Aula 13 - A célula apoptóptica
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Aula 13 - A célula apoptóptica

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intermembranas

Proteína
adaptadora (APaf-1)

Liberação de
citocromo c
e ligação a

Apaf-1
Mitocôndria

rompida

Agregação de Apaf-1
e ligação procaspase-9

Procaspase-9
inativa

Ativação do
procaspase-9

Caspase-9
ativada

Cascata de
caspases

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• fragmentação nuclear (devido à degradação das laminas
 nucleares)

• degradação do DNA genômico (resultado da ação de
 DNAase)

 fragmentação de pedaços celulares envoltos por membrana

 (blebbing), devido à despolimerização de proteínas do

 citoesqueleto

 externalização de fosfatidilserina na membrana plasmática

 (pela inativação de enzimas que as mantém viradas para o

 folheto interno da membrana).

Figura 13.10: A via externa de indução de apoptose converge para ativação da proteína Bid, um dos componentes
da via interna de estimulação.

Listamos abaixo algumas das proteínas clivadas na cascata apoptótica:
- GELSOLINA: proteína que se liga a microfi lamentos, responsável pela estabilização
destes fi lamentos.
- FODRINA: proteína que também se liga a microfi lamentos, responsável por manter
os feixes de actina paralelos entre si.
- PARP (Poli ADP Ribose Polimerase): enzima responsável por reparar danos causados
no DNA.
- ICAD (inibidor da DNAse ativada por caspases): proteína que inibe o funcionamento
de uma enzima que quebra DNA (a CAD). A fragmentação de DNA causada por esta
enzima é específi ca, fragmentando DNA em múltiplos de 200 pares de bases.

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Bem, neste ponto a célula já morreu e a maquinaria molecular da

apoptose termina. Falta apenas o recolhimento dos corpos apoptóticos

pelas outras células.

Dê agora uma outra paradinha para respirar, esticar as pernas e

oxigenar os neurônios. Na volta, antes de prosseguir na aula, analise

atentamente as Figuras 13.8 e 13.9, que descrevem com maior detalhe

as bases moleculares das duas vias de apoptose. Tente identificar

os estimuladores, os adaptadores, as caspases relacionadas com os

adaptadores e as caspases efetoras.

FORMAÇÃO E ELIMINAÇÃO DOS CORPOS APOPTÓTICOS

Ao longo do processo de morte celular, alguns sinais moleculares

que indicam a eliminação dos corpos apoptóticos vão acontecendo.

Estes sinais estão relacionados à indução e facilitação da fagocitose

por parte dos fagócitos profi ssionais e/ou das células da vizinhança.

O principal sinal molecular relacionado à eliminação das células

apoptóticas é a translocação do fosfolipídio de membrana fosfatidilserina

do folheto interno para o folheto externo da membrana. Sabe-se que esta

externalização facilita a fagocitose dos corpos apoptóticos.

Além disso, também ocorre a liberação do fosfolipídio

fosfatidilcolina para o meio extracelular. Este fosfolipídio solto no meio

extracelular atrai fagócitos profi ssionais. Por último, uma proteína de

superfície celular chamada CD31 passa a apresentar uma conformação

molecular diferente das células normais, e esta conformação facilita a

fagocitose dos corpos apoptóticos.

Acabou! O ciclo se completou. Agora vamos dar uma olhada

nos exemplos fi siológicos da apoptose nos seres humanos e aí vamos ver

que este fenômeno não é tão abstrato assim. Aproveite este momento

para fazer mais uma pequena pausa e “refrescar” a cabeça para impedir

a “apoptose” de seus neurônios!

A IMPORTÂNCIA DA MORTE CELULAR PROGRAMADA NOS
PROCESSOS FISIOLÓGICOS

Os mecanismos de morte celular programada ocorrem em vários

tipos celulares e são observados ainda no desenvolvimento embrionário.

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No indivíduo adulto, uma grande variedade de tipos celulares sofre

processos de morte celular programada (Figura 13.11).

Morte celular no desenvolvimento embrionário.

Dois eventos da vida embrionária estão claramente relacionados

à morte celular: a eliminação de tecidos e órgãos transitórios e o

remodelamento tecidual.

São exemplos clássicos de eliminação de tecidos transitórios por

apoptose a retração da cauda de girinos e a eliminação da membrana

interdigital das patas de mamíferos (Figura 13.11).

No desenvolvimento do sistema nervoso também ocorre morte

celular programada. No cérebro embrionário existe um número

desnecessariamente maior de neurônios. Este excesso é uma maneira

de garantir o sucesso das conexões neuronais. Logo, neurônios que não

se conectarem de maneira apropriada entrarão em apoptose e serão

eliminados. Em certas regiões do cérebro, mais de 80% dos neurônios

morrem desta maneira durante o desenvolvimento embrionário.

Um outro exemplo interessante ocorre nas células fibrosas,

que darão origem ao cristalino dos nossos olhos. Estas células sofrem

apoptose nuclear (apenas o núcleo é destruído), enquanto o citoplasma

permanece intacto. Estas células anucleadas (conhecidas por células

fantasmas) formam o cristalino.

 Morte celular programada na saúde e na doença

Na Aula 1 desta disciplina vimos que diversos tipos celulares – como

as células epiteliais, sanguíneas e os hepatócitos – possuem um

tempo de vida predeterminado, após o qual morrem por apoptose e

são substituídos por células diferenciadas a partir de células-tronco.

A apoptose garante que, no adulto saudável, o número de células se

mantenha constante.

Mecanismos de morte celular programada também atuam como

uma defesa do organismo a ataques causados por vírus, bactérias e

protozoários (Figura 13.4). Células infectadas geralmente apresentam

alta expressão de receptor Fas, sinalizando para o processo de apoptose

(o que é muito positivo para o indivíduo!).

Por outro lado, algumas vezes “o feitiço vira contra o feiticeiro”.

É o que acontece no caso de células infectadas pelo vírus da AIDS.

Este vírus infecta especifi camente células do sistema imunológico,

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os linfócitos T do hospedeiro. A morte induzida destes linfócitos

infectados reduz vertiginosamente o número de células do sistema

imunológico do paciente, comprometendo seu funcionamento em relação

a qualquer agente infeccioso.

Doenças neurológicas (como a esclerose lateral amiotrófi ca, mal

de Huntington, Parkinson e Alzheimer) estão fortemente relacionadas

à capacidade dos neurônios de entrar, de maneira exagerada, nas vias

de apoptose.

Na próxima aula, veremos que mecanismos de morte celular

programada estão diretamente relacionados à formação e à destruição

de células tumorais. Células tumorais, que crescem de maneira

descontrolada, perdem a capacidade de ativar apoptose. Alguns tipos

de câncer bloqueiam a morte celular graças à liberação de altos níveis

de Bcl-2 (proteína anti-apoptose). Melanomas, por sua vez, têm o gene

para a proteína Apaf-1 inativo, impedindo a formação do apoptossomo.

Cânceres de cólon e pulmão inibem a expressão do receptor Fas,

essencial para a apoptose mediada por linfócitos T. Sabendo que células

cancerosas inativam suas vias de morte celular, diversos tratamentos

de quimioterapia são baseados em drogas pró-apoptose (apesar de

existirem diversos efeitos colaterais, já que células não transformadas

poderão morrer).

Finalmente, não podemos esquecer o papel da morte celular

programada no envelhecimento celular. As células podem se dividir

por um número limitado de vezes, e este controle é feito pelas regiões

terminais dos cromossomos (os telômeros). A cada divisão, um pedaço

desta terminação cromossomal é retirado, até que, em um certo momento,

o cromossomo fi ca instável sem os telômeros. Assim a célula, ao se

dividir, não duplica seu material genético