reside na medula, as células-tronco estromais (CTE), possuem um receptor para notch. Quando há o reconhecimento (adesão) entre a proteína notch da CTH e o seu receptor em CTE, a primeira permanecerá como célula-tronco após a divisão. Na ausência desse reconhecimento, a célula entrará em rota de diferenciação ou então morrerá (Figura 12.7). A proteína notch não é o único fator envolvido na decisão sobre o futuro das CTH que se dividem. O sistema é bem mais complexo, envolvendo o mútuo reconhecimento de outras proteínas sinalizadoras. Figura 12.7: A sinalização resultante da interação com outras células resguarda a CTH no seu estado primitivo. As células-fi lhas não ligadas a uma CTE entram na rota de diferenciação em célula progenitora. Célula-tronco estromal notch Receptor de notch Célula-tronco hematopoiética Persiste como CTHComprometida para diferenciação CEDERJ 61 A U LA M Ó D U LO 3 1 2 Uma vez estabelecido o comprometimento para a diferenciação, entram em ação outros fatores que induzem à formação de determinado tipo de célula do sangue. Uma redução dos níveis de oxigênio do sangue, por exemplo, leva os rins a secretar maiores quantidades do hormônio eritropoietina na circulação. A eritropoietina, por sua vez, aumenta a produção de eritrócitos a partir de células progenitoras CFC-E (células formadoras de colônias de eritrócitos). Essas células dão origem a eritrócitos maduros ao fi nal de apenas seis ciclos de divisão. As próprias CFC-Es são derivadas de outras células precursoras e, na falta de eritropoitina, não apenas não se dividem como morrem rapidamente. A existência de células hematopoiéticas precursoras é conhecida há bastante tempo, tanto que são utilizadas em transplantes de medula, principalmente para pacientes portadores de leucemias. A grande surpresa, esta bem mais recente, foi a descoberta desse segundo tipo de célula-tronco residente na medula, as células-tronco estromais ou mesenquimais, aquelas que possuem o receptor para notch. UMA CÉLULA INICIAL, DIVERSAS POSSIBILIDADES DE DIFERENCIAÇÃO Pois é, na medula óssea coexistem dois tipos de células-tronco: hematopoiéticas (CTH), que dão origem a todas os tipos de células do sangue: eritrócitos, linfócitos de todos os tipos, neutrófi los, basófi los, eosinófi los, monócitos, macrófagos e plaquetas; estromais (CTE), capazes de originar células ósseas, musculares cardíacas, cartilaginosas, adipócitos e outros tipos de células do tecido conjuntivo e dos tendões. Grande volume das pesquisas sobre terapia celular com células-tronco adultas tem-se concentrado nesse tipo celular. Embora vários sucessos terapêuticos tenham sido alcançados, ainda existem muitas dúvidas quanto ao real efeito desse tratamento. Não se sabe se a regeneração tissular observada é resultante da proliferação e diferenciação das células estromais injetadas no órgão doente (veja o boxe) ou se estas apenas sinalizam (estimulam) a proliferação e diferenciação de células que já existiam naquele local. Outra grande dúvida é quanto ao controle da diferenciação das células- tronco, pois se um mesmo tipo celular pode