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Resumo Sistema Linfo-hematopoiético - Transplante de células tronco hematopoiéticas

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SISTEMA LINFO-HEMATOPOIÉTICO 
 
Transplante de células tronco hematopoiéticas 
 
 
 
Conceitos básicos 
O princípio do transplante é que, ao fazer 
quimioterapia e/ou radioterapia em altas 
doses, haja uma maior probabilidade de 
eliminação da massa tumoral (neoplasias) ou 
do sistema imune (para que haja tolerância do 
enxerto), em doenças autoimunes. 
Ao fazer essa terapêutica, o sistema 
hematopoiético irá sofrer gravemente e o 
organismo do paciente não conseguirá ter 
produção sanguínea novamente. Logo, a única 
alternativa é fazer um resgate do tecido 
hematopoiético a partir de células tronco 
hematopoiéticas autólogas (TAMO) – 
transplantes autólogos de medula óssea – ou 
alogênicas (TALMO) – transplante de células 
tronco hematopoiéticas de outro indivíduo. O 
enxerto também providencia a transferência 
de células do sistema imune, junto às células 
tronco – estas poderão promover o efeito do 
enxerto contra células tumorais, que 
sobreviverem ao tratamento de altas doses 
(efeito antitumoral) e o efeito do enxerto 
contra o hospedeiro (no caso do TALMO). 
 
Fontes de CTH 
Medula óssea: A primeira fonte, utilizada na 
década de 50, ainda é usada em larga escala 
atualmente. Faz-se uma anestesia geral do 
doador e, a partir de pulsões feitas na crista 
ilíaca posterior, há a retirada com agulha de 
um volume de 10 ml/kg do peso do receptor, 
colhido em pequenos volumes até atingir o 
volume completo. 
No transplante alogênico não pode haver a 
transferência direta, devido às chances de 
incompatibilidade do sistema do grupo 
sanguíneo ABO. Com isso, é necessário 
retirar as hemácias (incompatibilidade maior) 
 
 
 
ou o plasma (incompatibilidade menor). 
Também há a chance da incompatibilidade 
bidirecional, quando há anticorpos 
indesejados nas hemácias em no plasma, 
porém este ocorre em menor frequência. A 
incompatibilidade, no total, chega a cerca de 
35% dos receptores. 
O principal procedimento para a remoção das 
hemácias é a depleção dessas utilizando 
hidroxietil (amido), que reage com as 
hemácias aumentando a velocidade de 
sedimentação. Após cerca de 1h, as hemácias 
sedimentadas se localizam no fundo da bolsa, 
separadas do plasma e dos leucócitos. 
Quando o plasma também é incompatível, ele 
é eliminado, restando apenas o concentrado 
de células nucleadas. 
Sangue de cordão umbilical e placentário: 
Fonte que passou a ser usada mais 
tardiamente, na década de 80. É utilizada pois 
imediatamente após o nascimento, o recém 
nato tem uma quantidade bastante elevada de 
células tronco hematopoiéticas na circulação. 
Essas células, em um volume de sangue de 
quase 200ml de volume, pode ter uma massa 
de CTH suficiente para um receptor criança. 
As primeiras portarias brasileiras limitavam 
o transplante de cordão para pacientes de até 
50kg ou crianças. Para aumentar esse 
número, foi criado o método do duplo 
transplante de cordão – dois volumes de 
cordão umbilical (vindo de dois doadores 
independentes – conseguindo, dessa forma, 
contemplar indivíduos adultos. 
Expansão ex-vivo do enxerto para aumento 
do número de células hematopoiéticas: 
possível em alguns centros de transplante de 
medula; células tronco in vitro; quando há o 
limite de CTH e células progenitoras para um 
transplante, utiliza-se esse recurso de 
expandir as CTH do cordão umbilical – 
funcionando ainda em caráter experimental. 
 
SISTEMA LINFO-HEMATOPOIÉTICO 
 
Transplante de células tronco hematopoiéticas 
 
 
 
Células tronco do sangue periférico: A 
quantidade de CTH que circulam no sangue 
normal é muito baixa, no entanto elas 
possuem dois nichos na medula óssea: o 
osteoblástico (próximo da matriz óssea) e o 
vascular (próximo a sinusoide medular) – 
embora as células do nicho vascular estejam 
mais ativas, enquanto as do nicho 
osteoblástico são mais quiescentes (mais 
autorrenováveis). 
Mobilização de CTH: estratégia utilizada para 
aumentar a quantidade de CTH no sangue, 
usando fatores de crescimento 
hematopoiético (principalmente G-CSF); não 
age diretamente nas CTH, mas amplia a 
quantidade de granulócitos no ambiente 
medular, promovendo liberação de proteases 
que irão ter influência na clivage.m dos 
ligantes que mantem as células no ambiente 
medular; também pode agir ocasionando uma 
redução da expressão de moléculas, como os 
SDF-1 (produzidos por células estromais na 
medula), que tem papel importante na 
quimioatração – as quimiocinas se ligam a 
receptores das CTH, garantindo a 
permanência destas na medula óssea. Outro 
medicamento que surgiu recentemente é o 
antagonista do SDF-1 (Plerixafor), bloqueando 
o sítio de ligação do receptor na CTH (CXCR4) 
para essa quimiocina. 
Há alguns fatores que influenciam na 
mobilização de CTH: 
- Qualidade e quantidade do agente 
“mobilizador” (citocinas e/ou 
quimioterápicos). 
- Tratamentos quimioterápicos ou 
radioterápicos prévios. 
- Infiltração tumoral na medula óssea. 
- Fatores genéticos (baixa mobilização; alta 
expressão construtiva de SDF-1 CXCR4 e 
VLA-4). 
 
 
 
A coleta de CTH do sangue periférico é feito 
em caráter ambulatorial, deixando o 
procedimento simplificado – pois não é 
necessário cirurgia nem anestesia geral. 
Essa coleta gera uma recuperação 
hematológica mais rápida, com redução do 
uso de antibióticos, do período de internação 
hospitalar e até do risco de contaminação 
com células tumorais (no caso de TAMO). 
Elutriação: células centrifugadas e colhidas 
ao mesmo tempo, devido à diferença de 
densidade. 
O sangue periférico precisa ser analisado 
para se ter noção da quantidade de CTH e 
células progenitoras que foram mobilizadas. 
Para isso, vai ser utilizado a quantificação de 
células CD34+ - marcador importante que 
permite quantificar as células progenitoras e 
CTH. Essa mobilização pode ser de 0,01 a 2%, 
mostrando-se bastante variável. Também 
pode-se contar as células progenitoras 
hematopoiéticas a partir da formação de 
colônias in vitro, mas é um processo mais 
demorado (2 semanas). 
 
Estratégias para o uso de CTH 
As estratégias usadas em transplante de CTH 
podem ser de TALMO (autólogo) ou TAMO 
(alogênico). 
TALMO: faz-se a quimioterapia ou 
radioterapia em altas doses; 24h depois do 
tratamento começa o transplante, feito em 
um único dia, onde há a transferência das 
células do doador; após alguns dias, terá a 
pega do enxerto do transplante de CTH. 
Os aspectos celulares da pega do enxerto no 
TALMO são: DECH (transfusão de linfócitos 
maduros do doador transplantados juntos 
com CTH, podendo promover doenças na pele, 
nas mucosas, no fígado e no músculo) e 
SISTEMA LINFO-HEMATOPOIÉTICO 
 
Transplante de células tronco hematopoiéticas 
 
 
 
quimerismo (geração no receptor de novas 
células sanguíneas do doador, enquanto as 
células somáticas são próprias). O DECH 
crônico têm maior probabilidade de ocorrer 
quando é feito a transfusão de sangue 
periférico (70%) em comparação com a da 
medula óssea (50%). 
Atualmente, existem estratégias para a 
prevenção da doença do enxerto contra o 
hospedeiro (DECH), como a eliminação dos 
linfócitos do doador (ou seja, utilizando o 
método de CTH selecionadas) – no entanto, 
ocorre uma recaída maior pois os linfócitos 
do doador também cooperam eliminando 
células tumorais que podem ter sobrado 
depois da quimioterapia em altas doses. Para 
isso não ocorrer, pode ser utilizado a 
estratégia de fazer doses controladas de 
linfócitos do doador (podendo desencadear 
doenças, porém de modo mais controlado). 
Os linfócitos do doador também podem ser 
usados em pacientes que não fazem CTH 
selecionadas, sendo usados para tratar 
recaídas que acontecem depois do 
transplante de medula óssea – mesmo que 
ele não tenha sido feito com células 
selecionadas. As células do doador podem 
ser usadas para tentar eliminar células 
tumorais no receptordepois da quimioterapia 
em altas doses e que volta a ter neoplasias ou 
doenças autoimunes, tendo porcentagens 
diferentes de resposta. 
TAMO: há a coleta de células CTH do próprio 
paciente, que são congeladas e são usadas 
após a quimioterapia em altas doses; depois, 
há o uso de células criopreservadas e a pega 
do enxerto. 
As células são guardadas através de um 
crioprotetor, como o dimetilsulfóxido – 
adicionado a uma solução fisiológica/plasma 
do próprio indivíduo -. Distribui-se o conteúdo 
em bolsas de criopreservação resistentes à 
 
 
 
congelamento. Depois, há o congelamento 
das bolsas em um sistema em câmara 
programável, feito junto com pequenas 
alíquotas das bolsas para controle de 
qualidade posteriormente. No dia do 
transplante, as bolsas são descongeladas por 
“banho-maria”. 
Uma vez transplantado, há a pega do enxerto 
– onde a partir do 8º dia começa o 
aparecimento dos leucócitos no sangue. A 
quantidade de CTH (CD34+/kg) influencia 
diretamente na pega do enxerto: quanto maior 
essa quantidade, mais rápido ocorre a pega 
do enxerto. 
No TAMO, sabe-se que os linfócitos presentes 
no produto do transplante também podem ter 
uma influência no desfecho da terapia – 
células citotóxicas (linfócitos) e NK são 
importantes como efeito antitumoral. A 
quantidade de células transplantadas e a 
recuperação de linfócitos sinaliza que os 
pacientes terão uma sobrevida global melhor 
e mais duradoura do que aqueles indivíduos 
que transportam quantidade menor de 
linfócitos – essa concentração de linfócitos T 
sofre grande variação entre os pacientes. 
A terapia celular adotiva por transferência de 
linfócitos, tanto de um doador quanto do 
próprio indivíduo, poderá resultar em um 
defeito importante no transplante de CTH. 
Esse mesmo efeito está sendo estudado em 
células NK e células dendríticas.

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