Absorção, vias de administração e distribuição

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ABSORÇÃO, VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E DISTRIBUIÇÃO
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
· A farmacocinética é como o corpo processa esse fármaco imediatamente à sua administração.
· Absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e eliminação.
· A farmacodinâmica é como o fármaco atua no corpo.
· Interação com receptores.
· Ação dos fármacos.
· Imagem: mostra a dose do fármaco (quando toma o remédio), ele vai sendo liberado aos poucos e sendo absorvido. Esse fármaco absorvido vai para o compartimento central, que é o sangue, onde pode se ligar a proteínas, sofrer metabolismo, começar sua excreção, provocar ação terapêutica, ir para os reservatórios teciduais ou para os locais de ação inesperados. 
· A liberação acontece ao mesmo tempo da absorção, e quanto maior a liberação, maior a absorção. 
TRANSPORTE POR MEMBRANAS
· Necessária para a maioria dos fármacos, ou seja, os fármacos precisam passar pela membrana para poderem agir, para tingir seu local de ação. 
· Embora os obstáculos ao transporte do fármaco possam se constituir de uma única camada de células (epitélio intestinal), ou de várias camadas de células e proteínas extracelulares associadas (pele), a membrana plasmática representa a barreira comum à distribuição do fármaco. 
· A passagem pela membra sofre influência das características físico-químicas do fármaco:
· Peso molecular, conformação estrutural, grau de ionização (mais ionizáveis tem mais dificuldade por conta da bicamada lipídica), lipossolubilidade, ligação à proteínas. 
· Fármacos muito grandes, ionizados e menos lipossolúveis não conseguem atravessar a membrana. 
· Geralmente os fármacos não ligados a proteínas são os que conseguem atravessar. Logo, quando ligados a proteínas grandes, não conseguem cruzar.
REVISÃO DE MEMBRANAS CELULARES
· Estruturas altamente especializadas.
· Formadas por uma bicamada fosfolipídica (cabeça hidrofílica e cauda hidrofóbica) e proteínas.
· Colesterol: confere fluidez, flexibilidade, isolamento elétrico etc.
· Proteínas: ancoragem, transporte, receptores, canais iônicos etc.
· Glicoproteínas são as proteínas que tem cadeia glicídica. 
· Os canais proteicos são proteínas de transporte. 
· As proteínas periféricas são locais de ancoragem do citoesqueleto. 
· Proteína integral: alfa hélice.
· OBS: muitos receptores são de 7 segmentos da membrana, acoplados a proteína G, e possuem 7 alfas hélices indo e vindo na membrana. 
· Interação entre membranas:
· Junções GAP: possui canais perfurando a membrana das 2 células.
· Zonas de adesão: proteínas que aderem as células.
· Zonas de oclusão: junção muito próxima e por isso não passa muita coisa por ali.
· Desmossomos: grandes complexos juncionais que dão integridade ao tecido. 
TRANSPORTE TRANSMEMBRANA
· Transporte paracelular – passa entre duas células, não cruzando a membrana.
· Ex.: Filtração glomerular 
· Não ocorre em vasos do sistema nervoso central e tecidos epiteliais, que são locais que possuem junções muito próximas. Essas junções aproximadas formam barreiras. 
· Não é possível em regiões de junções oclusivas. 
· Segue um gradiente de concentração (se tem mais fora, vai de fora para dentro. O contrário também ocorre).
· Limitada a substâncias com peso molecular menor que ≈200 Da 
· Fármacos livres (não são ligados a proteínas).
· Difusão simples – processo passivo. Segue um gradiente de concentração e passa pela membrana, sem a ajuda de ninguém.
· Depende da solubilidade lipídica da molécula (coeficiente de partição hidrolipídica) – formas não ionizadas. Se tiver ionizado, tem dificuldade para cruzar a membrana. 
· Compostos iônicos podem ser influenciados pelo pH dos meios, gradiente eletroquímico do íon, de acordo com sua capacidade de ionização
· Imagem: difusão simples. Dois meios separados pela membrana. As substâncias cruzam até chegar em concentrações iguais.
· Jejuno/íleo: locais de maior absorção
 
· PH e grau de ionização – os fármacos podem seguir também gradientes eletroquímicos do íon ou do pH do meio; depende da constante de equilíbrio do fármaco (Ka).
· Quando ph é igual ao pKa temos os mesmos números de substâncias ionizadas e não ionizadas. A fração não ionizada é a que vai difundir.
· Quando tem uma fração de pH muito maior que o pKa, a grande maioria do fármaco vai estar ionizado, e assim, poucos vão poder cruzar a membrana.
· Quando o pH do meio estar menor, grande parte do fármaco não vai estar ionizado, tendo maior tendência a cruzar membranas. 1:57:00
· Fármacos mais ácidos... 
· A maioria dos fármacos são eletrólitos fracos
· A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas 
· Formas não-ionizadas são mais lipossolúveis (cruzam a membrana com mais facilidade)
· Moléculas ionizadas tem mais dificuldade de cruzar membranas 
· Se for base, tendem a ir para o lado mais ácido para neutralizar (base fraca) e se for mais ácido, tende a ir para o lado alcalino (ácido fraco) 
· Ampla variação de pKa entre os fármacos
· Imagem: mostra a barreira do estômago e a reação de um ácido fraco, sendo uma reação que vai e volta, ou seja, ele pode ser ionizado e vice-versa. 
· Se o pH do meio for 4,4, a reação vai estar igual dos dois lados, e ao mesmo tempo que uma partícula se dissocia, outra se associa. 
· No estômago, o pH é mais baixo (1,4) que a substância (4,4) e assim, a reação vai estar mais favorável para a substância não ionizada, que vai cruzar a barreira de forma mais fácil, chegando ao sangue, que tem pH 7,4. 
· No plasma, favorece a ionização, e o fármaco é dissociado. (pH mais alto).
· A concentração de ácido sempre fica maior no suco gástrico do que no plasma, uma vez que se dissocia mais no plasma e se associa mais no suco gástrico. Por isso, é criado um gradiente que favorece a saída do ácido para o plasma.
· Mediado por proteínas carreadoras
· Pode ser um processo com ou sem gasto de energia.
· Difusão facilitada – processo passivo. Não tem gasto de energia.
· Utiliza proteínas de membrana para auxiliar no transporte de moléculas 
· Mediado por carreador
· OBS: não é como um canal iônico, pois um íon é muito pequeno. Quando é um fármaco, que é uma substância maior, tem mais a ver com a conformação espacial da proteína. 
· A favor de um gradiente de concentração 
· Ex.: GLUT4 muscular (receptor de glicose no músculo estriado esquelético). 
· Transportam substâncias que teriam baixa capacidade de difusão simples
· Processo saturável (aumenta até certo nível e depois não tem como transportar mais)
· Pode promover resistência a medicamentos ingeridos, eliminando-os na luz intestinal – Ex.: MDR1, receptores responsáveis pela resistência à vários fármacos.
· Transporte ativo 
· Gasto imediato de energia 
· Movimenta substâncias contra um gradiente eletroquímico ou um gradiente de concentração.
· Saturável, uma vez que tem um número finito de transporte na membrana.
· Seletivo – por ser proteina
· Primário: transportadores ABC. A proteína de membrana se liga ao ATP, quebra ele e usa sua energia. Com essa energia, “puxa” (ou “expulsa”) para dentro da célula algo que não estaria ali se dependesse do gradiente.
· Ex.: Na+/K+ ATPase 
· Secundário: cotransportadores, podendo ser simporte ou antiporte.
· Ex.: SGLT2 – Utiliza o gradiente de Na+ para o transporte de glicose
· Endocitose e transcitose
· Pouco importante para o transporte de drogas 
· Processo de envaginação da célula. 
· Pode ser processado internamente por um aparelho vacuolar, lisossomo ou complexo de Golgi 
· Sofre exocitose na base da célula 
· Ex.: Insulina, albumina
TRANSPORTE TRANSMEMBRANA – EXEMPLO PRÁTICO
· Antihistamínicos:
· 1ª geração: não ionizados no pH fisiológico 
· Cruzam a barreira hematoencefálica 
· 2ª geração: ionizados no pH fisiológico. Possui uma amina secundária que tem elétron mais fraco, o qual pode se soltar e se ionizar facilmente. Então, tem mais dificuldade de atravessar pela barreira hematoencefálica para chegar no cérebro e causar sonolência. 
· Alcalinização da urina:
· Utilizada para auxiliar na excreção de ácidos fracos 
· Através de bicabornato intravenoso. 
· Indicadana superdosagem por salicilatos, fenobarbital, cocaína, antidepressivos tricíclicos, etc.
· Muito utilizado em emergências.
· Aumenta o gradiente de pH entre nosso corpo e urina, e o ácido do nosso corpo tende a ir para a urina e ser excretado.
ABSORÇÃO
· É a transferência do fármaco do seu local de administração para o compartimento central.
· Influenciado pela capacidade de dissolução (sólidos) e transporte por membranas. Se a capacidade de dissolução for baixa, ele pode demorar a dissolver ou até mesmo não dissolver.
· Biodisponibilidade: porcentagem da dose administrada que chega ao local de ação. (o local de ação é diferente do compartimento central)
· Diversos fatores podem limitar a biodisponibilidade de um fármaco absorvido no tubo digestivo:
· Propriedades físico-químicas do fármaco. No tubo digestivo, por exemplo, existem muitas membranas para serem cruzadas.
· Metabolismo intestinal – se no interior do enterócito tem uma enzima que metaboliza aquele fármaco, ele chega no sangue como metabólito inativo (que não serve para nada).
· Transportadores (MDR1) podem interferir, uma vez que existem mutações genéticas nesses transportadores. 
· Passagem pelo fígado: pode sofrer metabolismo antes de chegar ao alvo.
· O fármaco não deve ser digerido pelas nossas proteases, amilases, lipases, etc. 
· Fatores que alterem a biodisponibilidade devem ser levados em consideração para prescrição
· Um dos principais pontos de eliminação de fármacos é o fígado (na bile), e o principal ponto de eliminação é o rim.
· Rotas de administração:
· Tópica – ação local. Ex: quando é feito na pele.
· Enteral – ação sistêmica, administrada pelo tubo digestivo.
· Injeção parenteral – ação sistêmica, administrada por vias que não o tubo digestivo. Qualquer lugar que não seja o intestino. 
· Outras. 
ADMINISTRAÇÃO ORAL
· Via mais comumente utilizada 
· A cavidade oral tem pouca absorção, sendo a sublingual a mais comum. O esôfago também não tem absorção.
· Influenciada por: 
· Área disponível para absorção. Algumas doenças diminuem muito essa área. 
· Fluxo sanguíneo na superfície absortiva 
· Estado físico do fármaco 
· Hidrossolubilidade do fármaco 
· Concentração no local de absorção 
· Outros... 
· Variações: sondas (que vai até o estômago), gastrostomia
· Tem uma grande variabilidade, que é uma das vantagens dessa via.
· Estômago x Intestino:
· Ácidos fracos: melhor absorvidos no estômago (pH 1,0 a 2,0) 
· A camada de muco e pequena área do estômago possibilita que apenas uma pequena proporção seja absorvida.
· Devemos lembrar que pouca coisa é absorvida no estômago. 
· As bases fracas ficariam ionizadas em razão do meio ácido, e por isso, não são melhores absorvidas ali.
· Bases fracas: melhor absorvidas nos segmentos proximais do intestino, que são ambientes menos ácidos (pH 3,0 a 6,0)
· Substâncias mais ácidas são mais absorvidas na porção proximal do intestino e mais básicas na porção distal. 
· A parte proximal do intestino (duodeno) recebe grande quantidade do bolo alimentar, por isso é muito ácida ainda. 
· Na parte mais distal, o pH é mais alto, pois o bolo vai se diluindo. 
· Aceleração do esvaziamento gástrico: maior taxa de absorção do fármaco
· Influenciada por decúbito (aproxima o alimento do piloro), valor calórico dos alimentos (pode ajudar ou atrapalhar), pH, osmolaridade, volume e temperatura do líquido ingerido, atividade física, hormônios 
· Absorção pela mucosa intestinal 
· Se dá por capilares sanguíneos ou vasos linfáticos 
· ≈200m2 de superfície de absorção
· Vilosidade + microvilosidade = aumento da área de superfície.
· Influenciada por:
· Concentração do fármaco 
· Grau de dissociação no líquido intestinal – se o fármaco está ligado a uma proteína ou íon, tem mais dificuldade de ser absorvido. 
· Peristaltismo – se estiver muito acelerado, como por exemplo numa diarreia, o fármaco terá pouco tempo de contato com a mucosa.
· Substâncias presentes na luz intestinal 
· Interação droga-alimento 
· Integridade da mucosa - se as microvilosidades ou vilosidades estiverem desaparecido, terá menor absorção.
· Fluxo sanguíneo da mucosa – se ingerir um fármaco após atividade física, terá menos fluxo sanguíneo esplâncnico e com isso, menor capacidade de absorção.
· Circulação porta: leva o que é absorvido nos intestinos para o fígado. OBS: a parte distal do reto não drena para a circulação porta e sim para as ilíacas internas. 
· Diferentes preparações:
· Necessárias para proteger o fármaco ou o corpo, ou direcionar o fármaco para seu local de ação 
· Cápsulas, comprimidos, drágeas (comprimidos revestidos), suspensão, solução, etc.
· Revestimento entérico 
· Protege medicações que seriam destruídas pelo pH ácido do estômago 
· Protege a mucosa gástrica de agentes irritantes 
· Limiar de dissolução – pH entre 5,0 e 6,0 (intestino)
· Facilita a transferência de fármacos para ação no íleo ou intestino grosso
· Liberação controlada 
· Absorção lenta e uniforme do fármaco ao longo do tubo digestivo.
· Para tratamentos mais crônicos.
· Também chamada de liberação ampliada, liberação continuada e ação prolongada
· Vantagens da liberação controlada
· reduzem a frequência de administração 
· manutenção do efeito terapêutico pernoite 
· redução de efeitos indesejados (menor pico sanguíneo)
· Desvantagens da liberação controlada
· Variabilidade na concentração sanguínea (não tem como saber quando vai começar a ser liberado)
· Potencial “Dumping” com toxicidade (liberar grande quantidade de uma vez só).
· Injeção na mucosa – tentativa de desenvolver insulina via oral. A insulina é um polipeptídeo e por isso não pode ser ingerida, pois é quebrada imediatamente pelo estômago.
ADMINISTRAÇÃO SUBLINGUAL
· Utiliza a área da boca para absorção 
· Utiliza o plexo venoso que fica inferior à língua, que é drenado pela veia cava superior e vai direto para a circulação sanguínea.
· Evita a passagem pelo fígado, evitando o metabolismo de primeira passagem (que seja metabolizado antes de chegar ao compartimento central).
· Evita ação do suco gástrico, pois não chega ao estômago. 
· Evita digestão enzimática no estômago e intestinos 
· Absorção e efeitos rápidos 
· Nem todos os fármacos podem ser administrados por essa via.
· Especialmente úteis para drogas de alta potência (Ex.: Nitroglicerina)
ADMINISTRAÇÃO RETAL
· Fármaco administrado distalmente no tubo digestivo 
· Evita parte (50%) do metabolismo de primeira passagem (fígado), pois parte do reto é drenado pelas veias ilíacas internas. 
· Ausência da CYP3A4 nas partes distais do tubo digestivo, que é uma importante enzima de metabolismo de fármacos.
· Especialmente útil em pacientes com dificuldades em outros acessos, como em cuidados paliativos e acesso venoso.
· Fármaco administrado distalmente no tubo digestivo 
· Pode causar irritação local por alguns fármacos 
· Absorção potencialmente irregular – por exemplo, se o paciente evacua, não tem como saber quanto foi absorvido, e se deve ou não fazer outra dose. 
INJEÇÃO PARENTERAL
· Principais vias:
· Intravenosa (25 graus)
· Intramuscular (90 graus)
· Subcutânea (45 graus)
· Intra-arterial 
· Intratecal
ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA
· Não sofre absorção pois já injeta o fármaco no compartimento central.
· Biodisponibilidade completa e rápida 
· Liberação controlada precisamente (bomba de efusão faz dose de Xml em Xmin)
· Permite rápidos ajustes na dose 
· Pode ser usada para substâncias que irritam o tubo digestivo 
· Não é influenciada por digestão, à exemplo da insulina. 
· Desvantagens:
· Uma vez administrado, não há como remover o medicamento 
· Pode irritar a veia, podendo dar trombose ou tromboflebite
· Depende da manutenção de uma veia pérvea (difícil em pacientes idosos, obesos, desidratados, etc).
· Não deve ser usada com fármacos oleosos pois tem risco de fazer embolo gorduroso no sangue. 
· Automedicação extremamente limitada
ADMINISTRAÇÃO INTRAMUSCULAR
· Absorção 
· Depende do fluxo sanguíneo 
· Pode ser modulada pela temperatura, massagem da região ou exercício (pode aumentar muito a absorçãoe as vezes não é o ideal)
· Comumente administrada no m. deltoide, m. vasto lateral (mais rápidos) ou m. glúteo máximo (mais lento) 
· Usada com pequenos volumes
· Substâncias hidrossolúveis tem absorção rápida 
· Substâncias insolúveis em água, mas solúveis no interstício tem absorção lenta 
· Ex.: Óleos vegetais 
· Substâncias insolúveis em água ou no interstício não são absorvidas e podem causar necrose da pele e do músculo.
ADMINISTRAÇÃO SUBCUTÂNEA
· Apenas para fármacos que não causem irritação aos tecidos 
· Taxa de absorção relativamente constante e lenta 
· Altamente dependente da vascularização local (Ex.: anestésicos com vasoconstrictor) 
· Preparações podem ser moduladas para absorção mais rápida ou lenta (Ex.: insulinas) 
· Preparações de depósito ou dispositivos implantáveis – longa duração (ex: implante anticoncepcional)
ADMINISTRAÇÃO INTRADÉRMICA
· Usada para testes alérgicos, vacinas e anestesia.
· Entre a derme e a epiderme
· A agulha entra a 10 graus.
ADMINISTRAÇÃO INTRA-ARTERIAL
· Utilizada para direcionamento de um tratamento 
· Comumente utilizada com métodos diagnósticos e de imagem
· Ex: embolização química de tumores, colocar um cateter na artéria que vai para o tumor.
ADMINISTRAÇÃO INTRATECAL
· Injeção no espaço subaracnoideo 
· Produz rápidos efeitos locais no sistema nervoso central 
· Variação: Intraventricular
· Bastante invasivo.
ADMINISTRAÇÃO TRANSDÉRMICA
· Através da pele intacta 
· São os “patches”
· Geralmente substâncias lipossolúveis, pois a pele tem zonas de oclusão, então tem que passar pela membrana. 
· Alterada pela hidratação da pele, inflamação, vascularização, fricção
ADMINISTRAÇÃO PELAS VIAS AÉREAS
· Fármacos gasosos e voláteis ou aerossóis, que serão absorvidos pelos pulmões.
· Rápido acesso à circulação 
· Vai também pelas veias pulmonares, chegam até o coração e depois vão para a circulação sistêmica.
· Evita metabolismo de primeira passagem 
· Superfícies de absorção: 
· Mucosa nasal 
· Traquéia e brônquios 
· Alvéolos pulmonares
· Ação local:
· Descongestionantes nasais
· Tratamento da asma (ação na árvore brônquica)
· Ação sistêmica:
· Insulina (retirada do mercado)
· Cocaína/heroína
· Amicacina (2018)
· Paclitaxel (em testes)
ADMINISTRAÇÃO TÓPICA
· Ação local
· Pele
· Mucosas
· Podem ser rapidamente absorvidos 
· Mucosas comumente utilizadas: 
· Conjuntiva 
· Naso e orofaringe 
· Vagina 
· Colo 
· Uretra 
· Podem ter efeitos locais e sistêmicos – ex: uso de colírio pode causar palpitação.
OUTRAS VIAS
· Ocular
· Geralmente usada pelos efeitos locais
· Pode causar efeitos sistêmicos 
· Intraóssea 
· Pode ser mais rápido ou fácil obter acesso (politrauma) 
· Funciona como intravenosa 
· Paciente que não tem condição de acesso venoso, normalmente usam a tíbia.
· Intra-articular – para efeitos locais
· Stents – equipamentos colocados dentro dos vasos sanguíneos.
DISTRIBUIÇÃO
· Ocorre após absorção ou injeção na corrente sanguínea 
· O fármaco livre é distribuído para os líquidos intersticiais e intracelulares 
· Depende de fatores fisiológicos e farmacológicos (ex. propriedades físico-químicas do fármaco) 
· Volume de distribuição: volume no qual uma quantidade daquele fármaco vai se distribuir. Volumes muito elevados querem dizer que vai se distribuir para o corpo inteiro e volumes muito baixos significam que ele irá ficar naquele compartimento.
· Fatores fisiológicos para distribuição dos fármacos 
· Débito cardíaco - se estiver baixo, o fármaco não chega nas extremidades ou em órgãos que precisam de menos sangue. Vai chegar nos órgãos prioritários. 
· Fluxo sanguíneo regional 
· Permeabilidade capilar – se o fármaco consegue ultrapassar barreiras, como hematoencefálica ou barreira placentária.
· Volume tecidual – uma pessoa obesa, por exemplo, tem mais tecido adiposo para esse fármaco se espalhar, então pode ter menos resposta a um fármaco que se distribui bem em tecido gorduroso.
· Se distribui inicialmente para órgãos bem irrigados (fígado, rins, etc)
· Segunda fase mais lenta 
· Maior massa corporal (músculos, vísceras, pele, etc) 
· Pode demorar de minutos a várias horas 
· Fármaco rapidamente distribuído pelo interstício, podendo se ligar a proteínas intersticiais ou ficar solto pronto para ser recrutado de novo para o compartimento central. 
· Muito influenciada pelo fracionamento do fármaco 
· Lipossolubilidade – quanto mais lipossolúvel, maior sua distribuição. 
· Gradiente de pH (pequeno) 
· O fármaco deve estaer livre para ser distribuído e agir. 
· Ligação a proteínas plasmáticas:
· Principal para ácidos fracos: albumina 
· Principal para bases: glicoproteína ácida α1 
· São ligações reversíveis, não são covalentes.
· Algumas proteínas específicas (SHBG, TBG) participam no carregamento de fármacos.
· Processo não linear e saturável 
· Pequena variação de concentração plasmática nos níveis terapêuticos
· Tem número finito de proteínas no sangue. 
· Afetadas por condições sistêmicas (ex.: hipoalbuminemia, síndrome nefrótica, etc)
· Pessoas que tem hipoalbuminemia quase não tem ligação com albumina e isso pode causar efeitos tóxicos daquele fármaco. 
· Alterações na proporção entre fármaco livre e ligado usualmente nas doses (pico) 
· No pico, todas as proteínas disponíveis já estão ligadas e isso pode causar diferença na proporção entre o fármaco livre e ligado. Isso pode causar alguma manifestação adversa a medicação. 
· Poucos causam problemas 
· Limita sua concentração nos tecidos, porque ligado a proteínas grandes não consegue passar pela membrana.
· Reduz a filtração glomerular do fármaco porque ligado à proteína o fármaco não consegue passar pelo glomérulo. 
· Não limita a secreção tubular renal ou metabolismo porque essas atividades são apenas com fármaco livre. 
· Ligação aos tecidos:
· Alguns fármacos têm afinidade com tecidos distintos 
· Geralmente reversível 
· O tecido age como reservatório 
· Pode causar efeito tóxico local (Ex.: aminoglicosídeos e rins)
· Tecido adiposo:
· Importante reservatório para fármacos lipossolúveis 
· Estável – relativamente menos vascularizado e metabolicamente ativo.
· Tecido ósseo:
· Pode liberar lentamente agentes tóxicos como chumbo mesmo depois de interrompida a exposição 
· Útil terapeuticamente – fosfonatos (auxiliam no fortalecimento dos ossos).
· Redistribuição 
· Pode reduzir ou cessar o efeito de um medicamento.
· Depois da distribuição inicial, que vai para órgãos com maior vascularização, ele se redistribui. 
· Ex.: Composto altamente lipossolúvel injetado rapidamente (tiopental)
· Sistema Nervoso central
· Transporte exclusivamente transcelular 
· Barreira hematoencefálica → preferência para substâncias mais lipofílicas
· Precisa passar por 4 membranas.
· Possui transportadores específicos (MDR1 e OAT), que podem fazer efluxo.
· Ex.: loperamida 
· Inflamações meníngeas podem mudar sua permeabilidade, aumentando a porosidade da barreira. 
· Placenta
· Fármacos teratogênicos → cruzam a barreira placentária e causam anomalias no feto.
· Plasma fetal levemente mais ácido que o plasma materno, então gera um gradiente eletroquímica para que algumas substâncias alcalinas consigam passar para capilar fetal com mais facilidade. 
· Presença de transportadores de efluxo (MDR1) e afluxo