FARMACOLOGIA DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

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Farmacologi�
_________________
Doenças
Neurodegenerativas
Esse assunto é interessante porque hoje
em dia tem crescido muito os casos de
pacientes diagnosticados de Mal de
Parkinson e Alzheimer, as pesquisas estão
sendo bem avançadas.
Conceito
As doenças neurodegenerativas são
caracterizadas pelo dano progressivo e
irreversível dos neurônios e afetam
milhares de pessoas. São graves,
debilitantes, a qual a etiologia é
desconhecida e sem cura. Não há
possibilidade de controle constante, há um
controle por um período e depois não há o
que fazer, por isso há tantas pesquisas
sobre o assunto.
- Incluem as doenças de Parkinson
(IDP), de Alzheimer (IDA) e de
Hungtington, assim como a
esclerose lateral amiotrófica e
demências frontotemporais.
- A incidência e o impacto social das
doenças cerebrais
neurodegenerativas na população
idosa resultou em maciço esforço
de pesquisa para intervenção
farmacológica na última década.
-
OBS: A maioria dos idosos que, se não
tiver nenhum tipo de doença, pode acabar
com o tempo com a demência senil. Então
podem adquirir o Alzheimer e
posteriormente, o Parkinson, mas ainda
não se sabe o porquê.
Doença de Parkinson
É uma doença degenerativa progressiva, é
altamente prevalente no mundo e afeta
cerca de 1% das pessoas com mais de 60
anos. Porém, já se sabe que também afeta
pessoas mais jovens, por exemplo, o ator
Michael J Fox que parou de atuar por
adquirir Parkinson com 40 anos e hoje
existe a fundação Michael J Fox, para
tentar investir em recursos no mundo
inteiro em pesquisas para tentativa de cura
do Parkinson.
No Brasil estima-se que cerca de 200 mil
pessoas sejam acometidas por esta
doença, um número bem significativo.
Parkinson x Parkinsonismo:
Parkinsonismo: é uma tríade de sintomas:
tremor, rigidez muscular e bradicinesia
(movimentos mais lentos), o parkinsonismo
é como se fosse um dos sintomas do
Parkinson,
A doença de Parkinson possui os
sintomas do Parkinsonismo (sintomas
motores) mas também tem os sintomas
não motores.
Hoje em dia, as pesquisas estão voltadas
para comprovar que os primeiros sintomas
na verdade não são os motores, são os
não motores: ansiedade, depressão
insônia, doença intestinal, que já são
indicativos do desenvolvimento da doença.
Por isso que é difícil ter cura quando
trata-se dessa forma, porque quando se
descobre é pelos sintomas motores e
quando os sintomas motores começam a
se apresentar,já há um dano grande,
deficiência de dopamina muito grande e
fica difícil essa reversão
neurodegenerativa.
OBS: Se houver pelo menos dois dos três
sintomas , já confirma que o paciente tem
Parkinsonismo. Porém para a doença de
Parkinson, há os sintomas do
Parkinsonismo mas também outros
sintomas. O Parkinsonismo foi chamado
dessa forma por causa da doença de
Parkinson ter esses sintomas também. O
Parkinsonismo farmacológico são
algumas medicações que tem como efeito
colateral, sintomas semelhantes ao do
Parkinsonismo, pelo menos dois sintomas.
Sintomas gerais
Há os sintomas motores e os não motores.
● Sintomas motores: bradicinesia,
alterações vocais, rigidez e
instabilidade postural, tremores,
dificuldade de locomoção e distonia
(contração involuntária dos
músculos)
● Sintomas não motores:
comprometimento cognitivo (falha
de memória, ansiedade,
depressão), diminuição da função
olfativa (afeta bulbo olfatório), suor
excessivo e melanoma, problemas
gastrointestinais além de problemas
urinários, perda de peso e
disfunção sexual e dor.
Inicialmente há os problemas
gastrointestinais. O Parkinson não se inicia
no cérebro, ele começa no trato
gastrointestinal e chega ao cérebro via
nervo vago, então vai pelo sistema vagal
até chegar ao sistema nervoso central. Por
isso que os sintomas de tremor,
bradicinesia e alguns motores ocorre já no
estado mais avançado.
Estágios da doença
1. Dez anos antes de perceber os sintomas
motores, já começa a ter os sintomas pré-
clínicos: perda olfatória, distúrbios de
comportamento, constipação, ansiedade,
depressão. Já se tem a doença de
Parkinson porém os sintomas são muito
simples e fica difícil de identificar enquanto
não começam os sintomas motores, nesse
período ainda não é possível um
diagnóstico somente pelos sintomas,
somente quando se afeta o sistema
nervoso central que irá ter um diagnóstico
da doença.
Em um estudo em camundongos, ao inserir
a alfa sinucleína, proteína responsável pelo
surgimento da doença
intracerebroventricular, no cérebro
diretamente, em dois dias já começou a ter
perda olfatória nos animais. Quando se
tem os sintomas motores se pode
diagnosticar a doença.
2. Dois anos depois há desenvolvimento da
doença mais estável, que dá para tratar
mas não necessariamente se trata
dependendo da evolução. Começa os
quadros de tremores, bradicinesia um
pouco mais aparentes. No início bem leve,
que se pode achar que é uma ansiedade,
que tá levando a esse tremor. Ou seja, a
evolução que dá para identificar os
sintomas motores começam após dois
anos dos primeiros sintomas, ou seja 12
anos de doença.
3. Com 5 anos já tá avançado: as
complicações motoras, sinesias,
deformidades axiais, disfagias/disartria
4. Com 15 anos já está com demência,
aqui considera-se 25 anos de doença, com
os 10 anos que não conseguiu identificar e
15 anos de evolução da doença.
A ideia do tratamento é exatamente
reduzir esses sintomas e prorrogar esses
efeitos, demorar mais para chegar ao
estado de depressão e até Psicose que
pode evoluir o paciente.
Como diferenciar esse tremor(sintoma)
dos sintomas de ansiedade?
A partir de uma comparação com outras
doenças degenerativas, então por
eliminação dessas doenças e pelo exame
da ressonância magnética que identifica
neurodegeneração, teste da dopamina
para chegar ao consenso da doença de
Parkinson.
Por isso que se recomenda não começar
com tratamento medicamentoso por ter
muitos efeitos colaterais. Somente quando
evolui a doença e sintomas interfere na
vida do paciente, inicia esse tratamento
medicamentoso, pois já passou 10 anos de
desenvolvimento o que é mais uma coisa
negativa né que a gente já perdeu 10 anos
aí do desenvolvimento, depois começou a
ficar nos sintomas motores leves por 2
anos, espera-se sintomas mais graves,
então começa a tratar com uns 15/16 anos
de doença. O ideal é que o medicamento
tenha menos efeitos colaterais e comece a
tratar um pouco antes.
Exemplo: no parkinsonismo farmacológico
que foi causado por alguma medicação, ao
retirar medicação, os sintomas
desaparecem. Se for um Parkinsonismo
que indica outra doença, então deve-se
verificar a doença, essa tríade é como se
fosse um início de diagnóstico. não
pode-se confirmar que é doença de
Parkinson se não houver evolução, por
isso não se inicia o tratamento
medicamentoso, espera-se evoluir a
doença.
Principais neurotransmissores
envolvidos
Degeneração da parte compacta da
substância negra, com consequente
hiperatividade da via indireta e aumento da
atividade glutamatérgica pelo núcleo
subtalâmico.
1. Glutamato: caráter excitatório
2. GABA: caráter inibitório.
Ambos interferem na produção de
dopamina, onde há um equilíbrio da
concentração dopaminérgica na substância
negra estriado, que é o local onde se
diagnostica a doença, na ressonância
verifica-se o estriado, substância negra,
que é bem característico e há uma perda
dopaminérgica, o GABA tenta equilibrar
isso com ação inibitória e glutamato com
ação excitatória, aumenta a
neurodegeneração. Os dois são
responsáveis diretos pelo controle da
liberação dopaminérgica, o glutamato
aumenta o dano e o GABA para equilibrar.
Patogênese (causas da doença)
● Degradação reduzida de proteínas
● Acúmulo e agregação de proteínas
intracelulares (como a proteína alfa
sinucleína)
● Estresse oxidativo: gera espécies
reativas de oxigênio que também
gera lesão neuronal
● Lesão mitocondrial: aumenta o
gasto de energia, também é
oxidação.
● Cascatas inflamatórias
● Apoptose: morte celular
Vários estudos estão se concentrando na
proteína alfa-sinucleína, ela está
naturalmente no nosso corpo porém em
pequena quantidade e na forma
monomérica, ou sejapequena, ela tem
ação benéfica no intestino e estômago. No
entanto quando começa a desenvolver a
doença é porque há uma disfunção dessa
proteína,ela se desenovela, fica com
processamento defeituoso que se
acumulam e formam os corpos de Levi,
que são característicos na ressonância
para indicar que paciente tem Parkinson.
(principal característica do diagnóstico).
Porém só identifica-se os corpos de Levi
na substância Negra, ou seja quando
chega no cérebro, e passou-se uns 12/15
anos.
Essa alfa sinucleína disfuncional irá
desencadear o rompimento funcional das
vesículas sinápticas e levar a um aumento
dos níveis citosólicos de dopamina, ou
seja, há uma perda dopaminérgica, vou
tirar a dopamina do cérebro e levar para
sair para o citosol. Ocorre Também na
patogênese a disfunção mitocondrial e
toxinas.
OBS: estudo da toxina MTPT que era
utilizado como veneno plantação E foi
identificado que ele gera esse
desenvolvimento também da perda
dopaminérgica e desenvolvimento da
doença de parkinson, é bem utilizado para
indução de modelos em animais.
A principal característica do diagnóstico é a
identificação dos corpos Levi que vão ter
os agregados de alfa sinucleína.
Tratamento farmacológico
● Objetivo principal no tratamento é a
autonomia do paciente, ele deve
se manter independente o maior
tempo possível.
● A terapia deve ser individualizada,
com escolha da medicação
adequada a cada paciente.
● Os sintomas em geral são aliviados
ou suprimidos com o tratamento,
porém as consequências do uso
crônico das medicações devem ser
pensadas antes de iniciar
tratamento, uma vez que o
emprego dessas drogas a longo
prazo pode levar a reações
adversas incapacitantes.
● Quando a doença é leve e os
sintomas não interferem na
qualidade de vida do paciente,
devemos optar por protelar o início
do uso de medicações, reservando
para fase posterior, quando
sintomas começam a causar
problemas que limitam as
atividades do paciente.
É importante a questão da
multidisciplinaridade: farmacêutico, médico,
enfermeiro, conseguir identificar os
sintomas dos pacientes aplicar a melhor
medicação para o tratamento e pensar no
bem do paciente é o essencial
Mecanismo de ação
Baseia-se em dois tipos de fármacos:
1. Anticolinérgicos centrais:
Há uma hiperatividade colinérgica
secundária à perda dopaminérgica.
Exercem seus efeitos antiparkisonianos
bloqueando a transmissão colinérgica
central. Em resultado, reduzem a atividade
da acetilcolina nos receptores
muscarínicos, restaurando o equilíbrio
entre dopamina e acetilcolina. Ou seja,
diminui-se a acetilcolina para aumentar a
dopamina.
OBS: Há sempre um balanço entre
dopamina e acetilcolina, quando há grande
quantidade de dopamina, há baixa
quantidade de acetilcolina e vice-versa.
2. Fármacos que afetam a
dopamina cerebral
Atuam diretamente sobre sistema
dopaminérgico (são mais rápidos)
Principais representantes:
1. Fármacos que interferem na
síntese de dopamina:
A doença de parkinson promove redução
dos neurônios dopaminérgicos no SNC e
redução da
liberação de
dopamina.
No sistema de
produção da
dopamina:
tirosina → (tirosina
hidroxilase) forma
DOPA → (DOPA
descarboxilase)
forma dopamina.
● Carbidopa:
inibe DOPA descarboxilase na
periferia, ou seja, diminui a
produção dopaminérgica na
periferia, porque a dopamina
periférica não atravessa a barreira
hematoencefálica. É normalmente
administrada juntamente com a
Levodopa que atua diretamente lá
no sistema nervoso central e é um
fármaco agonista (mimetiza ação
da dopamina), então forma
dopamina no SNC.
OBS: bloqueia-se primeiro a dopamina
periférica para ter um equilíbrio. Pois ao ter
pouca dopamina periférica (carbidopa), o
corpo indica que precisa produzir
dopamina no cérebro com ativação de
mais receptores (levodopa se liga aos
receptores dopaminérgicos no SNC e
aumenta produção de dopamina), é um
mecanismo de compensação, por isso se
usa os dois fármacos associados.
Resumo: Carbidopa → diminui dopamina
na periferia → consequentemente aumenta
no SNC a quantidade de receptores para
receber dopamina → Levodopa → se liga a
esses receptores no SNC e produz
dopamina onde tem a neurodegeneração.
Geralmente já vem na medicação
carbidopa + levodopa ou carbidopa +
benserazida, sempre acompanhada de
uma medicação.
2. Agonistas dos receptores de
dopamina
Derivados do esporão do centeio como a
bromocriptina (agonista D1) e a
pergolida (D1 E D2) e outros agonistas
como a pramipexol (D3>D2) são utilizados
associados a levodopa. Eles se ligam
diretamente ao receptor dopaminérgico,
promovendo produção da dopamina.
Vantagens:
1. Não competem com a levodopa
pelo seu transporte através da
barreira hematoencefálica
2. Não necessitam de conversão pela
DOPA descarboxilase
3. Efetivos numa fase avançada da
evolução da doença de Parkinson.
(se estiver numa fase mais leve,
usa carbidopa com levodopa ou
benserazida.
Pode usar associado a levodopa para
melhorar os efeitos, com um medicamento
(agonista) se ligando diretamente ao
receptor dopaminérgico e o outro
(levodopa) para se ligar aos receptores
dopaminérgico no SNC. Também os dois
não há necessidade de conversão pela
dopa-descarboxilase, ele tem como
vantagem em relação a carbidopa.
Todos esses agonistas apresentam meia
vida mais longa que a levodopa,
permitindo o uso menos frequente de
doses, eles ficam mais tempo no
organismo, é administrado de 1-2x no dia.
Já no uso do carbidopa e outra medicação,
é administrado umas 4x ao dia, por ser de
6 em 6h, por isso traz mais efeitos
colaterais. Mas , não usa logo os agonistas
diretos por causa do efeito crônico e
resistência, por isso vai alterando a
medicação.
3. Inibidores do metabolismo da
dopamina
Inibem a degradação da dopamina.
A entacapona é um inibidor da
catecol-O-metil transferase (COMT) e a
Selegilina e rasagilina são inibidores
irreversíveis da monoamino-oxidade B
(MAOB)
A dopamina produzida, é degradada pelas
enzimas COMT e MAOB. Os inibidores da
degradação inibem essas enzimas, logo a
dopamina não vai ser degradada e há
aumento dos níveis de dopamina tanto na
periferia quanto no SNC.
Então todos mecanismos até aqui (1,2 e 3)
tem a finalidade de aumentar os níveis de
dopamina.
4. Fármacos com mecanismo
múltiplos na doença de
Parkinson
A amantadina é usada no tratamento das
discinesias (alterações do movimento)
induzidas pela levodopa que surgem
tardiamente na evolução da doença.
É um antagonista não competitivo dos
receptores NMDA excitatórios (receptor de
glutamato), o que contribui para seu papel
neuroprotetor contra a excitotoxicidade
mediada pelo glutamato. O glutamato por
ter caráter excitatório que causa
degeneração portanto bloqueia-se os
efeitos do glutamato ao bloquear seus
receptores (reduz danos neurológicos que
glutamato em excesso promove)
Aumenta a liberação de dopamina e
retarda sua captação na fenda sináptica.
Possui efeitos anticolinérgicos periféricos.
Afeta todos os efeitos possíveis da doença.
Efeitos colaterais: nervosismo,
ansiedade, agitação, insônia, dificuldade
de concentração e podem induzir
convulsões. Ou seja, pode piorar os
sintomas da doença de Parkinson.
6. Anticolinérgicos centrais
O triexifenidil, benztropina, prometazina
e biperideno são antagonistas receptores
muscarinicos que reduzem o tônus no
sistema nervoso central.
Diminuem mais o tremor do que a
bradicinesia.
Duas funções: aumentam a dopamina e
diminuem os efeitos colaterais da
acetilcolina (por causar a contração
muscular, ajuda o tremor.)
Efeitos colaterais: boca seca, visão turva,
constipação, retenção urinária e
taquicardia.
Por que eles não são utilizados se os
efeitos colaterais não são tão graves?
porque eles não atuam diretamente na
produção dopaminérgica, eles equilibram
mas não é o suficiente para controlar a
doença, é usado mais no início, para
controlar tremores
Então no início da doença, pode começar a
tratar com anti colinérgico central ao invés
da carbidopa, é uma possibilidade para o
início do tratamento.
Resumo:
1. Carbidopa / Benserazida: inibem
dopa descarboxilase e diminui
produção de dopaminaperiférica.
2. Entacapona/ Tolcapona: inibem
COMT
3. Levodopa: se converte em
dopamina no SNC se ligando aos
receptores D1 e D2
4. Seligina/Rasagilina: Inibem MAOB
5. Pramipexol/Ropinirol/Rotigotina:
atuam diretamente em receptores
D1 e D2
6. Amantadina: atuam tanto na ligação
direta de dopamina quanto no
glutamato e efeito anticolinérgico.
Doença de Alzheimer
● É a patologia neurodegenerativa
mais frequente associada à idade,
cujas manifestações cognitivas
neuropsiquiátricas resultam em
deficiência progressiva e
incapacitação.
● É a forma mais comum de
demência (bem confundinda com a
demência senil mas dá para
diagnosticar também), é uma
doença incurável e suas causas
ainda são desconhecidas, porém
muito se sabe sobre a fisiopatologia
da doença.
● Sua ocorrência aumenta
agudamente com a idade, de cerca
de 5% aos 65 anos vai para o risco
de 90% ou mais aos 95 anos. então
a pessoa dependendo da idade vai
ter um risco muito grande de
desenvolver a doença.
Evolução da doença de Alzheimer
Patogênese
As principais hipóteses para a causa da
doença são:
1. Hipótese genética
2. Hipótese colinérgica
3. Hipótese amilóide
4. Hipótese proteína Tau: em um
neurônio saudável, há a proteína
Tau que forma microtúbulos. Em
um neurônio afetado, há
desintegração dessa proteína
Início do desenvolvimento da doença:
assim como na doença de Parkinson, onde
a doença começa pela agregação de
proteínas e sua malformação (alfa
sinucleína). No Alzheimer há formação de
placas amilóides que promovem a
desintegração dos microtúbulos do
axônio do neurônio, ou seja,
desintegração da proteína Tau.
A excitotoxicidade é um fator importante
para a evolução da doença. Por ter relação
com o nível alto de glutamato e glutamato
em excesso há neurodegeneração.
No Alzheimer leve, os ventrículos cerebrais
ficam mais alargados. Em um Alzheimer
mais avançado há uma retração cortical,
ventrículos muito alargados e hipocampo
mínimo, consequentemente, por isso o
problema grave da memória e o
esquecimento total.
Via fisiológica e a via
Amiloidogênica
Via amiloidogênica: A Beta secretase
forma a proteína beta 40 e a proteína beta
42 (proteínas beta amiloides) que se
agregam e formam as placas amiloides
que vão promover inflamação, dano
mitocondrial, estresse oxidativo e morte
neuronal.
Resumo: Beta secretase → produção de
proteínas beta-amilóide (se agregam) →
formam as placas amiloides → inflamação,
dano mitocondrial, estresse oxidativo,
morte neuronal.
Via fisiológica: Também pode ocorrer
depuração da beta-amilóide que promove a
mutação natal, hiperfosforilação da
proteína TAU que forma agregados
neurofibrilados. Essas secretases
promovem a clivagem das placas
amiloides.
Achado característico no exame para
Diagnóstico de Alzheimer: a formação de
placas amiloides e a proteína TAU
hiperfosforilada.
Profilaxia
Não é possível impedir, mas é possível
prorrogar o início da doença através de
exercício regular, vida social ativa,
alimentação saudável, estimulação
cognitiva (atividades cerebrais), qualidade
das horas de sono e gestão de estresse.
Esse conjunto ajuda a diminuir bastante o
risco de desenvolver a doença e, se
desenvolver bem, será mais tarde do que
seria.
Tratamento
● Não existe cura para a doença,
sendo as terapêuticas utilizadas
para aliviar a sintomatologia.
● Os tratamentos farmacológicos
aprovados reduzem
temporariamente os sintomas de
demência, mas verifica-se que
estes falham em reduzir o
progresso da doença.
● Desde 2003 que não é aprovado
um novo tratamento para a D.A
(ALZHEIMER) e não há ainda
previsões de se conseguir
encontrar a curto prazo uma terapia
eficaz que cure esta doença.
● Os inibidores de
acetilcolinesterase (degrada
acetilcolina) a fim de aumentar a
acetilcolina e assim diminuir
dopamina (diminui degradação da
proteína Tau) e os antagonistas
NMDA ( receptor de glutamato) a
fim de diminuir a ação do glutamato
para diminuir a neurodegeneração,
eles melhoram de forma detectável
o comprometimento cognitivo nos
ensaios clínicos, porém apresentam
efeitos adversos significativos e são
de uso clínico limitados.
● São capazes de retardar a
neurodegeneração
Tem um estudo de comparação entre a
doença de Parkinson e Alzheimer porque,
por exemplo, ao usar um anticolinérgico
Central para tratamento do Parkinson,
diminui-se a acetilcolina. Isso pode
ocasionar uma neurodegeneração por via
da proteína Tau e assim, levar ao
Alzheimer.
Mecanismo de ação
1. Inibidores de Acetilcolinesterase
Inibem a degradação da acetilcolina de
forma a aumentar a concentração sináptica
deste neurotransmissor, que está
relacionada com a memória e a
capacidade cognitiva, retardando assim a
progressão da doença.
OBS: ao aumentar a acetilcolina, diminui a
dopamina.
São utilizados na doença de Alzheimer de
leve a moderada.
Fármacos:
A tacrina, o primeiro fármaco aprovado
para o tratamento da D.A foi investigado
com base em que o reforço da transmissão
colinérgica poderá compreender a
deficiência colinérgica.
Apresenta modestas melhoras na memória
em 40% dos pacientes. Caiu em desuso,
por ter muitos efeitos colaterais.
Compostos mais recentes, que também
apresentam eficácia limitada, porém são
mais efetivos que a tacrina na melhora da
qualidade de vida (menos efeitos
colaterais) são: Donepezila (mais usado),
rivastigmina, galantamina.
Donepezila: um inibidor reversível
(dependendo da concentração de outro
fármaco/ acetilcolina a donepezila pode ser
retirada do receptor e ser assim ineficaz)
da acetilcolinesterase, bastante seletivo,
aprovado para o tratamento da DA.
O maior problema associado a este
fármaco resulta da variabilidade de fatores
entre pacientes, que conduz a dificuldades
no estabelecimento da dose adequada
para cada paciente.
Efetivamente, vários estudos tem
demonstrado que a resposta à dose do
fármaco, pode estar relacionada com
fatores como: idade do doente, gênero,
peso, duração do tratamento e gravidade
funcional do doente. Deve se ajustar a
dose dependendo das condições do
paciente.
Rivastigmina: fármaco responsável por
inibir a acetilcolinesterase de forma
irreversível(bem eficaz por não competir
com outro fármaco/ acetilcolina no
receptor) através das ligações covalentes
que estabelece com o sítio ativo da
enzima, reagindo com uma hidroxila
serínico no seu centro ativo.
É bem tolerante e eficaz no que diz
respeito à progressão da D.A, é o mais
eficaz por se ligar de forma irreversível e
não ter tanta facilidade de reverter seu
efeito. Além de, por se ligar de forma
irreversível, ficar mais tempo ligado aos
receptores, as doses podem ser menores
no dia.
Resumo: inibição da acetilcolinesterase por
ligação da molécula farmacológica →
aumento da acetilcolina → ligação da
acetilcolina nos receptores da fenda pós
sináptica → acetilcolina gera seu efeito pós
sináptico
Donapezila é usado 1x ao dia- 24h. Mas
por ter algumas questões a serem
analisadas pode chegar a ser usado 2x ao
dia
Rivastigmina a depender da situação
começa a ser usado pouco, pode ser
usado 2x ao dia até chegar ao efeito,
depois é usado 1 dose ao dia até que
comece os efeitos colaterais, tudo deve ser
bem controlado.
A galantamina inibe acetilcolinesterase e
butilinesterase, é pouco utilizada e dificil de
adquirir.
As doses variam de acordo com o tempo
de tratamento.
2. Inibidores dos receptores de
glutamato
Há expressão reduzida do transportador de
glutamato, assim como captação deficitária
do aminoácido (beta) associados a doença
de alzheimer.
Observa-se a diminuição da expressão de
transportadores de glutamato gliais (SNC)
na oxidação presente na D.A (alzheimer)
principalmente de GLT1 e tem sido
implicado como um mecanismo potencial
de inativação desse receptor com
consequente disfunção glial.
Aprovado no tratamento da D.A de
moderada a severa.
Fármacos:
Antagonista não competitivo (mais fácil de
se ligar por não competir com outro
fármaco) porém reversível, de afinidade
moderada, do receptor n-metil-D-aspartato
(NMDA)
Em pacientes com DA verifica-se um
aumento da concentração de glutamato,
que pode ocorrer devido adeposição de
placas beta amilóide e/ou a
hiperfosforilação da Tau.
Com um aumento do glutamato há um
aumento da atividade dos receptores de
NMDA.
Observam-se assim dois estados
bioquímicos patológicos: o aumento dos
níveis de glutamato e o aumento de
ativação dos receptores NMDA (receptor
específico de glutamato).
Além disso, a expressão do transportador
de glutamato parece diminuir com a idade
e diminuir ainda mais rapidamente na D.A
A memantina é clinicamente bem tolerada
e tem mostrado ser eficaz no que diz
respeito a melhorar alguns sintomas de
DA.
A combinação da memantina com
inibidores da acetilcolinesterase pode ser
utilizada no tratamento da DA devido aos
dois mecanismos de ação atuarem para
melhorar o processo cognitivo do paciente.
Os pacientes utilizadores de memantina
são normalmente mais idosos, com um
maior grau de demência, mais
disfuncionais e com maiores
comorbidades, comparando com aqueles
que utilizam apenas inibidores de
acetilcolinesterase.
Início de tratamento: utilizar os inibidores
de acetilcolinesterase → após agravar
doença/ evoluir doença → utilizar
memantina unicamente ou como
associação (se houver piora da doença)
Principal para saber: mecanismos
diferenciais de cada doença e onde cada
droga vai atuar.