Lesões celulares e necrose

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Resumo realizado por Yasmin Duarte (@yasduarte.md) 
Robbins p. 89 
 
DEGENERAÇÕES CELULARES E MORTE CELULAR 
LESÕES CELULARES 
 
LESÃO CELULAR REVERSÍVEL 
 Quando o estímulo é retirado, as alterações são 
desfeitas 
 Principais marcos: redução da fosforilação 
oxidativa, depleção do armazenamento de 
energia na forma de ATP e tumefação da 
célula causada por alterações da 
concentração de íons e influxo de água 
 
MORTE CELULAR 
 Persistência do dano 
 Célula não pode se recuperar e morre 
NECROSE 
 Forma “acidental” e desregulada de morte 
celular 
 Danos às membranas celulares e perda da 
homeostase dos íons 
 Quando a lesão é grave, as enzimas 
lisossômicas entram no citoplasma e digerem a 
proteína 
 Conteúdos celulares também são perdidos para 
o espaço extracelular, causando uma resposta 
imunológica que culmina na inflamação 
 É sempre um processo patológico 
 Também pode ser programada -> necroptose 
APOPTOSE 
 Suicídio da célula 
 Ocorre também quando o DNA ou as proteínas 
são lesados de forma irreparável 
 Não existe reação inflamatória (o conteúdo 
celular não é perdido) 
 Chamado de morte celular programada 
 Diferente da necrose, auxilia muitas funções 
normais 
 
CAUSAS DA LESÃO CELULAR 
PRIVAÇÃO DE OXIGÊNIO 
 A hipóxia causa lesão por reduzir a respiração 
oxidativa aeróbica 
 Suas causas incluem: a redução do fluxo 
sanguíneo (isquemia), a oxigenação 
inadequada do sangue e a redução da 
capacidade de transporte de oxigênio 
 Dependendo da gravidade, as célular podem 
se adaptar, sofrer lesão ou morrer 
AGENTES FÍSICOS 
 Trauma mecânico, extremos de temperatura, 
alteração de pressão atmosferias, radiação e 
choque elétrico 
AGENTES QUÍMICOS/DROGAS 
 Substâncias simples como a glicose ou sal 
podem lesionar a célula 
 Até mesmo o O2 pode ser tóxico 
 Álcool e outras drogas 
AGENTES INFECCIOSOS 
 Bactérias, fungos, vermes... 
REAÇÕES IMUNOLÓGICAS 
 Ataque ao próximo 
 Excesso da resposta inflamatória 
DEFEITOS GENÉTICOS 
 Lesão devido à deficiência de proteínas 
funcionais 
 Polimorfismos 
DESEQUILÍBRIOS NUTRICIONAIS 
 
LESÃO REVERSÍVEL 
 A lesão reversível é caracterizada por: 
1. Tumefação generalizada da célula e de suas 
organelas 
2. Formação de bolhas na membrana 
plasmática 
3. Destacamento dos ribossomos do RE 
4. Agregação da cromatina nuclear 
5. Diminuição da produção de ATP 
6. Perda da integridade da membrana celular 
7. Deficiência na síntese de proteínas 
8. Danos ao citoesqueleto e ao DNA 
 
 
 Danos mitocondriais severos com depleção do 
ATP e ruptura de membranas lisossômicas e 
plasmática estão tipicamente associadas com 
a necrose 
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DEGENERAÇÕES CELULARES E MORTE CELULAR 
 
 
 É vista na microscopia principalmente por 
tumefação celular e degeneração gordurosa 
 A tumefação surge quando as células se 
tornam incapazes de manter a homeostase 
hidroeletrolítica e é resultante da faência das 
bombas de íons 
 A degeneração gordurosa ocorre na lesão 
hipóxica e em várias formas de lesão 
metabólica ou tóxica. Surgimento de vacúolos 
lipídicos no citoplasma 
 
MORFOLOGIA 
 A tumefação celular, quando afeta muitas 
células, provoca certa palidez, aumento do 
turgor a aumento do peso do órgão 
 Podem ser observados pequenos vacúolos 
claros dentro do citoplasma 
 Esse padrão é chamado de alteração hidrópica 
ou degeneração vacuolar 
 As células podem ainda, mostrar um aumento 
da coloração pela eosina 
 Como alterações ultraestruturais, temos: 
1) Alterações da membrana plasmática: 
formação de bolhas 
2) Alterações mitocondriais: tumefação e 
aparecimento de densidade amorfas 
3) Dilatação do retículo endoplasmático: 
destacamento dos polissomas, figuras de 
mielina podem estar presentes 
4) Alterações nucleares: desagregação dos 
elementos granulares e fibrilares 
 
MECANISMOS 
 Alguns princípios são pertinentes à maioria das 
formas de lesão celular 
 A RESPOSTA CELULAR ao estímulo nocivo 
depende do tipo de agressão, da duração e de 
sua intensidade 
 As CONSEQUÊNCIAS DA LESÃO celular 
dependem do tipo, estado e adaptabilidade da 
célula agredida 
 A LESÃO CELULAR é resultante de diferentes 
mecanismos bioquímicos que agem em 
componentes celulares essenciais. Os 
componentes mais lesados são as mitocôndrias, 
as membranas celulares, a maquinaria de 
síntese e empacotamento de proteínas e o
 
 
DEPLEÇÃO E ATP 
 A redução dos níveis de ATP é a causa principal 
da morte celular por necrose 
 A depleção de ATP e a redução de síntese de 
ATP são frequentemente associadas a lesão 
isquêmica e química 
 A principal via nas células é a fosforilação 
oxidativa. A segunda é a via glicolítica que 
pode gerar ATP na ausência de 82 
 As principais causas da depleção são a 
redução do fornecimento de oxigênio e 
nutrientes, danos mitocondriais e a ação de 
algumas substâncias tóxicas 
 
BOMBA DE SÓDIO 
 A atividade da bomba de sódio é reduzida. A 
falha desse sistema de transporte leva à 
entrada de sódio e sua acumulação dentro 
das células e difusão do potássio para fora 
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DEGENERAÇÕES CELULARES E MORTE CELULAR 
 O ganho final de soluto é acompanhado por 
um ganho isosmótico de água, causando a 
tumefação e dilatação do RE 
METABOLISMO ENERGÉTICO 
 O metabolismo energético celular é alterado, 
estimulando então a atividade de cinases e 
fosforilases que levam a uma taxa aumentada 
de glicólise anaeróbica, com o propósito de 
manter a energia da célula através do 
metabolismo da glicose derivada do 
glicogênio 
 As reservas de glicogênio são então 
rapidamente exauridas 
 A glicólise resulta em acúmulo de ácido lático, 
o que diminui o pH e consequentemente a 
atividade de muitas enzimas 
CÁLCIO 
 A falência da bomba de Ca+ leva ao influxo 
de Ca+, causando mais danos 
OUTRAS CONSEQUENCIAS 
 Diminuição da síntese proteica 
 Resposta de proteína mal dobrada 
 Dano irreversível às mitocôndrias que leva à 
necrose 
 
DANOS MITOCONDRIAIS 
 Ocorre por aumento de Ca++ citosólico, 
espécies reativas de oxigênio e privação de 
oxigênio 
 As três principais consequências são: 
1 
 Formação de um canal de alta condutância 
na membrana (poro de transição de 
permeabilidade mitocondrial) 
 Isso leva à perda do potencial de membrana 
mitocondrial, resultando em falha na 
fosforilação oxidativa e na depleção 
progressiva do ATP 
 Tudo isso culmina na necrose da célula 
2 
 A fosforilação oxidativa anormal também 
conduz à formação de espécies reativas de 
oxigênio 
 As mitocôndrias abrigam entre suas 
membranas interna e externa várias proteínas 
capazes de ativar as vias apoptóticas, 
incluindo o citocromo C e as caspases 
(proteínas que ativam indiretamente enzimas 
indutoras da apoptose) 
 
INFLUXO DE CÁLCIO E PERDA DA 
HOMEOSTASE DO CÁLCIO 
 A diminuição do cálcio protege as células de 
lesões induzidas por muitos estímulos nocivos 
 A isquemia e certas substâncias citosólicas 
causam um aumento na concentração de 
cálcio citosólico, inicialmente pela liberação 
do Ca++ dos estoques intracelulares e, 
posteriormente, pelo aumento do influxo 
através da membrana plasmática 
 O acúmulo de cálcio leva à abertura de poros 
de transição de permeabilidade mitocondrial -
> falência na geração de ATP 
 Aumento de cálcio também causa a ativação 
de diversas enzimas com efeitos deletérios nas 
células. Incluem as fosfolipases (danos às 
membranas), proteases (clivam as proteínas 
de membrana e do citoesqueleto), as 
endonucleases (fragmentação da cromatina 
e do DNA) e as ATPases (acelerando o 
esgotamento de ATP) 
 Indução da apoptose pela ativação direta 
das caspases e pelo aumento da 
permeabilidade mitocondrial 
 
 
ACÚMULO DE RADICAISLIVRES 
 Especialmente as espécies reativas de 
oxigênio 
 Radical livre: espécies químicas com um único 
elétron não emparelhado. Eles são reativos e 
atacam e modificam moléculas adjacentes 
 As ERO são um tipo de radical livre derivado 
do oxigênio. São produzidos normalmente, no 
entanto, degradado 
 O aumento da produção de ERO ou a 
diminuição na sua eliminação provoca o 
excesso desses radicais livres causando o 
estresse oxidativo 
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DEGENERAÇÕES CELULARES E MORTE CELULAR 
 Essas ERO são produzidas também em grandes 
quantidades por leucócitos ativados 
(principalmente neutrófilos e macrófagos), 
durante uma reação inflamatória, auxiliando 
na destruição de micróbios e remoção de 
indesejados 
 
GERAÇÃO DE RADICAIS LIVRES 
 Pode ocorrer por: 
1) Reações de redução-oxidação que ocorrem 
durante processos metabólicos normais 
2) Absorção de energia radiante 
3) Inflamação 
4) Metabolismo enzimático de substancias 
químicas exógenas ou fármacos 
5) Metais de transição: ferro e cobre 
6) Óxido nítrico 
REMOÇÃO DE RADICAIS LIVRES 
 Naturalmente instáveis e se decompõem 
espontaneamente 
 As células desenvolveram mecanismos 
enzimáticos e não enzimáticos para remover 
radicais livres: 
1) Antioxidantes: vitaminas lipossolúveis E e A e 
ácido ascórbico 
2) Reatividade dos metais de transição é 
minimizada pela sua ligação com proteínas de 
armazenamento (ferritina) 
3) Enzimas que quebram os radicais em H2O2 e 
O2: catalase, superóxido dismutase e 
glutationa peroxidase 
EFEITOS PATOLÓGICOS 
 Peroxidação lipídica nas membranas: lesão 
extensa 
 Modificação oxidativa de proteínas: pode 
danificar os sítios ativos, romper a 
conformação e intensificar a degradação ou 
mal dobramento delas 
 Lesões no DNA: pois são quebradas as cadeias 
simples e duplas do DNA 
 
DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA 
MEMBRANA 
 A perda precoce da permeabilidade seletiva 
da membrana é uma característica constante 
na maioria das formas de lesão celular (exceto 
apoptose) 
MECANISMOS 
 Nas células isquêmicas, os defeitos são 
resultado da depleção de ATP e da ativação 
cálcio mediada por fosfolipases 
 Espécies reativas de oxigênio: peroxidação 
lipídica 
 Diminuição da síntese de fosfolipídios: função 
mitocondrial defeituosa ou hipóxia, diminuindo 
ATP e afetando vias biossintéticas 
 Aumento na quebra de fosfolipídios: ativação 
de Ca++ que lesa a membrana e contribui 
para o acúmulo de produtos de degradação 
dos lipídios 
 Anormalidades citoesqueléticas 
CONSEQUÊNCIAS 
 Dano à membrana mitocondrial 
 Dano à membrana plasmática: perda do 
equilíbrio osmótico e influxo de líquidos e íons 
 Lesão às membranas dos lisossomos 
 
DANOS AO DNA E ÀS PROTEÍNAS 
 As células naturalmente possuem mecanismos 
de reparo do DNA, porém, se ele é muito 
grave para ser corrigido, a célula se suicida 
por apoptose 
LESÃO REVERSÍVEL X IRREVESÍVEL 
 O “ponto de não retorno” ainda não é 
completamente definido 
 Dois fenômenos, contudo, caracterizam 
consistentemente a irreversibilidade: 
1) Incapacidade de reverter a disfunção 
mitocondrial 
2) Alterações profundas na função da 
membrana 
 A perda de proteínas intracelulares através da 
membrana da célula lesa e, 
subsequentemente, para a circulação 
sanguínea, fornece um meio de detecção de 
lesão celular tecido-específica e necrose 
usando amostras de sorosanguíneo 
 
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DEGENERAÇÕES CELULARES E MORTE CELULAR 
 
NECROSE 
 Aparência morfológica é resultado da 
desnaturação de proteínas intracelulares e da 
digestão enzimática da célula lesada 
 São incapazes de manter a integridade da 
membrana e seus conteúdos são liberados 
para o meio externo, causando inflamação 
MORFOLOGIA 
 Mostram eosinofilia aumentada, atribuída à 
perda do RNA citoplasmático e também às 
proteínas citoplasmáticas desnaturadas 
 Possui uma aparência mais homogênea e 
vítrea (perda de glicogênio) 
 Quando o citoplasma se torna vacuolado 
significa que as enzimas já digeriram as 
organelas citoplasmáticas 
 As figuras de mielina substituem as células 
mortas. Elas são massas fosfolipídicas 
espiraladas, originadas de membranas 
celulares lesadas 
 No final, as células mortas podem sofrer 
calcificação 
 Em relação às alterações nucleares, 
aparecem três padrões: 
1) Cariólise: a basofilia da cromatina pode 
esmaecer, o que reflete a perda de DNA pela 
ação das endonucleases 
2) Picnose: retração nuclear e aumento da 
basofilia. Cromatina condensa-se numa massa 
sólida contraída basófila 
3) Cariorrexe: núcleo picnótico sofre 
fragmentação 
 
 
TIPOS DE NECROSE 
COAGULATIVA 
 A arquitetura básica dos tecidos mortos é 
preservada por alguns dias 
 Tecidos afetados apresentam uma 
consistência firme 
 Células anucleadas e eosinófilas, que 
posteriormente são removidas por fagocitose 
 A isquemia causada por obstrução de um 
vaso provoca necrose de coagulação em 
todos os órgãos, exceto no cérebro 
 Área localizada de necrose de coagulação é 
chamada de infarto 
 
LIQUEFATIVA 
 Digestão de células mortas, sendo então uma 
massa viscosa líquida 
 Infecção bacterianas focais ou, 
ocasionalmente fúngicas (estimulam o 
acúmulo de leucócitos e a liberação de suas 
enzimas) 
 Presença de pus 
 Morte por hipóxia de células do SNC se 
manifestam por necrose liquefativa 
 
 
GANGRENOSA 
 Geralmente o nome é aplicado a um membro 
que perdeu o suprimento sanguíneo e que 
tenha sofrido necrose 
 Quando a infecção bacteriana se superpõe, 
ocorre ainda uma necrose liquefativa e é 
chamada de gangrena úmida 
CASEOSA 
 Focos de infecção tuberculosa 
 Aparência friável esbranquiçada 
 Exibe uma coleção de células rompidas ou 
fragmentadas e restos granulares amorfos, 
delimitados por uma boda inflamatória distinta 
 Essa aparência de foco de inflamação é 
conhecida como granuloma 
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DEGENERAÇÕES CELULARES E MORTE CELULAR 
 
GORDUROSA 
 Áreas focais de destruição adiposam 
tipicamente resultante da liberação de lipases 
pancreáticas 
 Ocorre em pancreatite aguda 
 As enzimas pancreáticas liquefazem as 
membranas dos adipócitos do peritônio e 
liberam ácidos graxos a partir de triglicerídeos. 
Estes se combinam com o cálcio produzindo 
áreas calcárias brancas (saponificação) 
 
FIBRINOIDE 
 Observada em reações imunes que envolvem 
vasos sanguíneos 
 Ocorre quando complexos de antígenos e 
anticorpos são depositados nas paredes das 
artérias 
 Esses depósitos de “imunocompleos” se 
combinam com a fibrina e extravasam, 
resultando em uma aparência róseo-brilhante, 
conhecido como FIBRINOIDE 
 
 
CORRELAÇÕES 
LESÃO ISQUÊMICA E HIPÓXIA 
 A isquemia é provocada pela redução do 
fluxo sanguíneo e resulta da hipóxia, 
geralmente devido à obstrução mecânica 
arterial 
 Também compromete o fornecimento de 
substratos para a glicólise 
MECANISMOS 
 Quando a pressão de oxigênio dentro da 
célula diminui, ocorre a perda da fosforilação 
oxidativa e diminuição da geração de ATP 
 Isso resulta na falha da bomba de sódio, com 
grande influxo de sódio e água, causando 
tumefação 
 Ocorre também o influxo de cálcio, que possui 
efeitos deletérios 
 Perda progressiva de glicogênio e redução da 
síntese de proteínas 
 Citoesqueleto se dispersa e leva à formação 
de bolhas. Surgimento de figuras de mielina 
 Mitocôndrias se encontram tumefeitas e 
ocorre perda do controle do volume, ficando 
este dilatado 
 Se os estímulos persistir, os componentes 
celulares são progressivamente degradados 
 As células mortas são substituídas por grandes 
massas na forma de figuras de mielina 
 Elas são fagocitadas por leucócitos 
 Pode ocorrer calcificação 
 Níveiselevados de creatina-cinase MB são 
sinais de infarto do miocárdio 
 
ANOTAÇÕES ADICIONAIS 
DEGENERAÇÕES 
 Esgotamento de ATP: aumenta íons dentro da 
célula -> precisa entrar água para diluir. 
Degeneração hidrópica 
 Oncose: o máximo que a célula consegue 
aguentar de água antes de sofrer lise 
 Esgotamento de ATP: diminui o pH porque tem 
a respiração anaeróbica acontecendo. A 
formação de ácido lático diminui esse pH 
 Não é qualquer quantidade de ERO que causa 
estresse oxidativo. O estresse é o desbalanço 
entre a produção de radicais livres e o sistema 
antioxidante do corpo 
 Quadros inflamatórios intensos: muitos 
plasmócitos -> lesão persistente por MUITO 
tempo. Quando é assim, agride vasos, 
tecidos... -> ocorre formação de fibrina, que 
adere à parede dos vasos e impede o seu 
bom funcionamento. Pacientes com lúpus, por 
exemplo, vão à óbito por insuficiência no rim, 
alta pressão arterial... 
 Material hialino: cor rosa -> é proteína. Ex: 
corpúsculos de Russel, de Mallory.... 
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DEGENERAÇÕES CELULARES E MORTE CELULAR 
 Acúmulo de triglicerídeos -> muitos ácidos 
graxos 
 Quando diz: hepatócito vacuolizado: não 
necessariamente é gordurosa. Pode ser 
hidrópica 
 Degeneração: é um acúmulo DENTRO da 
célula. Por isso, não existe degeneração 
intersticial 
 Quadros crônicos com exacerbação da 
resposta inflamatória -> possuem ESTRESSE 
OXIDATIVO 
 Xantogranuloma: nódulos na pele -> acúmulo 
de colesterol. Causado por dislipidemia 
 Xantoma/xantelasma: também associado 
com dislipidemia 
 Macrófagos xantolisados: macrófagos que 
estão fazendo fagocitose de gorduras 
 Macrófagos espumosos: fagocitam 
substâncias que ainda não se sabe o que é. 
Pode ser gordura também 
 Colesterolose 
NECROSE 
 Não é porque o paciente tem morte celular 
que signifique que ele vai a óbito 
 Relacionado com o período após a oncose -> 
ocorre lise das membranas 
 A lise faz com que o conteúdo celular 
extravase -> leva à inflamação 
 SEMPRE QUE TIVER NECROSE, TERÁ UM 
PROCESSO INFLAMATÓRIO ASSOCIADO 
 Eosinofílico: muita base. Ausência ou 
diminuição de componentes ácidos. 
Componentes ácidos estão no núcleo 
 Acompanha a oncose: 
1) Picnose: núcleo fica pequeno e mais roxo 
2) Cariorrexe: fragmentação nuclear (na 
microscopia: célula com muitos “pequenos 
núcleos”) -> não confundir com neutrófilo. É 
menor, mais escuro e pode estar na periferia 
3) Cariólise: “virar pó”. Chamado de células 
fantasmas. O formato da célula ainda fica por 
um tempo 
 Cada tipo de necrose vem de um mecanismo 
 Por hipóxia: necrose coagulativa. Mantém o 
arcabouço tecidual. É chamada assim pq 
tende a se unir e ficar aglomerada, não tem 
coagulação 
 Coagulo: hemácias + plaqueta + fibrina 
 NECROSE LIQUEFATIVA vem pela perda do 
arcabouço tecidual, não só por pus. Na 
microscopia fica uma parte branca 
 ANGINA PECTURIS: angina de peito. Causa 
dor e não tem necrose x Infarto: mesma 
sintomatologia da angina, mas com necrose 
 ANGINA DE LUDWIG: abcesso mais agressivo, 
tem que ser retirado cirurgicamente 
 NECROSE CASEOSA: padrão coagulativo 
(tendência a se unir), aspecto amolecido e 
presença de gigantócitos (acúmulo de vários 
macrófagos) 
 GRANULOMA: presença de fibras, isolar o 
microorganismos 
 FIGURAS DE MIELINA: calcificação 
 NECROSE GORDUROSA: padrão liquefativo 
 GANGRENA: seca -> coagulativa. Acontece 
em periferias. Vasoconstrição, sangue não 
chega. Úmida -> em cima da gangrena seca 
tem uma infecção secundária