Resumo Imunologia - Respostas Inatas Induzidas

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IMUNOLOGIA 
 
Respostas Inatas Induzidas 
 
 
 
Conceitos básicos 
 
 
MAMPs – padrões moleculares associados a 
microrganismos. 
DAMPS – padrões moleculares associados a 
perigo. 
OBS: Receptores da inata são criados na 
linhagem germinativa, enquanto os da 
adaptativa requer arranjos gênicos. 
 
Componentes da Imunidade Inata 
- Barreiras epiteliais: funcionam como 
barreiras físicas para microrganismos, 
podem utilizar a queratina, muco (reforçadas 
pela ação ciliar ou não) para auxiliar nessa 
proteção; também funcionam como barreira 
química, matando microrganismos através de 
peptídeos antimicrobianos (defensinas e 
catelicidinas) e células infectadas através de 
linfócitos intra-epiteliais; 
As defensinas são peptídeos pequenos que 
contêm regiões catiônicas hidrofóbicas e três 
ligações disulfeto entre essas cadeias – 
existem dois tipos em humanos: alfa e beta, 
diferenciadas pelo local dessas ligações. São 
produzidas por células epiteliais da superfície 
mucosa e leucócitos granulócitos, tendo 
 
 
 
diferenças nas defensinas produzidas por 
células distintas. Por exemplo, células de 
Paneth (intestino delgado) são grandes 
produtoras de alfa-defensina (cripsidinas), 
mas também são produzidas defensinas na 
pele e nas células da mucosa respiratória. Em 
algumas células, as defensinas são 
produzidas apenas em resposta a algumas 
citocinas e produtos antimicrobianos. A ação 
protetora das defensinas inclui toxicidade 
direta a esses microrganismos (bactérias, 
fungos, alguns vírus) e também a ativação de 
células envolvidas na resposta inflamatória. 
Os linfócitos T intra-epiteliais estão presentes 
na epiderme da pele e nos epitélios de 
diferentes mucosas, tendo vários 
subconjuntos desses linfócitos em diferentes 
proporções – dependendo da espécie e da 
localização tecidual. Esses subconjuntos são 
diferenciados entre si, principalmente, pelo 
tipo de receptor de antígeno que essas 
células expressam: alfa-beta (convencional) 
ou gama-delta (reconhecem antígenos 
peptídicos e não peptídicos). Embora a 
maioria dos linfócitos T sejam mediadores da 
imunidade adaptativa, uma característica das 
células T intra-epiteliais é a diversidade 
limitada – ao contrário dos linfócitos T 
clássicos –, podendo reconhecer um pequeno 
número limitado de estruturas microbianas 
comumente encontradas. Esses linfócitos 
sejam ativados não por reconhecimento do 
antígeno, mas por citocinas e outras 
moléculas produzidas por células epiteliais 
em resposta ao estresse. 
 
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- Células fagocíticas: dois principais fagócitos 
participam da imunidade inata, sendo eles 
neutrófilos e macrófagos – enquanto células 
dendríticas tem papel mais proeminente na 
iniciação da resposta adaptativa. 
Os macrófagos são abundantes em tecidos 
conjuntivos no interstício de órgãos 
parenquimais, delineiam sinusoides 
vasculares do baço e do fígado, por exemplo. 
Possuem uma vida média longa e são capazes 
de alguma proliferação nos tecidos. Os 
neutrófilos são polimorfonucleares e estão 
ausentes de tecidos saudáveis. Sua vida 
média é bem curta e são terminalmente 
diferenciadas. 
Macrófagos e neutrófilos são capazes de 
reconhecer constituintes de microrganismos 
e disparar sinais que levarão a montagem de 
uma resposta inflamatória. Receptores do 
tipo serpentina presentes nessas células são 
capazes de se ligar a diversos produtos de 
microrganismos, principalmente algumas 
proteínas; também são capazes de se ligar a 
moléculas decorrentes da ativação de 
algumas cascatas, como o fator C5A (liberado 
durante a ativação do sistema complemento) 
e algumas quimiocinas. Logo, a ligação 
desses receptores a essas moléculas 
promovem quimiotaxia - recrutamento 
dessas células para locais que as necessitam. 
Essa quimiotaxia torna possível a esses 
fagócitos adentrarem tecidos onde haja 
algum dano tecidual ou infecção para 
promover fagocitose em larga escala. 
Os monócitos são formas circulantes, 
originadas na medula óssea, que se 
diferenciam em macrófagos ao migrarem 
para o interior dos tecidos. Esses macrófagos 
são células mononucleares e residem, 
majoritariamente, logo abaixo do epitélio de 
superfícies corporais, sendo capazes de 
 
 
 
 
reconhecer invasão por diferentes 
organismos. Esse reconhecimento imediato 
dispara a secreção de moléculas pró-
inflamatórias e quimioatratoras, fazendo a 
montagem de uma resposta inflamatória. 
Com isso, essas células juntas constituem o 
sistema retículo endotelial e são excelentes 
reconhecedoras de padrões moleculares de 
microrganismos, além de grande capacidade 
de fagocitose. 
Além disso, também há as células dendríticas 
– que detectam de maneira rápida e eficiente 
microrganismos invasores, uma vez que 
estão localizadas nos tecidos e expressam 
uma quantidade grande de receptores para 
reconhecimento de produtos derivados de 
microrganismos ou do próprio hospedeiro 
(moléculas danificadas ou que não são 
geralmente expressas). Essas células 
dendríticas expressam vários TLRs 
(presentes em vesículas endossómicas) e 
receptores intracelulares capazes de 
reconhecer a presença de microrganismos 
dentro dessas células, sendo bastante 
versáteis no reconhecimento tanto de 
produtos relacionados ao dano tecidual 
quanto de produtos derivados de 
microrganismos. Para isso, elas secretam 
citocinas inflamatórias que irão promover o 
recrutamento de leucócitos adicionais do 
sangue. As células dendríticas também 
podem ser plasmocitoides, sendo estas as 
principais fontes de citocina com atividade 
antiviral (interferons do tipo 1) e esse recurso 
deve-se a essa capacidade de expressão dos 
TLRs e a da presença de sensores citosólicos 
capazes de detectar RNA e DNA. 
Também há a presença de células 
granulócitas polimorfonucleares de vida 
curta e constituem cerca de 70% dos 
leucócitos, como os neutrófilos, eosinófilos, 
basófilos e mastócitos. Eles desempenham 
função de fagocitose, com forte ação 
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microbicida – sendo as primeiras células a 
chegar ao sítio inflamatória, sendo atraídas 
por citocinas como IL-8 ou C5A. Participam do 
remodelamento tecidual. A degranulação de 
neutrófilos, conhecida como exocitose, é 
importante para a eliminação de diversos 
microrganismos. Por outro lado, é capaz de 
gerar grande dano tecidual, logo o 
recrutamento deve ser altamente regulado. 
A exocitose de neutrófilos dispara a liberação 
de uma grande quantidade de material 
genético – são lançadas redes pelos 
neutrófilos (NET) capazes de capturar 
bactérias e leveduras, entre outros. Existe 
grande quantidade de enzimas como dnase e 
elastase nessas NETs. Essas redes também 
são liberadas por eosinófilos. 
Uma vez realizada a fagocitose, diversas 
moléculas altamente reativas e tóxicas para 
esses microrganismos são produzidos (como 
o óxido nítrico) e lançadas em fagolisossomos 
ou para fora da célula, contribuindo para o 
controle de patógenos extracelulares. 
Também há a respiração oxidativa: a oxidase 
de fagócitos tem sua indução disparada por 
ativação de receptores do tipo serpentina, que 
produz espécies reativas de oxigênio, como 
superóxido. A enzima dismutase também 
contribui, pois converte peróxido de 
hidrogênio, gerando outros produtos, além 
deste poder reagir com Fe2+, produzindo 
radicais hidroxila que são altamente reativos 
(reação de Fenton). Além disso, também pode 
ocorrer a combinação de espécies reativas de 
oxigênio com óxido nítrico em fagossomas 
ácidos, formando os peroxinitritos. Por último 
há as mieloperoxidades, que utilizam o H2O2 
e ions H+ e cloreto para gerar o ácido 
hipocloroso, extremamente poderoso como 
microbicida. Quando ativados por padrões de 
reconhecimento de patógenos por citocinas, 
como IL-8 ou TNF, os neutrófilos sãocapazes 
 
 
 
de liberar o produto desses grânulos 
específicos, como lisozimas, colagenases e 
elastases. Essas lisozimas podem lesar 
diretamente a parede celular de bactérias, 
principalmente as GRAM positivas. Desse 
modo, todos esses mecanismos juntos 
contribuem para a distribuição de 
microrganismos após a fagocitose. 
Além das células fagocíticas, há células 
linfoides inatas (ILCs) nesses sítios por onde 
microrganismos costumam ter acesso. Essas 
células são derivadas da medula óssea, 
sendo capazes de produzir citocinas de modo 
semelhante àquelas produzidas por células T 
– porém não possuem TCR, que são 
receptores clássicos dos linfócitos. O mesmo 
precursor que dá origem aos linfócitos B e T, 
dá origem às ILCs, que podem ser 
subdivididas. As etapas do desenvolvimento 
dessas células não são compreendidas, 
principalmente nos humanos, porém sabe-se 
da existência de pontos onde ocorrem 
ramificações que dão origem a três 
subconjuntos auxiliares de ILCs (ILC1, ILC2 e 
ILC3) que expressam fatores de transcrição 
distintos. As diferentes citocinas produzidas 
por cada subgrupo determinam o papel das 
ILCs na defesa do organismo. Os estímulos 
mais bem definidos para produção de 
citocinas por essas células são outras 
citocinas liberadas no contexto de respostas 
inatas a infecções ou a dano tecidual. 
 
 
 
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Um outro tipo celular bastante importante são 
as NK, muitas vezes consideradas as 
primeiras ILCs conhecidas – são células 
citotóxicas que desempenham papel 
importante na resposta imune inata, 
principalmente contra vírus e bactérias 
intracelulares. Essa designação de célula 
natural killer deriva da principal função 
dessas células ser a morte de células 
infectadas ou com algum tipo de dano, 
semelhante ao observado em algumas 
situações do sistema imune adaptativo feita 
pelos linfócitos T citotóxicos. As células NK 
também secretam interferon gama (IFN-
gama) e muitas vezes são consideradas um 
tipo de ILC1. Ao contrário das ILCs que são 
encontradas em tecidos periféricos e em 
pouca quantidade no sangue, as NK 
constituem de 5-15% das células 
mononucleares presentes na circulação e no 
baço – entretanto são raras em outros órgãos 
linfoides, sendo mais abundantes no fígado e 
na placenta. No sangue, as células NK 
aparecem como grandes linfócitos com 
numerosos grânulos citoplasmáticos, 
expressam diversos receptores de antígenos 
distribuídos de forma clonal (assim como os 
linfócitos B e T). Os IFN-gama secretados 
pelas NK ativam macrófagos, aumentando o 
poder microbicida. Quando as células NK são 
ativadas, ocorrem a exocitose de grânulos 
(com proteínas que mediam a morte das 
células-alvo) adjacente a célula-alvo. Uma 
dessas proteínas é a perforina, que facilita a 
entrada de outras proteínas granulares 
(granzimas) no citosol da célula-alvo – estas 
possuem atividade proteolítica, iniciam uma 
sequência de eventos de sinalização que 
causam a morte da célula-alvo por apoptose. 
Essas células NK usam receptores 
codificados na linhagem germinativa que 
distinguem células infectadas das células 
saudáveis. A morte da célula-alvo ou não é 
resultado da integração de alguns sinais 
 
 
 
gerados a partir do balanço de receptores 
inibitórios e ativados expressos pelas células 
NK. 
Por fim, há os mastócitos – que funcionam 
como sentinelas, presentes na pele, epitélio 
da mucosa e tecidos conjuntivos. Eles 
secretam rapidamente citocinas pró-
inflamatórias e vários mediadores lipídicos 
em resposta a infecções e outros estímulos. 
- Receptores celulares e solúveis de 
fagocíticos: Os MAMPs são padrões 
moleculares associados a microrganismos, 
sendo estruturas presentes em 
microrganismos, como fungos, vírus, 
protozoários e bactérias. Os MAMPs são 
reconhecidos por receptores de 
reconhecimento de padrão (PRRs), presentes 
principalmente em células fagocíticas, como 
macrófagos e células dendríticas. Os MAMPs 
estimulam respostas inatas com objetivo da 
proteção inicial do hospedeiro contra uma 
infecção. Esse reconhecimento é feito através 
da identificação de algumas moléculas que 
são conservadas nesses grandes grupos de 
microrganismo (MAMPs). Os PRRs estão 
ligados a vias de transdução de sinais 
intracelulares, que ativação diversas 
respostas celulares – que, ao final, 
contribuem para a geração de diversas 
moléculas promotoras da montagem da 
resposta inflamatória. Os PRRs podem ser 
subdivididos em TLRs, receptores citosólicos 
ou outros PRRs celulares. 
Os TLRs (toll-like receptors) são uma família 
conservada evolutivamente e estão 
presentes em diversos tipos celulares dos 
mamíferos. Eles são capazes de reconhecer 
uma ampla variedade de microrganismos e de 
moléculas liberadas ou expostas por células 
passando por algum tipo de estresse ou em 
processo de morte. 
 
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 O receptor Toll é capaz de mediar respostas 
contra patógenos em drosófilas e seu domínio 
intracelular é similar à região citoplasmática 
do domínio receptor da IL-1. Essas 
descobertas levaram a identificação de 
homólogos em mamíferos de Toll, chamados 
de receptores Toll-like. Existem vários tipos e 
cada um é capaz de reconhecer um certo 
número de estruturas presentes em 
diferentes grupos de microrganismos. Esses 
receptores Toll-like podem estar na 
superfície celular ou na membrana de 
vesículas endossomais. 
A base estrutural da especificidade dos TLRs 
reside nos módulos extracelulares – 
repetições ricas em leucina que fazem o 
reconhecimento das diferentes estruturas de 
microrganismos. Esse reconhecimento pode 
ser feito diretamente por esse domínio LRR 
ou indiretamente, através de outras proteínas 
que se ligam às estruturas de 
microrganismos e posteriormente interagem 
com o domínio LRR. 
Os TLRs possuem três domínios: a porção 
extracelular (LRR), um domínio 
transmembrana (para ancorar a LRR na 
membrana) e um domínio intracelular 
(semelhante ao do receptor de IL-1 – sendo 
capaz de interagir com algumas proteínas 
adaptadores e, de acordo, com as proteínas 
adaptadores recrutadas, terá diferentes vias 
de ativação disparada pelos TLRs). 
Além de patrulhar o compartimento 
extracelular para presença de 
microrganismos (TLR-1/2/4/6), os TLRs 
também são expressos em vesículas 
endossomais – como os TLR-3/7/8/9, que tem 
como principal função a detecção de ácidos 
nucleicos (de bactérias, vírus) e, assim, 
disparar vias para controlar esse tipo de 
infecção. A degradação enzimática desses 
microrganismos em vesículas endossomais 
 
 
 
libera os ácidos nucleicos nesse local, de 
forma que podem ser reconhecidos pelo TLR 
(voltado para o retículo endoplasmático da 
membrana). 
 
 
O reconhecimento dos TLRs por ligantes 
microbianos resulta na ativação de diferentes 
vias de sinalização – estas dependem da 
ativação de diferentes fatores de transcrição 
que induzem a expressão de genes cujo 
produtos são importantes para a montagem 
de uma resposta inflamatória/antiviral. As 
vias de sinalização levam a dimerização ou 
heterodimerização dos TLRs induzidos pela 
ligação aos ligantes (aproximação dos 
domínios intracelulares dos TLRs) – isso vai 
ser seguido do recrutamento de proteínas 
adaptadores que contêm domínios similares 
ao dos TLRs, facilitando o recrutamento e 
ativação de diversas proteínas quinases, que 
ativam diferentes fatores de transcrição. 
Os TLRs são capazes de detectar estruturas 
exógenas (LPS, flagelina, ácido lipoteicóico, 
dsRNA, ssRNA, CpG não metilado) ou 
endógenas (HSPs, HMGB1, ácido hialurônico, 
heme, ssRNA). 
 
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Além dos TLRs, também há receptores 
celulares capazes de reconhecer estruturas 
de microrganismos ou moléculas endógenas, 
porém no citosol. Os receptorescitosólico 
são divididos em três principais classes: 
NLRs, RLRs e via de STING. Todas essas 
proteínas reconhecem, de modo similar aos 
TLRs, MAMPs, moléculas endógenas no 
citosol e disparam vias de transdução de sinal 
– que promovem inflamação ou produção de 
interferon tipo 1. Essa capacidade do sistema 
imune inato de detectar infecções no citosol é 
extremamente importante pois parte do ciclo 
de vida de alguns microrganismos (como 
tradução dos genes virais ou montagem das 
partículas virais) ocorre no citosol, além de 
algumas bactérias e parasitas terem 
mecanismos que permitem o escape das 
vesículas fagocíticas para se replicarem no 
citosol. Esses microrganismos podem 
produzir toxinas que criam poros na 
membrana, incluindo a membrana 
endossômica ou plasmática, através das 
quais diversas moléculas desses 
microrganismos podem entrar no citosol. 
Além disso, esses poros podem resultar em 
alterações na concentração de moléculas 
endógenas, como íons no citoplasma – que 
são sinais entendidos por alguns NLRs como 
dano celular, disparando vias de sinalização. 
Os receptores do tipo NODI (NLR – NODI like 
receptors) são uma família com mais de vinte 
protéinas citosólica diferentes, algumas 
reconhecem MAMPs e outras DAMPs. Esses 
NLRs recrutam outras proteínas para formar 
complexos de sinalização que promovem 
inflamação. Os NLRs típicos (mais bem 
estudados) incluem um domínio de repetição 
rico em leucina na porção C-terminal, de 
modo parecido com o que existe nos TLRs. 
Esse domínio, supostamente, faz a detecção 
dos diferentes ligantes. Além desse, há outro 
domínio NODI central, de oligomerização 
 
 
 
(necessário para que essas proteínas se 
liguem umas às outras e formem oligômeros 
– central à ativação dos NLRs). Por fim, há um 
domínio efetor na região N-terminal, que 
recruta outras proteínas para formar 
complexos de sinalização – varia bastante de 
acordo com as diferentes subfamílias. 
Existem quatro subfamílias: NRLA, NRLB, 
NRLC e NRLP. 
Dentre esses receptores, pode-se dizer que 
dois dos mais bem estudados são o NOD1 e 
NOD2, que participam da subfamília NRLC. 
São expressos no citosol de vários tipos 
celulares, como células epiteliais da mucosa 
e células fagocíticas, e respondem a presença 
de peptideoglicanos (PGN) – componente da 
parede celular tanto de bactérias gram-
negativas como de gram-positivas. NOD2 é 
altamente expresso em células de Paneth 
(intestino delgado) e estimula a expressão de 
diversas moléculas antimicrobianas 
(defensinas) e citocinas inflamatórias. NOD1, 
embora os dois reconheçam PGN, reconhece 
um tripeptídeo glicosilado chamado DAP 
(ácido de diaminopimélico) – derivado do PGN 
presente em bactérias gram-negativas. Logo, 
NOD1 é capaz de reconhecer apenas as gram-
negativas, enquanto NOD2 reconhece tanto 
gram-negativas quanto gram-positivas. 
Esses peptídeos da parede são liberados 
tanto de bactérias intracelulares quanto de 
extracelulares – nesse último, o PGN chega 
no citosol através de injeção feita por 
bactérias gram-negativas. Quando 
reconhecidos no citosol, tanto o NOD1 quanto 
o NOD2 se oligomerizam e recrutam a 
proteína quinase RIPK2, formando um 
complexo que levará a ativação do fator de 
transcrição NF-kB (k = “kappa”) para 
estimulação de diversas citosinas e outras 
moléculas envolvidas na montagem da 
resposta inflamatória. 
 
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Por fim, há a via de STING, que foi descrita 
mais recentemente como capaz de detectar 
presença de DNA no citosol a partir de 
sensores – quando detectados, ativam vias de 
sinalização que disparam respostas 
antimicrobianas, incluindo a produção de 
autofagia e interferon tipo 1. É uma via 
extremamente importante no controle da 
replicação de patógenos intracelulares. Esse 
DNA pode ser liberado no citosol por diversos 
microrganismos e a capacidade do sistema 
imune inato diferenciar e reagir a esse DNA e 
não ao do hospedeiro está relacionado, em 
partes, com a localização da maior parte 
desses sensores de DNA no citosol. A via de 
STING é um mecanismo importante de 
ativação, induzido por DNA de fita dupla e 
dispara a produção de interferon tipo 1. 
O processo ocorre da seguinte forma: O DNA 
de fita dupla presente no citosol ativa a 
enzima cGAS que gera uma molécula 
sinalizadora cGAMP. Então, a STING, que é 
uma proteína adaptadora transmembrana 
localizada no retículo endoplasmático, irá se 
ligar ao cGAMP e isso ativa uma outra quinase 
TBK-1, que irá fosforilar o fator de transcrição 
IRF3 – levará a expressão de interferon tipo 1. 
Essa proteína STING também responde a 
outros sensores de DNA citosólico, além do 
cGAS, como DAI (ativador de fatores 
regulares de interferon dependentes de DNA), 
IFI16 (proteína induzida por interferon). Além 
da produção de interferon, a STING também 
estimula a autofagia – mecanismo envolvido 
na compartimentalização de microrganismos 
presentes no citosol, ou seja, microrganismos 
que ganham acesso ao citosol são 
sequestrados dentro de vesículas e 
entregues para degradação no lisossomo. 
Um outro grupo de receptores intracelulares 
são os receptores RIG-like (RLRs), sendo 
 
 
 
 
sensores citosólicos de RNA viral que 
respondem induzindo a produção de 
interferon tipo 1. Essa família de receptores 
podem reconhecer RNA de fita dupla e 
complexos RNA-DNA, incluindo o genoma de 
vírus de RNA e transcritos de RNA de vírus de 
RNA ou de DNA. 
Os dois RLRs mais bem estudados são RIG1 e 
MDA5 – essas duas proteínas contêm 
domínios de recrutamento para caspase na 
porção N-terminal e esses domínios 
interagem com outras proteínas de 
sinalização. Também contêm um domínio RNA 
helicase e um domínio C-terminal, ambos 
envolvidos no reconhecimento de ácidos 
nucleicos. Tanto a RIG1 quanto a MDA5 
reconhecem diferentes conjuntos de RNAs 
característicos de diferentes vírus. 
Ao se ligar ao RNA de dupla fita de origem 
viral, esses RLRs são recrutados para a 
membrana externa da mitocôndria (esse 
recrutamento é dependente da proteína 
MAVS), levando a formação de filamentos por 
um mecanismo semelhante ao observado nos 
príons. Isso inicia eventos de sinalização que 
levarão a fosforilação e ativação de IRF3 e/ou 
IRF7 e ativação de NF-kB, ocasionando na 
indução da produção de interferon tipo 1. 
MDA5 e RIG1 não induzem apenas a produção 
de interferon tipo 1, mas também inibem 
diretamente a replicação viral ao inibir a 
interação entre RNA e proteína viral. 
Além desses receptores celulares presentes 
na membrana ou no citosol, existem vários 
tipos de moléculas que reconhecem 
microrganismos e promovem respostas 
inatas de forma solúvel, no sangue ou fluidos 
extracelulares. Essas moléculas conseguem 
fornecer uma defesa precoce contra 
microrganismos que entram na circulação ou 
estão fora da célula hospedeira durante 
algum estágio do ciclo de vida. 
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As moléculas efetoras solúveis funcionam se 
ligando diretamente aos microrganismos e 
agindo como opsoninas (ou seja, marcando as 
bactérias para destruição e aumentando a 
capacidade de macrófagos e neutrófilos de 
fagocitar esses microrganismos – isso ocorre 
pois as células fagocíticas expressam em sua 
superfície receptores que reconhecem essas 
moléculas solúveis que se ligam às 
membranas dos microrganismos), 
disparando processos de fagocitose e 
levando à destruição dos microrganismos. 
Após se ligarem aos microrganismos, esses 
mediadores solúveis também são capazes de 
disparar respostas inflamatórias, recrutando 
mais células fagocíticas para o local de 
infecção, contribuindo para a morte do 
microrganismo. 
Essas moléculas efetores do sistema imune 
inato são chamados de ramo humoral, de 
modo análogo ao do imune adaptativo 
(mediado pelos anticorpos). Os principais 
componentesdesse braço humoral do 
sistema imune inato são as proteínas do 
sistema complemento; as colectinas, as 
pentraxinas e as ficolinas. 
O sistema complemento pode ser disparado a 
partir de três vias: via clássica, via alternativa 
e a via das lectinas. Esse sistema consiste em 
diversas proteínas plasmáticas que atuam 
juntas, contribuindo para opsonização de 
microrganismos, para o recrutamento de 
células fagocíticas e para a morte direta do 
microrganismo. A ativação desse sistema 
envolve cascatas proteolíticas, onde uma 
enzima precursora inativa (zimogênio) é 
alterada para se tornar uma protease ativa e 
cliva, induzindo a atividade proteolítica da 
próxima proteína dessa via. Essa cascata 
resulta em uma grande amplificação da 
quantidade de produtos proteolíticos gerados 
em cada etapa e esses produtos irão 
 
 
 
desempenhar funções efetoras do 
complemento: geração de fragmentos que 
promovem a opsonização e fagocitose 
(principais: C3b – se deposita na superfície de 
microrganismos; C5a – dispara o processo 
inflamatório, importante para a formação do 
complexo NADPH oxidase em macrófagos, 
aumentando seu poder microbicida; também 
atua no endotélio vascular, alterando a 
permeabilidade vascular e a adesividade 
desse endotélio) e formando um poro na 
membrana de microrganismos (MAC) nos 
estágios avançados, contribuindo para a lise 
osmótica dos microrganismos. O sistema 
complemento pode ser potencialmente 
deletério para as células do hospedeiro, 
sendo necessários diversos mecanismos que 
previnem a deposição de C3 na membrana 
das células do hospedeiro. 
A via clássica é disparada após o complexo C1 
reconhecer imunoglobulinas (IgM e IgG, 
principalmente) depositadas na superfície de 
microrganismos. A via alternativa é acionada 
quando a proteína do complemento C3 
reconhece diretamente certas estruturas na 
superfície microbiana, sendo ativado. Ou seja, 
a via alternativa se vale dessa clivagem 
espontânea em níveis basais de C3 (que gera 
C3b). Por fim, a via das lectinas possui um 
complexo parecido com o C1 que se ligam a 
N-acetilglicosamina na superfície de 
microrganismos e disparam a cascata do 
complemento de modo idêntico à via clássica. 
As três principais consequências da ativação 
do sistema complemento são: geração de 
opsoninas (aumento da fagocitose), produção 
de moléculas inflamatórias (como C5a, que 
recrutam células para o local do 
dano/infecção) e a morte direta de 
microrganismos através do poro MAC 
(complexo de ataque a membrana). 
 
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- Resposta inflamatória: A inflamação é a 
principal maneira da qual o sistema imune 
inato lida com infecções ou com lesões 
teciduais. O disparo dessa resposta 
inflamatória aguda leva a um acúmulo de 
leucócitos e proteínas plasmáticas 
(normalmente circulantes no sangue) no local 
necessário. Normalmente, os primeiros 
leucócitos recrutados são os neutrófilos e, 
posteriormente, os monócitos/macrófagos. 
Quanto às proteínas plasmáticas, as mais 
importantes são a do sistema complemento, 
anticorpos e proteínas de fase aguda. 
Ocorrem alterações reversíveis nos vasos 
sanguíneos do tecido infectado/danificado, 
como aumento do fluxo sanguíneo para esse 
local (aumento da dilatação vascular 
disparada por citocinas secretadas no local), 
maior adesividade dos leucócitos circulantes 
ao revestimento endotelial e aumento da 
permeabilidade desses capilares e vênulas a 
proteínas plasmáticas e fluidos. Todas essas 
mudanças são induzidas por citocinas e 
mediadores inflamatórios que são derivados 
de células que já estão no local – como 
mastócitos, células dendríticas e macrófagos 
– em resposta à MAMPs e DAMPs. À medida 
do desenvolvimento desse processo, esses 
mediadores passam a ser derivados também 
de leucócitos recém recrutados. 
Toda resposta inflamatória tem um gatilho, 
que podem ser infecção, lesão tecidual ou mal 
funcionamento/estresse tecidual. Esses 
diferentes gatilhos terão diferentes 
propósitos fisiológicos, sendo estes defesa 
contra infecção, reparo de tecido e adaptação 
ao estresse/restauração da homeostase, 
respectivamente. Obviamente, cada propósito 
fisiológico terá consequências patológicas 
diferentes devido à regulação do próprio 
organismo, como doença autoimune/dano 
tecidual causado pela infecção/sepsia, 
fibrose/metaplasia/crescimento de tumor e 
 
 
 
mudança no ponto de ajuste da 
homeostase/desenvolvimento de doenças 
relacionadas à homeostasia/doenças 
autoinflamatórias, respectivamente. 
OBS: Sinais cardinais da inflamação 
Vasodilatação -> RUBOR 
Aumento do fluxo sanguíneo -> CALOR 
Vazamento de fluidos plasmáticos -> TUMOR 
Mediadores químicos de inflamação -> DOR 
Inchaço/edema + dor -> PERDA DE FUNÇÃO 
Durante a resposta inata à infecção ou dano 
tecidual, há produção de TNF, IL-1 e IL-6 que, 
além de terem efeitos locais, têm efeitos 
sistêmicos – contribuindo para a defesa 
contra diversas infecções. As citocinas TNF e 
IL-1 atuam no hipotálamo para induzir o 
aumento de temperatura (febre), sendo 
chamadas de pirógenos endógenos. Elas 
também aumentam a síntese de 
prostaglandinas na células do hipotálamo – 
os inibidores da síntese de prostaglandinas 
(como a aspirina) reduzem a febre ao 
bloquear a ação dessas citocinas. O papel da 
febre na defesa do hospedeiro não é 
completamente entendida, mas acredita-se 
que esteja relacionado com o aumento de 
funções metabólicas de células do sistema 
imune e comprometimento de funções do 
microrganismo. Por outro lado, as citocinas 
IL-1 e IL-6 levam os hepatócitos a produzirem 
proteínas de fase aguda, como C-reativa e 
fibrinogênio, que são secretadas no sangue. 
Níveis plasmáticos elevados dessas 
proteínas são comumente utilizados como 
marcadores (sinais clínicos) de infecção e 
outros processos inflamatórios. 
Entretanto, pode-se ter também efeitos 
sistêmicos deletérios. Em infecções graves, o 
TNF pode ser produzido em grandes 
quantidades, levando a anormalidades 
clínicas e situações patológicas. Se o 
estímulo para produção de citocinas for 
IMUNOLOGIA 
 
Respostas Inatas Induzidas 
 
 
 
suficientemente (ou exageradamente) forte, a 
quantidade de TNF produzida será tão grande 
que cairá na corrente sanguínea, atuando em 
locais distantes do local da infecção. Algumas 
situações sistêmicas causadas pelo TNF são 
a inibição da contratilidade do miocárdio e 
diminuição do tônus de músculo liso – 
levando a uma diminuição acentuada da 
pressão arterial, Além disso, o TNF pode 
causar trombose intravascular como 
resultado do comprometimento de 
propriedades anticoagulantes do endotélio e 
pode estimular a expressão de fatores 
teciduais no endotélio e inibindo a expressão 
de trombomodulina (inibidor de coagulação), 
levando à coagulação. Essas alterações são 
mais exacerbadas pela ativação de 
neutrófilos, ocasionando a obstrução 
vascular por essas células. A produção 
prolongada de TNF causa perda de células 
musculares e de gordura, resultando na 
supressão do apetite (redução da lipase). 
Outra complicação sistêmica é a sepse, 
caracterizada por febre, aumento da 
frequência cardíaca e respiratória, 
anormalidades metabólicas e distúrbios 
mentais. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Uma das principais funções do sistema imune 
inato, além do combate a infecções ou danos 
teciduais, é disparar sinais necessários para 
o estabelecimento da resposta imune 
adaptativa. Esses sinais (conhecidos como 
segundo sinais, já que o primeiro seria o 
reconhecimento de um antígeno por um 
linfócito T) são as expressões de moléculas 
coestimulatórias, que têm sua expressão 
disparada pelo reconhecimento de MAMPs 
feito por receptores da imunidade inata. Logo, 
as células que fazem isso majoritariamente 
(células dendríticas – mostram os antígenos 
para o linfócito T) precisam ter reconhecidoestruturas presentes em patógenos através 
de receptores da imunidade inata, como os 
TLRs e os RLRs.