9. herpes1(2)

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INFECÇÕES POR HERPESVIRUS
Prof. Jane M Costa
Medicina
Infectologia
5° Semestre
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Introdução
Infecções virais 
Problema de saúde mundial
Morbidade e mortalidade 
Família Herpesviridae 
+ de 100 tipos de vírus 
Caracterizados com base na estrutura do vírion
Latim herpes, grego herpein = to creep ( = rastejar, réptil, se movimentar como as cobras, sorrateiramente)
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Histórico
460/377 a.C. médico grego Hipócrates, herpes 
484/425 a.C. historiador grego Heródoto, herpes febrilis
129/204 a.C. farmacêutico e médico grego Galeno, excretinas herpéticas 
1919, Lowenstein – natureza infecciosa das lesões: humanos – coelhos
1968: Nahmias e Dowdle: 2 tipos de HSV
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Vírus herpéticos humanos
Fonte: SANTOS; SILVA; PEREIRA JÚNIOR (2000)
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Classificação
Alfa-herpesvírus
citolítico (lise das células infectadas)
crescimento lento
infecções latentes em células neurais (nervos sensoriais)
HSV-1, HSV-2 e VZV
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Classificação
 
Beta-herpesvírus 
 
citomegálicos (aumento das células infectadas)
crescimento lento
infecções latentes nas glândulas secretórias e nos rins
CMV, HHV-6 e HHV-7
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Classificação
Gama-herpesvírus
infectam células linfóides
infecções latentes em células linfóides
VEB e HHV-8
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Estrutura
120 a 300 nm 
Genoma DNA de fita dupla
Capsídeo - simetria icosaédrica
Tegumento com proteínas e enzimas virais
Envelope lipoproteíco com espículas de glicoproteínas
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Herpes viruses
Envelope
Nucleocapsid
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Herpesviridae
Estrutura: 
Partículas grandes (150-250 nm), 
DNA, 
100 conhecidos, 
8 infectam humanos
Tropismo: 
altamente preditivo de tecidos que serão infectados
céls epiteliais: infecções muco-cutâneas; 
céls. linfóides: doenças linfoproliferativas
Transmissão:
célula-célula
sem acúmulo de vírus livres
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GENOMA
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HERPESVIRUS
CICLO DE MULTIPLICACIÓN (C. Lítico)
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Herpesviridae
Epidemiologia:
frágeis e não sobrevivem no ambiente por períodos prolongados
transmissão geralmente requer inoculação de partículas frescas contendo vírus diretamente em um tecido suscetível de indivíduo previamente não infectado (mucosa oral, anal, ocular, genital, trato respiratório e corrente sanguínea). 
Não penetram pele íntegra
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Herpes Simplex vírus
Epidemiologia:
distribuição mundial 
HSV 1 adquirida mais frequentemente e mais precocemente que o HSV 2
Transmissão:
através do contato com a pessoa que está excretando o vírus
é inativado rapidamente a temperatura ambiente e por secagem, aerossóis e fômites são meios de transmissão não usuais
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EPIDEMIOLOGIA
Homem: único hospedeiro 
Distribuição mundial
Transmissão por contato com secreções infectadas
90% das primo infecções são inaparentes (assintomáticas)
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A TRANSMISSÃO	
	Durante a infecção pelo herpes labial, o beijo é um importante meio de transmissão do vírus. Se uma pessoa infectada beija outra durante episódio de infecção, a transmissão torna-se possível. 
	É assim que geralmente as crianças adquirem a primeira infecção pelo herpes. Ao ser beijada pela mãe ou qualquer outra pessoa que apresenta a infecção (principalmente no 3º estágio), a criança pode contrair o vírus. 
	Assim, é necessário identificar corretamente o herpes, que comumente confunde-se com outras enfermidades. 
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EPIDEMIOLOGIA
HSV-1
É provável que seja o vírus mais constantemente encontrado em humanos (>>>metade da população +)
HSV-1: contato com saliva - primeiro contato de 6 meses a 3 anos
Estabelece um estado de portador por toda a vida ! 
HSV-2
Contato sexual, mãe infectada passa para o feto pelo parto, transplacentária
DST: 500.000 novos casos por ano
Abortos espontâneos em mães com 20 semanas de gestação
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Herpesviridae
Latência: 
HS1 e 2 em neurônios sensoriais,
 VZV em gânglios nervos sensoriais, 
CMV em monócitos e neutrófilos (?), 
EBV em linfócitos B, 
HHV 6 e 7 em linfócitos CD4 (?) e 
HHV 8 (?)
Patogênese: induz doença por 3 vias: 
destruição direta dos tecidos
provocar respostas imunopatogênicas
facilitar transformação neoplásica
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Mecanismo de Latência 
Unlike love, herpes is forever!!!!
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Mecanismo de Latência dos HSV- 1 e HSV-2
 
Após a infecção lítica nas células (mucosa ou epiderme – primoinfecção), os vírus penetram pelas terminações nervosas  axônio  gânglio sensorial
HSV-1: latência nos gânglios do nervo trigêmio
HSV-2: latência nos gânglios sacrais próximo a coluna 
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HSV-1 e HSV-2: 
PATOGENIA E PATOLOGIAS
PORTA DE ENTRADA
REPLICAÇÃO LOCAL
Disseminação hematogênica ou neurogênica
 
mucosas, órgãos genitais e escoriações da pele
propagação
INFECÇÃO PRIMÁRIA
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Herpes Simplex vírus 1 e 2
Patogênese:
entrada do vírus e iniciação de sua replicação em células da epiderme e derme, frequentemente subclínica
na entrada na célula neuronal, o nucleocapsídeo é transportado ao gânglio - trigeminal e cervicais superiores para o HSV 1 e gânglios das raízes dos nervos sacrais para o HSV 2 (S2 - S5)
na fase inicial da infecção a replicação viral ocorre no gânglio e tecidos contíguos
após a replicação ocorre migração centrifuga da infecção
reativação depende de fatores do hospedeiro
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Manifestações Clínicas (alguns exemplos)
Recuperação da infecção primária
Gengivoestomatite herpética
Ceratoconjutivite herpética
Meningoencefalite herpética
Herpes neonatal
O vírus entra em estado de latência, podendo ser reativado Infecção secundária
INFECÇÃO PRIMÁRIA
IP pode tb. ser assintomática!
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HERPES SIMPLEX TIPOS I Y II
CLÍNICA
Tipo I: de cintura para arriba
Tipo II: de cintura para abajo
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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
1. Doença orofaríngea ou gengivoestomatite herpética
A doença sintomática ocorre mais freqüentemente em crianças (1-5 anos) e afeta a mucosa bucal e gengival
A doença clínica tem duração de 2-3 sem. - HSV-1 
Sintomas: febre, faringite, lesões vesiculares e ulcerativas, edema, gengivoestomatite, linfadenopatia submandibular, anorexia, mal-estar, etc. 
A doença recorrente localiza-se na borda dos lábios, com dor no início e desaparece em ± 4-5 dias, com recidivas. 
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Herpes Simplex vírus 1 e 2
Manifestações clínicas:
infecção HSV oro-facial (85% HSV 1)
Gengivo-estomatite e faringite são as mais frequentes manifestações do primeiro episódio, em crianças e adultos jovens, com febre, mal-estar, mialgias, dificuldade para se alimentar, irritabilidade e adenopatia cervical, dura de 3 a 14 dias;
herpes labial mais frequente na reativação;
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Herpes Simplex virus 1 e 2
Manifestações clínicas:
Panarício herpético
Herpes gladiatorum
Herpes ocular
Encefalite por HSV
Infecções viscerais
Herpes neonatal
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HERPES SIMPLEX TIPO I 
CLÍNICA
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HERPES SIMPLEX TIPO I 
CLÍNICA
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HERPES ORO-FARÍNGEO
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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
2. Ceratoconjuntivite
 
A infecção inicial por HSV-1 pode ocorrer nos olhos, produzindo ceratoconjuntivite grave.
Lesões oculares recorrentes são comuns (ulcera de córnea e vesículas nas pálpebras) 	podem levar a cegueira
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MANIFESTATIONS OF OCULAR HSV-1 INFECTIONS 
blepharitis, 
conjunctivitis, 
infectious epithelial keratitis, 
neurotrophic keratopathy, 
immune stromal keratitis, 
necrotizing stromal keratitis, 
endotheliitis (disciform keratitis), 
anterior uveitis, and 
retinitis. 
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Figure 6. HSV Conjunctivitis. 
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Figure 5. Herpes simplex virus blepharitis with clustered vesicles and ulcerated lesions on the lower lid.
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Figure 7. Dendritic ulcer produced by HSV infection. 
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Figure 8. HSV geographic ulcer.
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Figure 9. HSV neurotrophic keratopathy. 
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		Figure 10. HSV immune stromal keratitis. 
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Figure 11. HSV necrotizing stromal keratitis. 
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 Figure 13. HSV Disciform endotheliitis. 
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Figure 14. Iris atrophy in a patient with herpes simplex virus–associated anterior uveitis. 
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Herpes Simplex vírus 1 e 2
Manifestações clínicas:
infecção genital (85% HSV 2)
primeiro episódio acompanhado de sintomas constitucionais como febre, mal-estar, cefaléia e mialgias. Prurido, dor secreção vaginal e uretral e linfadenopatia dolorosa são os sintomas predominantes; 
HSV2 mais recidivante
pode se manifestar por endometrite, salpingite, prostatite, proctite
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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
	3. Herpes Genital (HG)
Habitualmente causada por HSV-2, mas também por HSV-1
Infecções genitais primárias podem ser graves e durar cerca de 3 semanas
Lesões vesículo-ulcerativas do pênis ou colo uterino, vulva, vagina e períneo
HG pode estar associado à febre, mal-estar, disúria e linfadenopatia inguinal
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PUERTA DE ENTRADA
TRANSMISION POR CONTACTO DIRECTO
VIA SEXUAL 
PERIODO DE INCUBACION ENTRE 1 Y 26 DIAS . SE DISEMINA A CELULAS ADYACENTES Y NEURONAS DE LA ZONA.
INICIA PERIODO TE LATENCIA CON POSIBLE CONTAGIO
VIRUS VIAJA POR EL NERVIO Y LESIONA AL DERMATOMA
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A TRANSMISSÃO
	A forma inicial de transmissão é através de relação sexual com pessoa que esteja com herpes genital em atividade. As manifestações são mais graves na primeira infecção e aparecem poucos dias após o contato sexual. Inicialmente costumam ocorrer também, febre e aumento de gânglios. Agravam-se por volta do terceiro dia, formando-se bolhas que se transformam-se em úlceras muito dolorosas. 
	A doença aguda pode durar de 2 a 4 semanas. Após esta primeira infecção, o herpes pode reaparecer nos órgãos genitais. 
CUIDADOS
	Ao suspeitar de herpes genital, na presença de lesões, não tenha contato sexual. Caso ocorra, use sempre preservativo. 
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Herpes simplex virus type 2
                                                                                                                                                           
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HERPES GENITAL
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HERPES GENITAL
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Herpes Simplex Virus
Genital Herpes in Male
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Herpes Labialis
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Recurrent Herpes Pustular
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Recurrent Herpes Pustular
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Herpes Genitalis
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Herpes
Herpes Simplex
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HSV GUD
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Herpes Genitalis
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Herpes Cervicitis
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Herpes Penile vesicles
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HSV genitalis periurethal on vesicle
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COMPLICACIONES
ENFERMEDAD RECURRENTE (FRECUENTE) 
ENCEFALITIS (RARA) 
DISEMINACIÓN DEL VIRUS A OTROS ÓRGANOS DEL CUERPO EN PERSONAS INMUNODEPRIMIDAS 
MIELOPATÍA TRANSVERSA (LESIÓN QUE SE EXTIENDE A TRAVÉS DE LA MÉDULA ESPINAL) 
INCONTINENCIA 
CANCER DE CERVIX (CUERPOS DE INCLUSION DE COWDRY)
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Herpes Simplex vírus 1 e 2
Complicações do Herpes genital:
Envolvimento do SNC
Meningite asséptica, 
mielite transversa,
radiculopatia sacral
Lesões extra-genitais
Infecção disseminada
Superinfecção
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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
4. Infecções Cutâneas
A pele intacta é resistente aos HSV
Contaminação ocorre via escoriações 
São quase sempre graves e potencialmente fatais quando ocorrem em indivíduos com distúrbios cutâneos, como eczema ou queimaduras, que permitem a extensa replicação e disseminação do vírus.
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HERPES CUTÂNEA
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HERPES CUTÂNEA
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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
5. Encefalites
Lesão do lobo temporal
Presença de pleiocitose (sobretudo linfócitos) no líquido cefalorraquidiano
Diagnóstico definitivo - isolamento do vírus por biópsia ou post-mortem
Alta taxa de mortalidade ou deixa seqüelas neurológicas residuais
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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
6. Herpes Neonatal
A infecção por HSV pode ser adquirida in utero, durante o parto normal ou após o nascimento
1 em 5.000 partos por ano
Recém-nascidos: baixa imunidade - doença grave
Taxa de mortalidade da doença não tratada - 50%
Lesões: olhos, pele e boca; encefalite; e doença disseminada em múltiplos órgãos.
+ comum (75%), opção pela cesariana
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Infants may acquire congenital herpes from a mother with an active, possibly inapparent herpes infection at the time of birth. Aggressive treatment with antiviral medication is required, but may not be effective in the case of systemic herpes.
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A case of neonatal Herpes simplex keratitis at presentation (above) and after 3 days of topical and systemic acyclovir (below).
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Neonatal herpes on foot                                                 
		 Neonatal herpes on hand
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HERPES NEONATAL
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Infecções em indivíduos imunocomprometidos 
Alto risco de infecções graves
Pacientes HIV+/AIDS
Pacientes com alto grau de desnutrição
Pacientes submetidos a tratamento antineoplásico
Na maioria dos casos, a doença reflete a reativação de infecção latente por HSV.
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	Herpes simplex virus esophagitis.
 
                                                                                            
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 Manifestações clínicas do HSV-1 são muito características, tal como o herpes labial recorrente.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
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Manifestações clínicas do HSV-2 são muito características, tal como o herpes genital.
Usualmente, confirmação laboratorial 
não é requerida!
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Outras manifestações não tão claras necessitam de confirmação laboratorial!
Exs. lesões atípicas, vesículas não visíveis (encefalite herpética, keratoconjuntivite, herpes genital confinado ao cérvix, traqueobronquite, doença disseminada (HIV +), etc.)
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 Amostras clínicas: fluido vesical, fluido cerebroespinhal, esfregaços do trato
genital, garganta, olhos, reto, pele/mucosas, lavados do trato respiratório, etc.
 Isolamento em cultura de células – gold standard - método de escolha se o material for coletado precocemente, colocado num meio adequado para transporte, mantido em gelo e transferido rapidamente para o laboratório
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 Fibroblastos humanos ou células VERO são permissivas à infecção pelo HSV
 Efeito citopático aparece em 2 a 7 dias – característico em cachos de uva
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 Diagnóstico confirmatório em 24h por imunofluorescência 
 Diferenciação entre HSV-1 e HSV-2: não é relevante para o tratamento - somente em casos de estudos epidemiológicos
 Uso de anticorpos monoclonais específicos, disponíveis no mercado – distinção entre os dois tipos
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 Rapidez é crucial em situações onde o paciente necessita se beneficiar logo do tratamento 
 Por ex., teste de escolha para o diagnóstico da encefalite herpética – deve ser rápido, mas é difícil- uso do PCR para amplificar o DNA do HSV no fluido cerebroespinhal é conveniente por ser muito mais rápido e mais sensível do que o isolamento viral em cultura de células. 
 A biópsia cerebral é muito invasiva e não é mais usada!
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 Diagnósticos mais rápidos: detecção dos antígenos de HSV em células de lesões – detecção por imnunofluorescência ou por detecção colorimétrica com imunoperoxidase
 Ensaios imunoenzimáticos ou radioimunoensaios também podem ser usados para detectar IgM anti-HSV em fluido cerebroespinhal
 Sorologia só é usada atualmente para estudos epidemiológicos - Kits específicos para diferenciar os 2 tipos
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HERPES SIMPLES - TRATAMENTO
Sistêmico: 
Aciclovir
Valaciclovir
Fanciclovir
Tópico:
Aciclovir
Fanciclovir
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Treatment of Genital Herpes
Acyclovir first line drug
Valcyclorir 
Famcylovir 
All Acyclovir – related drugs select resistant HSV mutants
None prevent or cure HSV latency
For acute therapy and suppression of recurrent disease
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Treatment
First Episode Genital Herpes
ACICLOVIR 200mg 5 x daily for 5 days
Encourage fluid intake to keep urine dilute
Saltwater baths
Pain relief (ie. Aspirin, Panadol, etc)
Basic education, written material and support
Offer appointment to come back in one week
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Key Counselling Points In First Episode Herpes
Reassurance they will get entirely better/healed with no scarring
Explanation of ways of transmission
Offer partner/couple counselling
Practical advice re: selfcare
Don’t underestimate psychological impact of diagnosis
Provide support, straight forward information/written information
Offer appointment to return in 1 week
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Treatment
Recurrent Genital Herpes
ACICLOVIR 200mg 5 x daily for 5 days
Patient-initiated therapy at 1st symptoms often stops lesions developing
Consider prescribing for this
Consider need for suppression e.g if frequent +/- severe recurrences
Education, written material and support
Offer counselling, if appropriate
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Herpes Suppression
“Suppression is the use of aciclovir given constantly over a defined period of time to prevent viral reactivation and recurrences”
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Indications for Suppression
Significant severe/frequent recurrences
Less frequently with significant psychological morbidity
Consider in conjunction with other management
HSV-2 positive male partners of pregnant women
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“Give patient options - shared management”
Suppression
ACICLOVIR 400mg twice daily
Confirm diagnosis
Recurrent attacks should be sighted and preferably virologically confirmed
Duration – be flexible
1 year initially, assess 3 monthly
After 1 year, try without for 3-6 months
Repeat suppression where necessary
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Há oito tipos de herpesvírus capazes de infectarem humanos: vírus da herpes simples tipo 1 e 2, vírus da varicela-zoster, citomegalovírus, vírus Epstein-barr, vírus herpes humano tipo 6, 7 e 8 conforme descrito na tabela 1 (BARON et al., 1996).
Todos os herpesvírus podem estabilizar infecção latente com tecidos específicos característicos de cada vírus como exemplo o vírus do herpes simples que reside nos neurônios sensoriais do gânglio trigêmio cujos axônios inervam os lábios (JANEWAY, 2001). 
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