Farmacologia - Bioequivalência

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BIODISPONIBILIDADE, BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA, 
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA E BIOEQUIVALÊNCIA
Prof. Pollyana Lyra
BIOEQUIVALÊNCIA - LEGISLAÇÃO
➢RDC n° 278, de 16 de abril de 2019 - "Dispõe sobre os ensaios para comprovação de equivalência terapêutica para medicamentos inalatórios
orais e sprays e aerossois nasais“
➢IN n° 10, de 29 de setembro de 2016 - “Lista de fármacos candidatos à bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica (SCB)”
➢Medicamentos - Consolidado de normas de Bioequivalência
➢(13 NORMAS + Boas Práticas Clínicas)
➢ IN n° 9, de 8 de outubro de 2014 – “Roteiro de Inspeção em Centros de Biodisponibilidade/Bioequivalência de Medicamentos.”
➢ RDC nº 56, de 8 de outubro de 2014 - Dispõe sobre a Certificação de Boas Práticas para a realização de estudos de 
Biodisponibilidade/Bioequivalência de medicamentos e dá outras providências
➢ RDC nº 37, de 3 de agosto de 2011 - Dispõe sobre o Guia para isenção e substituição de estudos de biodisponibilidade 
relativa/bioequivalência
➢RDC nº 34, de 03 de junho de 2008 - Institui o cadastro nacional de voluntários em estudos de bioequivalência - CNVB e o sistema de 
informações de estudos de equivalência farmacêutica e bioequivalência - SINEB
➢RDC nº 1170, de 19 de abril de 2006 - Determina a publicação do Guia para provas de biodisponibilidade relativa/bioequivalência de 
medicamentos
➢RE nº 894, de 29 de maio de 2003 - Determina a publicação do Guia para protocolo e relatório técnico de estudo de bioequivalência
➢RE nº 895, de 29 de maio de 2003 - Determina a publicação do Guia para elaboração de relatório técnico de estudo de biodisponibilidade 
relativa/bioequivalência
➢RE nº 898, de 29 de maio de 2003 - Determina a publicação do Guia para planejamento e realização da etapa estatística de estudos de 
biodisponibilidade relativa/bioequivalência
http://pesquisa.in.gov.br/imprensa/jsp/visualiza/index.jsp?data=09/10/2014&jornal=1&pagina=42&totalArquivos=100
http://pesquisa.in.gov.br/imprensa/jsp/visualiza/index.jsp?data=09/10/2014&jornal=1&pagina=42&totalArquivos=100
➔Biodisponibilidade e Bioequivalência aplicáveis a
medicamentos, com ênfase às formas farmacêuticas sólidas de
liberação imediata (FFSLI) de uso oral e suspensões, no contexto
da intercambialidade entre medicamentos.
Medicamentos biológicos (vacinas, soros, derivados de sangue, etc), 
biotecnológicos, radiofármacos e fitoterápicos requerem outras 
considerações e, portanto, não são abordados.
BIOEQUIVALÊNCIA
Os atos de registro e pós-registro de medicamentos são da competência da Agência Nacional de Vigilância Sanitária 
(Anvisa).
1999 → GENÉRICOS! 2003 → SIMILARES!
Estavam no mercado haviam sido registrados segundo normas que permitiam seu registro 
sanitário por meio do conceito de similaridade a um medicamento anteriormente registrado, 
sem a necessidade de apresentação, por ocasião do registro, dos resultados de ensaios in vitro
ou in vivo relacionados à comprovação da eficácia e segurança. 
ISONOMIA DE 
CRITÉRIOS!
BIOEQUIVALÊNCIA - APLICAÇÕES
EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E 
BIOEQUIVALÊNCIA!
➔Pode ser necessária também a medicamentos inovadores
quando são realizadas mudanças ou adequações na formulação
durante o desenvolvimento clínico para extrapolação de dados
de eficácia e segurança.
➔Pode substituir ensaios clínicos de fase II e III para o registro
de medicamentos sob novas concentrações, novas formas
farmacêuticas e novas associações.
BIOEQUIVALÊNCIA - APLICAÇÕES
OBRIGAÇÃO DE COMPROVAR ➔ EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA!.
Indústria quer registrar genérico ou 
similar??????
SOLICITAR 
INDICAÇÃO DE 
REFERÊNCIA Á 
ANVISA 
ENSAIOS PARA 
DESENVOLVER A 
FORMULAÇÃO 
DEFINIR O 
PROCESSO DE 
FABRICAÇÃO 
ESTABELECER AS 
CONDIÇÕES 
PARA ESTUDO DE 
ESTABILIDADE 
ESTABELECER 
ESPECIFICAÇÕES 
DO 
MEDICAMENTO
BIOEQUIVALÊNCIA - APLICAÇÕES
O QUE SIGNIFICA SER EQUIVALENTE TERAPÊUTICO?
A Equivalência Terapêutica entre o genérico e o medicamento de
referência ou o similar e o medicamento de referência possibilita a
intercambialidade no ato da dispensação do medicamento pelo
farmacêutico.
➔Ambos vão apresentar a mesma eficácia e segurança ao serem
administrados ao organismo, assim como o mesmo potencial para
causar efeitos adversos.
BIODISPONIBILIDADE
A Biodisponibilidade (BD) é definida como a velocidade e a
extensão da absorção de um fármaco, a partir de uma forma
farmacêutica que se torna disponível para exercer o efeito
farmacológico pretendido.
OBJETIVO E DESENHO DO ESTUDO
Biodisponibilidade Absoluta (BDA) de 
um medicamento (INOVADOR) 
Biodisponibilidade Relativa (BDR) 
entre medicamentos.
CRUZADO: 2 INTERVENÇÕES NO MESMO VOLUNTÁRIO 
WASHOUT ENTRE ELAS.
BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA – COMO É CONDUZIDO?
Via Extravascular 
(mesma dose)
Via intravascular 
(mesma dose)
PRIMEIRO PERÍODO
SEGUNDO PERÍODO INVERTE!
As coletas de líquido 
biológico são 
realizadas de acordo 
com os 
procedimentos 
estabelecidos 
previamente e, após 
o intervalo de 
washout
As concentrações do fármaco nas amostras são quantificadas empregando-se método bioanalítico validado, o que permite a construção 
das curvas de concentrações X tempo para a realização dos cálculos dos parâmetros farmacocinéticos relativos à biodisponibilidade.
A BDA corresponde à fração sistêmica calculada em relação à
dose administrada por via intravascular, cuja biodisponibilidade
é, por definição, igual a 100%.
Caso seja possível administrar a mesma dose do medicamento
pelas vias oral e intravascular e a BDA calculada for igual a 80%,
isso significa que o aproveitamento da dose por via oral não é
completo, havendo perda de 20% que pode estar relacionada às
características do fármaco, do indivíduo ou da formulação.
BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA
a) Área sob a curva de concentração do fármaco no líquido
biológico versus tempo (ASC0-t), que expressa a quantidade
de fármaco absorvido, ou seja, a extensão da absorção.
b) Concentração máxima atingida após administração da dose
(Cmax), que está relacionada à velocidade do processo de
absorção e ocorre no tempo denominado Tmax.
BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA – PARÂMETROS PARA CÁLCULO
No caso de um medicamento genérico ou de um medicamento
similar, o desenvolvimento da formulação deve estar direcionado
à obtenção de um equivalente farmacêutico que, in vivo, não
apresente diferenças significativas em relação à
biodisponibilidade do medicamento de referência, o que é
avaliado empregando-se um estudo de BDR adequadamente
planejado e um critério de aceitação aplicável.
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA
A Bioequivalência (BE) corresponde a um caso particular da BDR
e envolve critério de aceitação e análise estatística que
possibilitam concluir sobre a comparação da biodisponibilidade
entre dois medicamentos com risco previamente estabelecido.
BIOEQUIVALÊNCIA
Dois medicamentos são considerados bioequivalentes e, portanto,
intercambiáveis, quando os Intervalos de Confiança (IC) de 90%
calculados para as razões das médias geométricas ASC0-t (T) / ASC0-t
(R) e Cmax (T) / Cmax (R) encontram-se entre80 e 125%.
➔ Considerando-se T como o medicamento em teste e R como o medicamento de
referência, critério adotado internacionalmente para a aceitação da bioequivalência.
BIOEQUIVALÊNCIA
FATORES RELACIONADOS À BIODISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS
➔Relacionados ao indivíduo: idade, sexo, peso corporal, fatores
fisiopatológicos associados
➔ Relacionado às características do medicamento: fármaco, formulação e
processo de fabricação.
No caso dos fatores ligados ao indivíduo, sua influência deve ser minimizada
ao máximo, o que ocorre quando o planejamento do ensaio de
biodisponibilidade é bem executado, por meio de critérios de inclusão e
exclusão bem definidos, a seleção de um grupo de voluntários representativo
em relação à população para o estudo e o emprego de um desenho
experimental adequado.
Entre os fatores ligados ao medicamento citam-se: natureza química
do fármaco; solubilidade; tamanho de partícula;polimorfismo; tipo e
quantidade de excipientes; tempo de mistura e secagem; técnica de
granulação e compressão; instabilidade do fármaco.
➔ O profissional envolvido no desenvolvimento farmacotécnico deve
conhecer amplamente as características físico-químicas,
farmacocinéticas e farmacodinâmicas do fármaco, selecionando,
também, os adjuvantes farmacotécnicos (excipientes) mais
adequados, além de operações unitárias apropriadas para a
fabricação.
FATORES RELACIONADOS À BIODISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS
3. Etapa estatística 
METODOLOGIA GERAL
➔Os parâmetros farmacocinéticos serão obtidos das curvas de
concentração sanguínea do fármaco x tempo, e analisados
estatisticamente para determinação da bioequivalência.
Obs: no caso de substâncias endógenas, a análise estatística deverá
ser realizada empregando as concentrações plasmáticas quantificadas
com e sem correção dos níveis basais, sendo que a conclusão da
bioequivalência deverá ser baseada nos valores corrigidos.
QUAIS SÃO OS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS ???
➔a área sob a curva de concentração sanguínea versus tempo, do
tempo zero ao tempo t (ASC0-t), onde t é o tempo relativo à última
concentração do fármaco determinada experimentalmente;
➔a área sob a curva de concentração sanguínea versus tempo,
calculada do tempo zero ao tempo infinito (ASC0-inf), onde ASC0-inf
= ASC0-t + Ct/k.
A ASC0-t deve ser igual ou superior a 80% da ASC0-inf.
3. Etapa estatística 
QUAIS SÃO OS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS ???
➔O pico de concentração máxima (Cmax) do fármaco e/ou metabólito e o tempo para atingir
este pico (Tmax) devem ser obtidos diretamente, sem interpolação dos dados;
➔A meia-vida de eliminação (t1/2) do fármaco e/ou metabólito também deve ser
determinada, embora não haja necessidade de tratamento estatístico;
➔Para estudos que empregam doses múltiplas devem ser determinados os seguintes
parâmetros:
a) ASC0-t calculado no intervalo de dose (tau) no estado de equilíbrio;
b) Cmax e Tmax, obtidos sem interpolação de dados; concentração mínima do fármaco (Cmin),
determinada no final de cada intervalo de dose do estado de equilíbrio;
c) concentração média do fármaco no estado de equilíbrio (C* = ASC0-t /tau);
d) grau de flutuação no estado de equilíbrio;
3. Etapa estatística 
Não será permitida a exclusão de mais de 5% dos voluntários
que participaram do estudo até a sua conclusão ou a falta de
mais de 10% dos valores das concentrações sanguíneas do
fármaco provenientes da administração de cada medicamento
por voluntário.
3. Etapa estatística 
Dois medicamentos serão considerados bioequivalentes se os
valores extremos do intervalo de confiança de 90% da razão das
médias geométricas (ASC0-t teste/ASC0-t referência e
Cmaxteste/Cmaxreferência) forem maiores que 0,8 e menores
que 1,25.
3. Etapa estatística 
➔No caso de voluntários que apresentem comportamento
discrepante nos parâmetros farmacocinéticos, em relação aos demais
voluntários, sua exclusão do estudo deverá ser justificada.
Deverão ser apresentados os resultados do estudo com e sem a
inclusão de seus dados
➔Informar os programas (softwares) usados para a análise estatística
dos dados.
3. Etapa estatística