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Anti-hipertensivos - Farmacologia Aplicada

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HIPERTENSÃO ARTERIALPressão arterial = DC (fluxo) X RVP

Em um paciente hipertenso deve-se DIMINUIR O DC ou DIMINUIR A RVP para que se DIMINUA A PA. A RVP é o principal problema nos pacientes hipertensos, e não o DC (na maioria dos casos há um aumento RVP e o DC está normal).
Fármacos que diminuem a RVP são vasodilatadores.
Beta bloqueadores atuam diminuindo o débito, atuando no coração, isoladamente não é de escolha porque não atua no principal problema do doente que é a RVP. 
Diuréticos inicialmente tem efeito no DC, diminuindo o retorno venoso e a volemia do doente, mas os tiazídicos, a longo prazo são vasodilatadores. Furosemida não tem efeito vasodilatador, só diminui o débito. Os IECA são vasodilatadores.
Alfa bloqueadores (Alprazosina, Terazosina) não devem ser usados devido aos efeitos adversos como hipotensão ortostática, só em casos muito selecionados como feocromocitoma. 
Autorregulação do fluxo orgânico 
A curva mais escura representa a relação da PAM com o Fluxo Sanguíneo Cerebral em um indivíduo normal. Em uma PAM de 50-150 mmHg há um fluxo cerebral constante. 
Em uma pressão entre 50 e 150, o fluxo sanguíneo cerebral é o mesmo, se o paciente está muito hipotenso, uma hora o fluxo cerebral vai diminuir, e se a pressão aumentar muito haverá um aumento do fluxo sanguíneo cerebral, que causará uma encefalopatia hipertensiva (desorientação e crise convulsiva). Essa curva representa que, em situações não extremas, o corpo tem como manter um bom fluxo cerebral mesmo com oscilações na pressão. 
No hipertenso (linha tracejada) a curva se desvia para direita, pois a PAM dele é maior, então o sistema vascular dele se reajusta para aguentar e trabalhar com pressões maiores. 
Em pacientes não hipertensos o fluxo poderia aumentar, causando uma encefalopatia hipertensiva com edema cerebral, hemorragia no fundo de olho, enquanto no hipertenso o fluxo estaria normal, pois a curva está reajustada. 
Em um paciente com crise hipertensiva (aumenta a PA, mas não tem lesão de órgão alvo, não tem risco de morte), a redução da pressão tem que ser lenta, pelo risco de precipitar um hipofluxo cerebral com consequente AVE isquêmico. 
Já em um paciente com emergência hipertensiva (tem risco de morrer, tendo lesão de órgão alvo), a redução da pressão não pode ser tão lenta. Então, é preciso tirar o paciente da zona de perigo, mas não o deixar normotenso. A curva de auto regulação cerebral precisa voltar a ser normal aos poucos, para poder ter uma PA 120/80 mmHg sem sofrer danos cerebrais. 
Fármacos que reajustam a curva: IECA e tiazídicos (4 semanas para ter efeito pleno)
Considerações iniciais 
Causas farmacológicas de hipertensão: Neosoro®, AINE (tira o efeito de todos os anti-hipertensivos, menos dos antagonistas dos canais de cálcio), glicocorticóide, ACO (anticoncepcional oral), hormônios tireoidianos.

Levar em consideração outras comorbidades e os fatores de risco dos pacientes. Taquicardia Supraventricular + HAS = Beta-bloqueador ICC = Beta-bloqueador (aumenta a sobrevida)
DM e HAS são as principais causas de doença renal crônica. Nesses pacientes o ideal é utilizar uma droga nefroprotetora = IECA
Diuréticos 
Tiazídicos: Escolha em quase todos os tipos de hipertensão

Indicações: Osteoporose (aumento da reabsorção de cálcio) e Hipercalciúria idiopática
Toxicidade: hipovolemia, hipocalemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hiperglicemia, hiperuricemia e hiperlipidemia

Contra-indicação formal: GOTA e alergia a sulfa (exceto Indapamida) 
Fármacos: Hidroclorotiazida (4-6 semanas para efeito pleno), Clortalidona (impotência), Indapamida.
De alça: Atuação no DC, por isso não é considerado anti-hipertensivo
Furosemida tem maior potência diurética, mas não é anti-hipertensiva 
Indicações: Insuficiência renal (creatinina > 2,5 mg/dL), Cirrose, ICC e Crise hipertensiva (por ter início de ação rápido).

Toxicidade semelhante aos tiazídicos (é uma sulfonamida)
Contra-indicados em litíase renal, pois aumenta a excreção de cálcio na urina 
É o diurético de escolha para o paciente com hipertensão e cirrose ou hipertensão e insuficiência cardíaca porque a hipertensão desse paciente é por hipervolemia, não por problema na RVP.
* Sem o componente hipervolêmico, o medicamento de escolha é a hidroclorotiazida. 
 Poupadores De Potássio: Aumentar a natriurese; Evitar perda de potássio (usados na hipocalemia);
Espironolactona tem efeito benéfico na ICC 
Toxicidade: Ginecomastia, alterações na libido, hipercalemia em DRC (principalmente se associados ao BRA ou IECA) 
Quando associado ao BRA ou IECA causa hipercalemia porque a aldosterona joga potássio pra fora e sódio pra dentro e se você antagoniza o efeito da aldosterona, você tem que aumentar o potássio, pois ele não vai ser jogado pra fora. 
Beta bloqueadores: Reduz o DC (inibição do crono e inotropismo) e reduz a produção de renina e, consequentemente, angiotensina e aldosterona
Cardioprotetor (antianginoso e antiarrítmico)

Carvedilol e Labetalol têm efeito α bloqueador (vasodilatação periférica), diminuindo a pós carga 
Esmolol é usado em bomba infusora

Ação proporcional aos níveis de catecolaminas circulantes 
Jovens; síndromes hipercinéticas; pós IAM, anginosos, ICC (carvedilol), enxaqueca, tremor essencial, taquiarritmias 
Contra-indicações: Broncoespasmo (seletivos podem ser usados), ICC descompensada (exceto na estenose mitral), claudicação intermitente (β1 seletivo pode com cautela), hiperglicemia (DM 2), hipoglicemia 
Diabético tipo 1 com hipoglicemia poderá apresentar apenas sudorese (mascara todos os sintomas da hipoglicemia)
Paciente coronariopata na emergência não pode ficar taquicárdico (se elevar sua FC, ele vai enfartar). Se for necessário entubar esse paciente, a laringoscopia dói, então junto com os analgésicos você administra um beta bloqueador (o Esmolol não vai deixar o doente taquicardizar de jeito nenhum durante a intubação. Acabou, você para de infundir e o efeito passa em 10 min).
IECA: Vasodilatador arterial (↓RVP) e venoso (↓RV)

Reduzindo a angiotensina II reduz-se a aldosterona (leve efeito natriurético e tendência à hipercalemia); Inibição da metabolização da bradicinina (vasodilatador); Resposta hiperadrenérgica reflexa também é inibida (não há taquicardia reflexa) 
Efeitos adversos: Hipotensão em hipovolêmicos, Tosse seca a broncoespasmo leve pelo acúmulo de bradicinina, Hipercalemia, Insuficiência renal aguda reversível com a suspensão da droga e Angioedema.
Contraindicações:
Estenose bilateral da artéria renal (ou de rim único), gravidez e broncoespasmo 
Protege o rim, o coração, não causa taquicardia reflexa, aumenta a sobrevida do doente 
BRA: indicado em caso de intolerância aos IECA Hipertensão em gestantes: 
- Metildopa (oral) 
- Hidralazina (venosa) 
Captopril: Droga de escolha para urgência hipertensiva
Reajusta a curva de fluxo sanguíneo cerebral (IECA); Não causa taquicardia reflexa (bom para emergência)

Contraindicado para gestantes por ser teratogênico. Diuréticos também não são indicados para gestantes, pela hipovolemia pode causar hipoperfusão placentária. 
Prevenção no remodelamento cardíaco (ICC e pós IAM); Efeito nefroprotetor
Antagonistas dos Canais de Cálcio (ACC)
Agem nos canais de cálcio tipo L, reduzindo o influxo celular de cálcio, promovendo vasodilatação; Efeito na circulação renal: dilatação da arteríola aferente (aumento da pressão intraglomerular e da taxa de filtração glomerular - natriurese)

Não Diidropiridinas: Verapamil e Diltiazem (Tropismo pelo coração, diminuindo mais o DC)
Diidropiridinas: Nifedipina, Anlodipina (Vasosseletivos para artérias e arteríolas, ↓RVP ) 
- Excelente efeito em idosos (hipertensão sistólica isolada)

- NÃO tem seus efeitos inibidos por AINEs -> AINE + paciente já hipertenso = descontrole da hipertensão; cuidado! 
- Nifedipina (Adalat) de curta ação é associada a aumento do risco de IAM e angina pela taquicardia reflexa

- Verapamil pode causar constipação intestinal (se relatar prisão de ventre, suspende e troca o fármaco) e é contraindicado em disfunçãoventricular moderada a grave. Faz sentido dar verapamil se o paciente tiver uma arritmia, pois você irá tratar 2 problemas com 1 fármaco
- Não é uma boa associação com diuréticos, pois os dois aumentam a natriurese 
- Nifedipina: Pressão pode cair abruptamente (até hipotensão); NÃO reajusta a curva de autorregulação do fluxo cerebral; Graves efeitos adversos: palpitação, cefaleia, rubor facial, IAM, angina instável; 
Se chegar um paciente hipertenso e se você fizer uma nifedipina de ação rápida o paciente pode infartar! Nestes casos de urgência, usar captopril, furosemida, etc. 
Alfa-2 Agonistas Centrais: Hipoatividade Adrenérgica Central- evitar em idosos!

Efeitos adversos: Boca seca, sedação, hipotensão postural (Clonidina)

Alfa-Metildopa: De escolha na gestação (eficaz e segura) 
Associada a fenômenos auto-imunes: hepatite aguda e crônica; anemia hemolítica, síndrome lúpus like (só usar esse medicamento em alguns casos. Se o paciente apresentar hepatite, o tratamento é suspender o fármaco e trocar por outro) 
Vasodilatadores 
Hidralazina: Escolha em crise aguda na gestação (Pré-eclâmpsia) 
Vasodilatador arteriolar desencadeando uma hiperatividade simpática reflexa (taquicardia, aumento do DC e SRAA) podendo desencadear isquemia miocárdica. Essa taquicardia deve ser evitada em coronariopatas, mas gestantes em sua maioria são pessoas novas e não estão associadas a problemas cardíacos, sendo recomendado usar o fármaco. Se for uma gestante coronariopata, não usar o fármaco 
Intensa retenção líquida
Usado com BB e diurético em HAS grave, resistente, de difícil controle (BB pela taquicardia reflexa e diurético pela retenção hídrica) 
Associações 
IECA ou BRA + Tiazídicos: Associação preferencial: Losartana ou Captopril e Hidroclorotiazida 
Atenua a ativação reflexa do sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) pelos diuréticos e hipocalemia 
IECA ou BRA + Antagonistas dos Canais de Cálcio (ACC): Os bloqueadores de canal de cálcio podem causar edema por ser vasodilatador arterial, aumentando fluxo sanguíneo periférico e diminuindo a RVP, e as veias muitas vezes não conseguem drenar tudo, causando um edema de membros inferiores. Você pode administrar furosemida que não vai passar o edema. Por ser venodilatador, o IECA ou o BRA reduzem esse edema, um fármaco compensa o mecanismo de ação do outro. 
ACC + Tiazídicos: Comum no idoso para Hipertensão sistólica isolada. NÃO é a associação mais usada pela sobreposição de efeitos.
Beta Bloqueadores + Tiazídicos: Apesar de reduzir desfechos clínicos desfavoráveis (principalmente o atenolol), os beta bloqueadores parecem ser menos efetivos que os diuréticos, IECA, BRA e antagonistas dos canais de cálcio

Beta bloqueadores atenuam a ativação do SRAA induzida por diuréticos
porque no rim há receptor beta 1.
Possibilidade de desenvolver intolerância à glicose, fadiga e disfunção sexual 
Tiazídicos + Poupadores De Potássio: hidroclotiazida ou clortalidona + amilorida potencializa a redução na PA preservando potássio (que tem uma ação vasodilatadora); Associação aceitável para indivíduos com função renal preservada e só deve ser usada se o paciente tiver indicação, como uma hipocalemia;
ACC + Beta Bloqueadores: Esta combinação de BB com ACC diidropiridínicos (vasosseletivos) é aceitável, mas deve ser evitada com os não diidropiridínicos, pois pode resultar em bradicardia severa e/ou BAV.

Beta bloqueador e Verapamil diminuem a FC e inotropismo, tem-se então uma sobreposição de efeitos farmacológicos. Não é uma boa associação, principalmente em casos seletivos
Combinações Não Usuais 
IECA com BRA: Pequeno efeito adicional sem alteração no desfecho cardiovascular e apresentaram mais efeitos colaterais 
IECA com Beta Bloqueador: São cardioprotetoras (doença coronariana e ICC), mas é pouco usada para hipertensão arterial 
Beta Bloqueador com Agentes de Ação Central: Hipertensão rebote ; Clonidina e alfa metildopa fazem um alfa bloqueio e inibem o sistema nervoso simpático, como isso a FC cai, se você der um beta bloqueador junto ela vai cair mais ainda (bradicardia, BAV)
Combinações Tríplice Ou Quádrupla 

Tríplice: IECA ou BRA + ACC + diurético

Quádrupla: Espironolactona + clonidina + beta bloqueador + vasodilatadores diretos (hidralazina) 
2 tipos de estenose renal: Uma é a angiodisplasia (lesão única, colocar um balão com um stent resolve o fluxo sanguíneo renal) que é detectada comumente em pessoas jovens. Idosos tem com mais frequência a que ocorre devido as placas de ateroma, e neste caso ocorrem várias lesões, sendo mais difícil de tratar 

Hipertrofia Ventricular (HVE): Há lesão de órgão alvo
Fármacos que mais reduzem: IECA e BRA, porém combinações duplas ou triplas são mais eficientes por causa do remodelamento cardíaco e lesão de órgão alvo. 

 
Doente Renal Crônico (DRC): DRC em hipertensos está associada a sobrecarga de volume e maior ativação do SRAA

IECA ou BRA previne a redução da função renal e é o mais usado (primeira opção que você tem que pensar)! 
ACC: os não diidropiridínicos reduzem proteinúria, sendo usado quando IECA for contra-indicado
Indicação de BB: só se o paciente tiver ICC e Doença coronariana
Espironolactona em associação com IECA ou BRA reduz proteinúria. Atenção com hipercalemia! 
Diabetes e Síndrome Metabólica: Paciente de alto risco cardiovascular 

- Combinação preferencial: IECA ou BRA com ACC 
- Se houver necessidade de um terceiro: Tiazídico (é um esterol) em baixas doses
· 
Doença Arterial Coronariana (DAC) e Cerebrovascular 
Associação IECA + BB é preferencial, principalmente no pós-infarto.
Na doença cerebrovascular a preferência é por Tiazídicos com IECA ou BRA – usado na hipertensão sistólica isolada

ACC fica reservado para eventos cerebrais agudos como AVE hemorrágico, pois o sangue fora do vaso é extremamente irritante, levando ao vasoespamo e os bloqueadores de canal de cálcio evitam esse espasmo. 

Idoso: Iniciar com doses baixas e fazer o aumento lento e gradativo; Sempre estimar a depuração de creatinina; IECA ou BRA com ACC diidripiridínicos pode ser melhor do que IECA ou BRA com indapamida; Tiazídicos podem ter efeitos benéficos na osteoporose
Urgência Hipertensiva: Não há risco de vida (paciente ainda assintomático, hipertenso a muito tempo)
Captopril é a recomendação (tem que identificar qual IECA usar. O Enalapril é pró-fármaco e mais lento por conta disso)
A pressão arterial deve ser reduzida em várias horas. Manter internado até uma PA 160/100mmHg, quando poderá ser encaminhado ao ambulatório com prescrição (fora da faixa de perigo). Não começar de cara o tratamento com 
De maneira geral, neste tipo de paciente não se começa com uma associação de cara. Ele é hipertenso há muito tempo e não sabe, uma associação muitas vezes vai fazer ele sentir só os efeitos adversos e não aderir ao tratamento. Entretanto, se for um paciente que tá com uma pressão de 220x130 por exemplo, vai ser necessário uma associação porque só um fármaco não vai ser suficiente para diminuir a pressão 
Edema Agudo de Pulmão Hipertensivo = Nitroprussiato de Sódio + Diurético de Alça 
- Evitar drogas que aumentem o trabalho cardíaco, como a Hidralazina (aumenta a FC, causando mais taquicardia) ou que diminuem a contratilidade miocárdica, como os BBs (o coração não joga nada pra frente, se der um inotrópico negativo, vai piorar a função cardiovascular) 
- Paciente está com a pós carga muito alta, fazendo disfunção ventricular pela hipertensão. Paciente muitas vezes chega quase cianótico. Deve-se colocar o paciente em máscara de oxigênio que faz pressão positiva, com isso o RV diminui, o DC diminui e poupa o coração. Não deitar o doente (retorno venoso aumenta e o paciente piora). 
Nitroprussiato De Sódio: Vasodilatador de uso venoso usado em emergências hipertensivas e ICC grave 
-Promove dilatação arterial (↓RVP) e venosa (↓ retorno venoso)
 -Na ICC (baixo DC), o aumento no DC é por redução da pós carga 
- Sensível à luz
 - Usado para controlar crise (depois usa BB, IECA) - Tiocianato pode serremovido por diálise
- Toxicidade: Hipotensão, Acúmulo de cianeto (acidose metabólica, arreflexia, midríase, pele rosada pela vasodilatação, hálito de amêndoas amargas, convulsões, arritmias, hipotensão e morte), hipotireoidismo (raro), fraqueza, desorientação, psicose, espasmos musculares e convulsões
- Pode haver acúmulo de tiocianato em infusões prolongadas e em pacientes com insuficiência renal 
- Seu mecanismo de ação é pela via do óxido nítrico. É metabolizado pela rodanase e é transformado é cianeto (que paralisa rapidamente a cadeia respiratória), que precisa de um grupamento de enxofre para se ligar, se transformar em tiocianato que é menos tóxico e não causa tantos danos ao organismo. Tiosulfato de sódio (deve ser dosado! Forma o tiocianato, mas tem toxicidade também)
Emergências hipertensivas: 
- Angina pectoris ou IAM: Nitroglicerina (tridil é melhor que o nitroprussiato), betabloqueadores e outros 
- Gravidez: Hidralazina venosa é de escolha 
- Intoxicação por cocaína:
Aumento agudo da atividade simpática.O uso de BB isolado é contra-indicado (A cocaína leva a liberação de catecolaminas, o que gera taquicardia e hipertensão, o cara está muito adrenérgico. Se você der um BB que diminui a FC e a PA pra esse paciente ele vai atuar nos receptores beta; ao atuar no beta 1 ele vai fazer bradicardia, entretanto os receptores alfa que são vasoconstritores não vão estar bloqueados, e as catecolaminas irão todas se ligar ao receptor alfa, o que vai piorar a hipertensão e pode fazer o paciente ter um AVE). Pode até dar o betabloqueador, mas é obrigatório fazer também um alfa..

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