Estudo dirigido - Antivirais

Prévia do material em texto

Estudo Dirigido sobre Antivirais
1. Forneça as classes das drogas usadas na TARV para o tratamento das
pessoas que vivem com HIV/AIDS e expliquem como elas atuam.
Inibidores da transcriptase reversa: análogos de nucleotídeo:
São análogos dos ribosídeos nativos (nucleosídeos ou nucleotídeos contendo ribose)
desprovidos do grupo 3′-hidroxila. Uma vez dentro das células, são fosforilados por enzimas
celulares ao análogo trifosfato correspondente, que é preferencialmente incorporado ao
DNA viral pela transcriptase reversa. Como o grupo 3′-hidroxila não está presente, não se
forma a ligação 3′5′-fosfodiéster entre o trifosfato nucleosídeo e a cadeia de DNA em
formação, interrompendo o alongamento do DNA. A afinidade dos fármacos por várias das
células DNA-polimerases do hospedeiro é menor do que pela TR do HIV, embora a
DNA-polimerase mitocondrial pareça suscetível em concentrações terapêuticas. Seu
mecanismo de ação consiste em inibir competitivamente a incorporação, pela enzima
transcriptase reversa, da timidina ao DNA viral.
Inibidor da transcriptase reversa: análogo de nucleosídeo
Tem mesmo mecanismo de ação dos análogos de nucleotídeos, o que apenas muda é a
estrutura química do nucleosídeo. Agem inibindo a síntese de DNA mediada pela
transcriptase reversa, a enzima viral que transcreve RNA viral em DNA. Os análogos de
nucleosídeos se assemelham aos ligantes naturais que constroem a cadeia de: análogos
purínicos de adenosina (A) e guanidina (G) e os análogos pirimidínicos de timina (T) e
citosina (C). Estes medicamentos convertem-se em metabólitos ativos só após a
endocitose, pois precisam primeiramente sofrer fosforilação intracelular que os converte em
sua forma 5’-trifosfato. Os derivados trifosfatos atuam como um inibidor competitivo ou um
substrato alternativo da TR (falsos blocos de construção) competindo com os Nucleosídeos
fisiológicos, diferindo deles numa simples alteração numa molécula de açúcar. Pelo fato da
transcriptase reversa não conseguir distinguir os ITRNs fosforilados dos nucleotídeos
naturais, ela tenta utilizá-los na síntese de DNA viral. Quando um ITRN é incorporado na
cadeia de DNA em construção, a incorporação de nucleotídeos posteriores não ocorre, de
modo que a fita de DNA não é produzida. Deste modo, a incorporação de análogos
nucleosídeos aborta a síntese de DNA, dado que as pontes de fosfodiasterases não podem
ser formadas para estabilizar a dupla cadeia, tornando-se impossível a continuidade do
crescimento desta. Assim, os ITRNs atuam como terminadores de cadeia.
Inibidores da transcriptase reversa: não análogo de nucleotídeos:
São inibidores não competitivos de transcriptase reversa HIV-1, altamente seletivos.
Ligam-se à TR de HIV1, em um local alostérico hidrofóbico adjacente ao local ativo,
induzindo uma modificação de conformação que resulta na inibição da enzima. Eles não
necessitam de ativação por enzimas celulares. Esses fármacos têm características comuns
que incluem resistência cruzada com outras drogas desse tipo, interações farmacológicas e
elevada incidência de reações de hipersensibilidade, incluindo urticária.
Esses compostos induzem uma alteração de configuração na estrutura tridimensional da
enzima, que reduz acentuadamente a sua atividade, atuando, dessa maneira, como
inibidores não competitivos. Ao contrário dos inibidores nucleosídicos e nucleotídicos da
transcriptase reversa, esses compostos não precisam sofrer fosforilação intracelular para a
sua atividade. Como o local de ligação dos INNTRs é específico da cepa viral, os agentes
aprovados mostram-se ativos contra o HIV-1, mas não contra o HIV-2 ou outros retrovírus,
e, portanto, não devem ser utilizados no tratamento da infecção pelo HIV-2. Esses
compostos também carecem de atividade contra as DNA polimerases da célula hospedeira.
Inibidores de protease
Todos os fármacos desse grupo são inibidores reversíveis da aspartil protease
(retropepsina) HIV, que é a enzima viral responsável pela clivagem da poliproteína viral em
inúmeras enzimas essenciais (transcriptase reversa, protease e integrase) e várias
proteínas estruturais. A inibição evita a maturação de partículas virais e resulta na produção
de vírus não infecciosos.
Inibidor de integrase
Os inibidores da integrase para transferência de fita (IITFs), muitas vezes chamados de
inibidores da integrase, atuam inibindo a inserção do DNA proviral no genoma da célula
hospedeira. O centro ativo da enzima integrase se liga ao DNA da célula hospedeira e
introduz dois cátions metálicos divalentes que servem de alvos de quelação para os IITFs.
Como resultado, quando um IITF está presente, o centro ativo da enzima é ocupado, e o
processo de integração é interrompido. Os IITFs são, geralmente, bem tolerados, com
náusea e diarreia como efeitos adversos mais comumente relatados.Além disso, essas
drogas estão sujeitas a interações de quelação com antiácidos, resultando em redução
significativa da biodisponibilidade. Por isso, é recomendado que as doses de IITFs sejam
afastadas por várias horas das doses de antiácidos e outros cátions polivalentes. Ocorre
resistência a essas drogas com mutações de pontos simples dentro do gene integrase.
Pode ocorrer resistência cruzada entre o raltegravir e o elvitegravir, ao passo que o
dolutegravir tem resistência cruzada limitada com outras drogas desse tipo.