FARMACOLOGIA ANTIINFLAMATÓRIOS

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Farmacologia II -
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Antinflamatóri�
1. Não esteroidais (AINES, MAINES): não apresentam núcleo, inibem COX 1 e/ou
COX2
2. Esteroidais (Corticóides): apresentam núcleo, inibem a fosfolipase A2, mais potente,
tem efeito imunossupressor, tem efeitos mais perigosos
Não Esteroidais
● AINES: Antiinflamatórios Não Esteróides
● MAINES: Medicamentos Antiinflamatórios Não Esteroides
Características:
Todos os fármacos dessa classe apresentam em maior/menor magnitude três efeitos:
● Antiinflamatórios: reduz resposta inflamatória sistêmica
● Analgésicos: aliviam a dor. Bastante efetiva em uma escala de dor (leve-moderada)
como as mialgias, artralgias, cefaleias e outros tipos de dor. As dores mais
profundas como dor visceral (cálculo renal, dor cardíaca), eles não são tão efetivos.
● Anti-piréticos: reduzem a temperatura corporal. São efetivos quando a temperatura
corporal se encontra elevada em razão do aumento na produção de um pirógeno
endógeno específico: prostaglandina, se for outro fator eles não são efetivos
Mecanismo de ação: (Não Esteroidais):
Todos esses efeitos se dão a partir de um mecanismo de ação: metabolismo do ácido
araquidônico.
● Inibição periférica e central das isoformas da enzima ciclooxigenase (COX) e
subsequente diminuição da biossíntese e liberação de mediadores da inflamação,
dor e febre (prostaglandinas)
● As isoformas da via das
ciclo oxigenase são o alvo
farmacológico dos AINES.
Alguns agem de formas
mais seletivas outros inibem
indistintamente na mesma
intensidade e magnitude
tanto a COX-1 como a
COX-2.
● A via das lipoxigenases não
é alterada pelos AINES.
Mas a via das ciclo oxigenase sendo bloqueada pelos AINES haverá mais substrato
para a via das lipoxigenases e assim mais metabólito desta via será produzido.
● Tanto os esteroides (corticóides) quanto os não corticóides (AINES) agem alterando
o metabolismo do ácido aracdônico em etapas distintas. Os corticóides interferem
com Fosfolipase A2 e os AINES na via da ciclo oxigenase
Principais classes de AINES
➔ Inibem indescritivelmente a COX1 e COX2 (principal responsável pelo aumento das
prostaglandinas durante resposta inflamatória)
1. Salicilatos: Ácido acetilsalicílico; Aspirina / AA; Salicilato de metila
● AINES que serve de referência para a síntese de novos antiinflamatórios.
● A aspirina e ácido acetilsalicílico são diferentes do ácido salicílico, porém são
produtos semi sintéticos obtidos a partir do ácido salicílico por acetilação.
● O Ácido acetilsalicílico: é uma substância tóxica para nosso organismo, não tendo
uso terapêutico de forma sistêmica, é utilizado somente para uso tópico
(descamação de céls. epiteliais) como tratamento de pequenos calos, verrugas e
rachaduras nos pés no estágios iniciais.
● A aspirina também tem efeitos colaterais, porém menos tóxicos e é transformada em
nosso organismo em ácido salicílico que é conjugado e transformado em
glicuronídeos eliminados sem causar prejuízo ao organismo. Sendo o único AINES
que inibem COX de forma irreversível e assim com ação bastante demorada. As
células mais sensíveis são as plaquetas por não possuírem núcleo, sendo assim a
aspirina é utilizada com agregante antiplaquetária.
● O salicilato de metila: é utilizado de forma tópica para alívio da dor, bastante usado
nos esportes e reduz evolução da resposta inflamatória.
OBS: Estudiosos a partir disso buscaram novos fármacos que inibissem em específico a
COX2 por estar associada a resposta inflamatória e foram separados em grupos como
“seletivos COX2”, altamente seletivos COX2”, entre outros.
2. Derivados endólicos: mais conhecidos são endometacina, sulindac e diclofenaco
3. Ácido propiônico: Naproxeno, Ibuprofeno, Ketoprofeno
OBS: Os derivados endólicos e ácido propiônico também inibem COX 1 e COX 2 mas tem
vantagens em relação a aspirina por serem mais potentes (precisam de menor dose) e tem
maior tempo de vida.
➔ Analagésicos e Anti-piréticos: não são tão bons inflamatórios, têm maior afinidade
pela COX3 - via central, também inibindo COX1 e COX2
4. Fenamatos: ácido mefenâmico, conhecido pela classe médica e por mulheres por
ser princípio ativo no POSTAM ( usado para cólicas menstruais ou dismenorreias). É
antagonista dos recept. de prostaglandinas.
5. Derivados da pirazolona: dipirona
6. Derivados para-aminofenol: paracetamol/ acetaminofeno / tilenol
➔ Inibidores seletivos da COX2: Nimesulida, Meloxicam
➔ Inibidores altamente seletivos da COX 2 (OXIBES): Celecoxibe (celebra),
Etorocoxibe (arcóxia). Foram detectados em pacientes em uso crônico dessa classe,
apresentaram acidentes cardiovasculares e alguns chegaram a óbitos e alguns
medicamentos saíram do mercado. É mais preferível o uso dos inibidores seletivos da
COX2. São procurados em uso de emergência.
Classificação dos AINES: Afinidade por COX
Aspirina: não é mais utilizada para tratamento da dor, febre e inflamação por ter outros
fármacos tão eficazes quanto ela, porém com mais vantagens como tempo de meia vida,
potência farmacológica e maior seletividade COX2. É inibidor seletivo COX1 em baixas
doses de forma irreversível. Uso como prevenção de acidentes cardiovasculares e
propensos ao mesmo como pacientes que já teve trombose, AVC ou doença de ordem de
coagulação.
Analgésicos
Dor de leve a moderada como: Cefaleia, mialgias, dor odontológica, artralgias, dor pós
operatória, dismenorréia
Mecanismo de ação:
● inibição da COX → bloqueio da formação de prostanóides (PG) principalmente da
prostaglandina da série E que promovem dor, inflamação e febre (pró inflamatórias -
pirógênicas - algogênicas) retirando efeitos das PG sobre terminações sensitivas
que captam estímulos de dor.
● Fenamatos (ác. mefenâmico)→ antagonista receptores PG
com excelente atividade analgésico que atuam como antagonista dos receptores das
prostaglandinas.
Anti- piréticos
O mecanismo de ação é o mesmo dos analgésicos.
● bloqueio da biossintese das prostaglandinas → diminuem a produção da
prostaglandina da série E2(PGE2) → retira influência da PGE2 sobre centro
termorregulador hipotalâmico → regulariza temperatura corporal (36,5°C)
Temperatura corporal elevada: desnaturação de proteinas e as reações metabólicas do
organismo celular e indivíduo pode chegar a óbito.
Efeito antipirético só ocorre em alterações envolvendo as prostaglandinas. A hipertermia por
estresse, atividade física ou outro motivo, os antipiréticos não tem efeito.
Antiinflamatórios
Usado para processos inflamatórios crônicos: Artrite reumatóide, Artrite gotosa, Espondilite
Anquilosante, Osteoartrite.
Mecanismo de ação:
● Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX2
Retira influência da COX2 sobre microvasculatura que promove vasodilatação e aumento
da permeabilidade vascular que são importantes no início e manutenção da resposta
inflamatória.
● Diminuição da migração (PMN e Monocitos):
PMN - polimorfonucleares como neutrófilos que são os primeiros a chegar no local de
estímulo - basófilos- eosinófilos e monócitos que ao sair da corrente circulatória se
transformam em macrofagos importantes na limpeza tecidual.
Efeitos colaterais em uso crônico
● Distúrbios gastrointestinais (úlcera): ao diminuir produção de PGs há diminuição de
citoproteção. Geralmente quando é administrado um AINES por um período de
tempo se prescreve juntamente um protetor de mucosa gástrica como: inibidor de
bomba (omeprazol) ou imiprazol.
● Insuficiência Renal: em pacientes com histórico de distúrbio renal
● Inibição da agregação plaquetária: aumento do tempo de sangramento (aumento de
protrombina) ao inibir PGs → inibe antiagregante plaquetário → aumenta o tempo de
coagulação. Durante cirurgias de grande porte, recomenda-se aos pacientes que
usam AINES a suspenderem uso de 10-15 antes do procedimento cirúrgico para
diminuir risco de hemorragia.
● Reações anafilactóides: sinais de resposta alérgica ao uso de AINES. Sintomas
semelhantes ao choque anafilático: edema palpebral, labial, aparecimento de
pápulas no rosto (manchas vermelhas). Se for por via oral, os sintomassurgem mais
lentamente e dá para reverter o quadro. Se for administrada em via parenteral (IV,
IM) sempre perguntar se paciente tem reações alérgicas.
● Inibição da motilidade uterina: inibição das PGs sobre motilidade uterina é benéfico
para cólicas menstruais (dismenorréias) mas desvantajoso para mulheres em
estágio final da gestação por PGs e ocitocina contribuírem para expulsão do feto.
Lesão gástrica:
Paciente tratado com placebo(água): baixo índice
Paciente tratado com inibidor de COX1 e COX2: alto índice
Paciente tratado com seletivo de COX2: semelhante ao placebo → há proteção da mucosa
gástrica
Indivíduo hipertenso tratado com AINES inibidor de COX1 e COX2: inibe produção de
prostaciclina que faz ajuste do efeito contrário de tromboxona 2 (agregante plaquetário e
vasoconstritor), as plaquetas são inibidas irreversivelmente, com relação ao endotélio
vascular, o uso desses medicamentos deve ser cuidadoso e monitorado.
Farmacocinética
● Todos os AINES são ácidos orgânicos fracos, exceto o nabumetone (pró droga
transformada no fígado)
● São bem absorvidas no TG. Absorção oral - estômago e intestino delgado
● Fixação PP - albumina - tem afinidade por substâncias ácidas, têm diferentes
percentuais de fixação
● Tempo de meia vida: têm diferentes tempos de meia vida
● Metabolismo e eliminação: Todos AINES são metabolizados no fígado, com produtos
sem atividades farmacológicas e tem eliminação em nível renal (urina) e biliar
(fezes). Se indivíduo tiver algum distúrbio renal procurar AINES que tenha
eliminação biliar. Ou se tiver distúrbio biliar/ hepático usar AINES que tenha
eliminação urinária.
Salicilatos
OBS: grupos de AINES distintos têm estruturas químicas diferentes, diferentemente dos
corticóides..
Ac. salicílico → ác. acetilsalicílico (aspirina)
Ac. salicílico → salicilato de metila (esterificação)
Indicações clínicas: Analgesia (dores leves a moderadas), anti-pirético, antiinflamatório,
anti agregante plaquetário - preventivo de doença tromboembólica para pacientes
propensos (somente aspirina), ceratolítico (ác. salicílico) -descamação das céls. epiteliais.
Toxicidade:
● salicilismo (overdose com aspirina - quadro de intoxicação)
● Intolerância gástrica extrema (dor, desconforto epigástrico, náuseas, vômitos,
anorexia de forma ampliada),
● ulceração da mucosa com sangramento: aspirina inibe COX na mucosa gástrica;
além de ser transformada no estômago e outros tecidos em ác. salicilico é vesicante
e agride mucosa gástrica.
● distúrbio do equilíbrio hidro eletrolítico - acidose respiratória/ metabólica: aspirina
estimula centro respiratório de forma direta/indireta que pode levar a quadro de
acidose respiratória/metabólica. Em quadros que pacientes ja tem centro respiratorio
deprimido (uso de opioides ou barbitúricos), com essa dosagem tóxica a aspirina
estimulando, acaba deprimindo ainda mais esse centro respiratório e pode
desencadear distúrbio hidroeletrolítico e levar a obito do paciente. Mecanismo
normal: desacopla a fosforilação oxidativa → aumenta consumo de oxigênio →
aumenta níveis de CO2 → estímulo para centro respiratório → eliminação de CO2
(ajuste) porém com doses tóxicas esse ajuste fica em desequilíbrio.
Derivados piralozônicos:
● fenilbutazona
● oxifenilbutazona
● dipirona: aliviar dor e reduzir a temperatura corporal em casos de dengue não
diagnosticada. Por ter afinidade por COX de via central e as outras COX periféricas
não serem afetadas.
● feprazona
Efeitos adversos: agranulocitose / granulocitopenia - reduz número de granulócitos (defesa
imunológica) ; anemia aplástica.
Por isso a dipirona não é utilizada de forma crônica assim como o paracetamol. São
utilizadas para tratamento agudo como febre, cefaleia.
Derivados paraminofenol:
● Acetaminofeno ou Paracetamol; Tylenol
Efeitos adversos: hepatoxicidade (overdose).
Paracetamol:
● Não é recomendado para pacientes com dengue por essa doença ter
comprometimento da função renal e paracetamol ser hepatotóxico
● ao ser introduzido no organismo é submetido as reações da fase 1 → gera
metabólitos tóxicos
● reações da fase 2 → forma conjugados diporunados → eliminados na urina sem
atividade farmacológica tóxica. Em doses terapêuticas , a produção de metabolitos
tóxicos é anulada por conjugação com glutation (fígado) e conjugado resultante é
livre de efeitos tóxicos. Se for dose acima da terapêutica: glutation não é suficiente e
lesa hepatócitos, pode gerar hepatite medicamentosa.
● antídoto: N acetil cisteína (overdose por paracetamol) que tem ação semelhante a
glutation que se conjuga aos metabólitos tóxicos.
Fenamatos:
Pronunciada atividade analgésica
Fraca atividade antiinflamatória
Derivados indólicos:
Potente inibidor COX
Diminuição da motilidade dos PMN: diminui recrutamento dos polimorfonucleares
importantes na resposta inflamatória
Farmacocinética: circulação êntero -hepática (longo tempo de meia vida); eliminação:
secreção tubular e filtração glomerular e via biliar
Derivados ácido propiônico
Ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flubiprofeno, artril, motrim, naprosyn,
algipron, profenid.
Diminuição da migração leucocitária
Maior dose de aspirina comparada a outros fármacos mais recentes com produção dos
mesmos efeitos e doses muito menores (são mais potentes, têm maior tempo de meia vida
e são mais caros) porém não são mais eficazes que a aspirina. A aspirina tem um ótimo
efeito antiinflamatório, antipirético e analgésico, porém tem efeitos colaterais significativos e
menor tempo de meia vida.
AINES não tem efeito imunossupressor,