nucleoside analogue reverse- transcriptase inhibitors. AIDS 2002;16: 2165-2173. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepato- toxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000; 283:74-80. Soriano V, Puoti M, Sulkowski M, and others. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recom- mendations from the HCV-HIV International Panel. AIDS 21(9): 1073-1089. May 31, 2007. Efeitos adversos neuropsiquiátricos da terapia anti-retroviral Sistema nervoso central Efeitos neuropsiquiátricos associados ao efavirenz Os efeitos adversos após o início do efavirenz foram discutidos no capítulo 7 e incluem tontura, cefaléia, insônia, sonhos vívidos, pesadelos, depressão, agita- ção, irritabilidade, despersonalização, alucinações, dificuldade de concentração, ansiedade, depressão e idéia suicida (Staszewski S, et al., 1999; Moyle G. 1999; Treisman GJ et al., 2002). Aproximadamente 50% dos pacientes apresentam pelo menos uma manifestação neuropsiquiátrica, embora poucos interrompam o medicamento por esse motivo. Essas manifestações costumam ter início nas pri- meiras quatro semanas, geralmente são transitórias e de leve a moderada intensidade. A incidência desses efeitos adversos parece ser maior em pacientes com antecedentes neuropsiquiátricos; por outro lado, não impõe maior proporção de interrupção do medica- mento (Goldenberg D et al., 2000; Marzolini C et al., 2001). O tratamento da depressão permite, muitas vezes, manter o esquema com efavirenz. As estratégias para minimizar os efeitos adversos do efavirenz podem ser: A) Não-farmacológicas: informar o paciente sobre os possíveis efeitos adversos a fim de evitar interrupções desnecessárias, orientar tomada do medicamento à noite, considerar técnicas de relaxamento; ou B) Farmacológicas: considerar o uso de benzodiazepí- nicos, antidepressivos ou antipsicóticos e acompa- nhamento do profissional de saúde mental (Phair JP et al., 2006). Caso os efeitos adversos sejam intoleráveis ou in- terfiram na qualidade de vida e adesão, o medicamento deverá ser substituído. Sistema.nervoso.periférico A) Neuropatia periférica A neuropatia periférica está diretamente relaciona- da ao uso de ITRN, particularmente os dideoxinucle- osídeos, como o d4T e o ddI; com menor freqüência Guia de Tratamento72 pode estar associada ao AZT e 3TC. A associação de drogas neurotóxicas, como o d4T e o ddI, aumenta a incidência. Clinicamente, manifestam-se por hipoestesias, parestesias, disestesias e dor neuropática. A neuropatia tóxica é principalmente sensorial, distal e simétrica, com comprometimento predominante dos membros inferiores (Brew BJ, 2001). Em muitos casos, a neuro- patia tóxica está associada à neuropatia causada pelo próprio HIV. A confirmação do diagnóstico pode ser feita por estudo eletroneuromiográfico (ENMG). A presença de associação temporal dos sintomas com o início dos nucleosídeos, a melhora clínica ou eletrofisiológica depois da interrupção do medicamen- to, a presença de hiperlactatemia e o efeito coasting, definido como uma piora transitória, duas a quatro semanas após a interrupção, sugerem a etiologia me- dicamentosa (Brew et al., 2003). O tratamento inclui a interrupção do medicamento suspeito, quando possível. Em torno de dois terços dos pacientes apresentam expressiva melhora dos sinto- mas. A presença de sintomas residuais pode se dever a lesão tóxica irreversível, concomitante neuropatia pelo HIV ou outras co-morbidades (diabetes, deficiência vitamínica, outras drogas neurotóxicas etc.). O tratamento da neuropatia tóxica é fundamental- mente sintomático e segue as recomendações da OMS para o manejo da dor crônica, incluindo analgésicos, antiinflamatórios, medicações tópicas, narcóticos e outras drogas adjuvantes (Grond S et al., 1991). Alguns ensaios clínicos demonstraram o benefício da gabapentina (Hahn K et al., 2004) ou lamotrigina (Simpsom DM et al., 2000), bem como as tradicio- nais amitriptilina e carbamazepina (para indicação, consultar capítulo 10). Em casos refratários, o uso de narcóticos (metadona ou morfina) (Simpsom DM 2002) e de adesivos de capsaicina podem ser úteis (Simpsom D et al., 2004). Tabela.8 Doses.dos.medicamentos.para.dor.neuropática Medicamento Dose (mg/dia) Gabapentina 300 a 1800 Lamotrigina 50 a 400 Carbamazepina 200 a 1200 Amitriptilina 25 a 150 B) Síndrome de fraqueza neuromuscular ascendente A síndrome de fraqueza neuromuscular ascendente foi inicialmente associada ao uso do d4T; porém, outros medicamentos como o ddI, também podem estar implicados. A apresentação clínica é similar à Síndrome de Guillain-Barré, caracterizando-se pela presença de sintomas sensitivos e paraparesia flácida arrefléxica ascendente. A maioria de pacientes apresen- ta hiperlactatemia, com ou sem outras manifestações de toxicidade mitocondrial, incluindo acidose lática. O tratamento recomendado inclui a imediata in- terrupção do análogo de nucleosídeo e correção das alterações metabólicas. Apesar de pouco freqüente, merece destaque pela mortalidade superior a 20%, após a presença de expressivo déficit motor, associado à acidose metabólica (Neuromuscular Syndrome Study Group, 2004). Toxicidade mitocondrial A toxicidade mitocondrial é atualmente reco- nhecida como o mais importante efeito adverso do tratamento com ITRN, podendo levar à miopatia, neuropatia periférica, lipoatrofia, esteatose hepática e acidose lática. Mesmo após vários anos de exposição aos ITRN, a maioria dos pacientes não desenvolve toxicidade mitocondrial. Os fatores de risco para toxicidade mitocondrial incluem gênero feminino, gravidez, d4T e associação de ribavirina com d4T. Os ITRN inibem a replicação do HIV devido à sua alta afinidade com a enzima transcriptase reversa (uma DNA polimerase viral). No entanto, os ITRN podem também se ligar a outras DNA polimerases humanas, como a DNA polimerase gama e a DNA polimerase mitocondrial gama, que é responsável exclusivamente pela replicação do DNA mitocondrial (mt DNA). A inibição da polimerase gama e a conseqüente diminui- ção do mt-DNA resultam em disfunção com prejuízo da fosforilação oxidativa, que é a responsável pela produção de energia celular na forma de adenosina trifosfato (ATP). As conseqüências dessa toxicidade mitocondrial incluem baixa produção de energia e aumento da produção de lactato. O padrão ouro para o diagnóstico de toxicidade mitocondrial relacionada aos ITRN é a biópsia mus- cular ou hepática. Todos os ITRN possuem graus diferentes de afi- Recomendações para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV 73 nidade com a DNA polimerase mitocondrial gama, explicando os diferentes graus de toxicidade de cada uma das drogas. Assim sendo: DDI > D4T AZT > TDF = 3TC = FTC = ABC. Miopatia O AZT é o principal anti-retroviral associado à presença de miopatia, com incidência de 8 a 18%. A fisiopatogenia está relacionada ao dano na mitocôndria muscular por inibição da DNA polimerase gama, re- sultando em diminuição da cadeia de DNA e depleção do DNA mitocondrial muscular. Usualmente, ocorre de nove a doze meses após o início da medicação e caracteriza-se pelo comprome- timento predominante da musculatura proximal dos membros inferiores (Brew, 2001). As manifestações clínicas incluem fraqueza muscular e mialgia. A maioria dos pacientes tem níveis elevados de CPK e ocasionalmente níveis de lactato elevados. A eletro- miografia pode mostrar sinais de miopatia proximal mesmo com enzimas normais, mas o diagnóstico definitivo é estabelecido por achados característicos no estudo histopatológico após a biópsia muscular (Dalakas et al., 1990). O tratamento inclui, quando possível, a interrupção do AZT e, habitualmente, a melhora dos sintomas ocorre após quatro a seis semanas. A inexistência de resposta à interrupção