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Carlos Caique Araujo Mendes Curso de Medicina 3º Período Faculdade Santo Agostinho de Itabuna – Fasai, Afya Educacional Sistemas Orgânicos Integrados – SOI III. Prof. Tutor Henrique Lanza Salmos 23. APG 16 – “SACO VAZIO NÃO PARA EM PÉ.” Abertura: 30/03/2021 Devolutiva: 06/04/2021. Objetivos: 1. REVISAR A HEMATOPOESE. -> formação de células do sangue; fatores da hematopoese. 2. ESTUDAR SOBRE ANEMIAS CARENCIAIS. -> ANEMIA FERROPRIVA: etiologia; fisiopatologia; fatores de risco; manifestações clínicas; exames complementares; tratamento e prevenção. -> ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS: etiologia; fisiopatologia; fatores de risco; manifestações clínicas; exames complementares; tratamento e prevenção. FORMAÇÃO DAS CÉLULAS SANGUÍNEAS: De onde vêm as diferentes células sanguíneas? Elas são todas descendentes de um único tipo de precursor celular, denominado célula-tronco hematopoiética pluripotente. Esse tipo de célula é encontrado primariamente na medula óssea, um tecido mole que preenche o centro oco dos ossos. As células-tronco pluripotentes possuem a notável habilidade de desenvolver-se formando vários tipos diferentes de célula. Quando se especializam, elas diminuem seus possíveis destinos. Primeiramente, elas tornam-se células-tronco não comprometidas e, em seguida, células progenitoras, que se comprometem a se desenvolverem em um ou, talvez, dois tipos celulares. AS CÉLULAS PROGENITORAS DIFERENCIAM-SE EM ERITRÓCITOS, LINFÓCITOS, OUTROS LEUCÓCITOS E EM MEGACARIÓCITOS, AS CÉLULAS QUE DÃO ORIGEM ÀS PLAQUETAS. Estima-se que somente uma de cada 100 mil células da medula óssea seja uma célula-tronco não comprometida, o que muito difícil o isolamento e o estudo dessas células. Nos anos recentes, cientistas vêm trabalhando para isolar e cultivar as células-tronco hematopoiéticas não comprometidas, a fim de usá-las para reposição em pacientes nos quais suas próprias células-tronco tenham sido mortas por quimioterapia contra o câncer. Originalmente, os cientistas obtinham essas células-tronco da medula óssea ou do sangue periférico. Recentemente, o sangue do cordão umbilical, coletado ao nascer, foi identificado como uma fonte rica de células-tronco hematopoiéticas que podem ser utilizadas para transplantes em pacientes com doenças hematológicas, como a leucemia. AS CÉLULAS SANGUÍNEAS SÃO PRODUZIDAS NA MEDULA ÓSSEA A hematopoiese a síntese de células sanguíneas, começa no início do desenvolvimento embrionário e continua ao longo da vida de uma pessoa. Por volta da terceira semana de desenvolvimento fetal, células especializadas do saco vitelino do embrião formam aglomerados. Alguns desses aglomerados de células estão destinados a se tornarem o revestimento endotelial dos vasos sanguíneos, ao passo que outros se tornam células sanguíneas. A origem embrionária comum do endotélio e das células sanguíneas talvez explique por que muitas citocinas que controlam a hematopoiese são liberadas pelo endotélio vascular. À medida que o embrião se desenvolve, a produção das células sanguíneas estende-se do saco vitelino para o fígado, o baço e a medula óssea. Após o nascimento, o fígado e o baço param de produzir células sanguíneas. A hematopoiese continua ocorrendo na medula de todos os ossos do esqueleto até a idade de 5 anos. Como a criança continua a envelhecer, as regiões ativas da medula diminuem. Em adultos, as únicas áreas que produzem células sanguíneas são a pelve, a coluna vertebral, as costelas, o crânio e as extremidades proximais dos ossos longos. A medula óssea ativa é vermelha porque contém hemoglobina, a proteína ligadora de oxigênio dos eritrócitos. A medula inativa é amarela devida à abundância de adipócitos (células de gordura). Embora a síntese sanguínea nos adultos seja limitada, o fígado, o baço e as regiões inativas (amarelas) da medula óssea podem retomar a produção de células sanguíneas se houver necessidade. Nas regiões da medula que produzem ativamente células sanguíneas, cerca de 25% das células em desenvolvimento são eritrócitos, ao passo que 75% são destinadas a se tornarem leucócitos. O tempo de vida dos leucócitos é bem mais curto do que o dos eritrócitos; por isso, os leucócitos devem ser substituídos mais frequentemente. Por exemplo, os neutrófilos têm uma meia-vida de 6 horas, e o corpo precisa produzir mais de 100 milhões de neutrófilos a cada dia, a fim de substituir os que morrem. Os eritrócitos, por outro lado, vivem cerca de quatro meses na circulação. Carlos Caique Araujo Mendes Curso de Medicina 3º Período Faculdade Santo Agostinho de Itabuna – Fasai, Afya Educacional Sistemas Orgânicos Integrados – SOI III. Prof. Tutor Henrique Lanza Salmos 23. A HEMATOPOIESE É CONTROLADA POR CITOCINAS O que controla a produção e o desenvolvimento das células sanguíneas? Os responsáveis são os fatores químicos, chamados de citocinas. As citocinas são peptídeos ou proteínas liberadas de uma célula, que afetam o crescimento ou a atividade de outra célula. As citocinas recentemente descobertas são, em geral, chamadas de fatores, com o acréscimo de um modificador que descreve suas ações: fator de crescimento, fator de diferenciação, fator trófico (nutritivo). Algumas das citocinas mais conhecidas na hematopoiese são os fatores estimuladores de colônia, moléculas produzidas por células endoteliais e leucócitos. Outros são as interleucinas, como a IL-3. O nome interleucina foi inicialmente dado a citocinas liberadas por um leucócito para agirem em outro leucócito. Os nomes enumerados das interleucinas, como interleucina 3, são dados às citocinas quando sua sequência de aminoácidos tenha sido identificada. As interleucinas também tem papéis importantes no sistema imune. Outra citocina hematopoiética é a eritropoetina, que controla a síntese de eritrócitos. A eritropoetina é frequentemente chamada de hormônio, mas tecnicamente ela se encaixa na de uma citocina, uma vez que ela é produzida a partir da demanda, em vez de estocada em vesículas, como os hormônios peptídicos. OS FATORES ESTIMULADORES DE COLÔNIA REGULAM A LEUCOPOIESE: Os fatores estimuladores de colônia (CSFs) foram identificados e nomeados por sua capacidade de estimular o crescimento de colônias de leucócitos em cultura. Estas citocinas, produzidas por células endoteliais, fibroblastos medulares e leucócitos, regulam a produção e o desenvolvimento de leucócitos, ou leucopoiese. Os CSFs induzem a divisão celular (mitose) e a maturação celular das células-tronco. Quando um leucócito fica maduro, ele perde sua capacidade mitótica. Um aspecto fascinante da leucopoiese é que a produção de novos leucócitos é regulada em parte pelos leucócitos existentes. Essa forma de controle permite que o desenvolvimento dos leucócitos seja muito específico e conforme as necessidades do corpo. Quando o sistema de defesa do corpo é chamado para combater invasores estranhos, o número absoluto de leucócitos e as proporções relativas dos diferentes tipos de leucócitos na circulação mudam. Os médicos, muitas vezes, dependem de uma contagem diferencial de leucócitos para ajudá-los a chegar a um diagnóstico. Por exemplo, uma pessoa com uma infecção bacteriana normalmente apresenta um número total de leucócitos alto no sangue, com um aumento do percentual de neutrófilos. As citocinas liberadas pelos leucócitos ativos combatendo a infecção bacteriana estimulam a produção de neutrófilos e monócitos adicionais. Uma pessoa com infecção viral pode ter uma contagem total de leucócitos alta, normal ou baixa, mas apresenta, muitas vezes, um aumento na porcentagem de linfócitos. O processo complexo pelo qual a produção de leucócitos é ajustada à necessidade ainda não está entendido completamente e é uma área ativa de pesquisa. Os cientistas estão trabalhando para criar um modelo para o controle da leucopoiese, de modo que eles possamdesenvolver Carlos Caique Araujo Mendes Curso de Medicina 3º Período Faculdade Santo Agostinho de Itabuna – Fasai, Afya Educacional Sistemas Orgânicos Integrados – SOI III. Prof. Tutor Henrique Lanza Salmos 23. tratamentos eficazes para doenças caracterizadas por falta ou excesso de leucócitos. As leucemias são um grupo de doenças caracterizadas pelo crescimento e desenvolvimento anormal de leucócitos. Nas neutropenias, os pacientes têm poucos leucócitos e são incapazes de combater infecções bacterianas e virais. Os pesquisadores esperam encontrar melhores tratamentos para as leucemias e as neutropenias, desvendando os segredos de como o corpo regula a divisão e o crescimento celulares. A TROMBOPOETINA REGULA A PRODUÇÃO DE PLAQUETAS: A trombopoetina (TPO) é uma glicoproteína que regula o crescimento e a maturação dos megacariócitos, as células progenitoras das plaquetas. (Lembre-se que trombócito é um nome alternativo para plaqueta.) A TPO é produzida principalmente no fígado. Apesar de possuírem fármacos, os cientistas ainda não compreendem tudo sobre a biologia básica da trombopoese, e a pesquisa continua. A ERITROPOETINA REGULA A PRODUÇÃO DE ERITRÓCITOS A produção de eritrócitos (eritropoiese) é controlada pela glicoproteína eritropoetina (EPO), auxiliada por várias citocinas. A EPO é sintetizada principalmente nos rins dos adultos. O estímulo para a síntese e liberação da EPO é a hipóxia, baixos níveis de oxigênio nos tecidos. A hipóxia estimula a produção de um fator de transcrição, chamado de fator induzível por hipóxia 1 (HIF-1), que ativa o gene EPO para aumentar a síntese de EPO. Essa via, assim como outras vias endócrinas, ajuda a manter a homeostasia. Pela estimulação da síntese dos eritrócitos, a EPO coloca mais hemoglobina na circulação para transportar oxigênio. A EPO é produzida conforme a necessidade e não é armazenada, como ocorre em uma célula endócrina. Atualmente, os médicos podem prescrever não somente a EPO produzida geneticamente, como a epoetina, mas também vários fatores estimuladores de colônia (sargramostima e filgrastima), que estimulam a síntese de leucócitos. Os pacientes com câncer, nos quais a quimioterapia suprimiu a hematopoiese, são beneficiados com injeções desses hormônios hematopoiéticos, porém, em 2007, a Food and Drug Administration (FDA) publicou novas instruções sobre doses e avisos sobre o risco aumentado de formação de coágulos sanguíneos nos pacientes que tomam agentes estimuladores da eritropoiese. Os cientistas estão monitorando a segurança do uso de CSFs para garantir que eles não aumentem a probabilidade de desenvolver doenças hematológicas. ERITRÓCITOS Os eritrócitos, ou glóbulos vermelhos, estão entre os mais abundantes tipos celulares no sangue. Um microlitro de sangue contém cerca de 5 milhões de glóbulos vermelhos, comparados com somente 4 mil a 11 mil leucócitos e 150 mil a 450 mil plaquetas. A função principal dos eritrócitos é facilitar o transporte de oxigênio dos pulmões às células e o transporte do dióxido de carbono das células aos pulmões. A proporção entre os eritrócitos e o plasma é indicada clinicamente pelo hematócrito e expressa como uma porcentagem do volume total de sangue. O hematócrito é determinado colocando-se uma amostra de sangue dentro de um tubo capilar estreito e centrifugando, de modo que os eritrócitos que são mais pesados vão para o fundo do tubo, deixando a fina “camada amarela” dos leucócitos e plaquetas que são mais leves no meio e o plasma no topo. A coluna de eritrócitos amontoados é medida, e o valor do hematócrito é expresso como uma porcentagem do volume total da amostra. A faixa normal de hematócrito é de 40 a 54%, para homens, e de 37 a 47%, para mulheres. Esse exame fornece um modo rápido e econômico de estimar a contagem de eritrócitos, pois o sangue usado para um hematócrito pode ser coletado simplesmente ao se puncionar um dedo. ERITROPOESE: PRODUÇÃO DE ERITRÓCITOS: Eritropoese, a produção de eritrócitos, começa na medula óssea vermelha com uma célula precursora, chamada de proeritroblasto. O proeritroblasto se divide várias vezes, produzindo células que começam a sintetizar hemoglobina. Finalmente, uma célula próxima do final da sequência do desenvolvimento ejeta seu núcleo, transformando-se em reticulócito. A perda do núcleo faz com que o centro da célula se tome indentado, produzindo a forma bicôncava distinta do eritrócito. Os reticulócitos retem algumas mitocôndrias, ribossomos e retículo endoplasmático. Estes passam da Carlos Caique Araujo Mendes Curso de Medicina 3º Período Faculdade Santo Agostinho de Itabuna – Fasai, Afya Educacional Sistemas Orgânicos Integrados – SOI III. Prof. Tutor Henrique Lanza Salmos 23. medula óssea vermelha para a corrente sanguínea, comprimindo-se entre as células endoteliais dos capilares sanguíneos. Os reticulócitos se desenvolvem em eritrócitos maduros, no período de 1 a 2 dias após sua liberação pela medula óssea vermelha. Normalmente, a eritropoese e a destruição dos eritrócitos prosseguem aproximadamente no mesmo ritmo. Se a capacidade de transportar oxigênio do sangue diminui, porque a eritropoese não acompanha a destruição dos eritrócitos, um sistema de retroalimentação negativa (feedback negativo) aumenta a produção dos eritrócitos. A condição controlada é a quantidade de oxigênio ofertado aos tecidos corporais. A deficiência de oxigênio nas células, chamada de hipóxia, pode ocorrer se entrar muito pouco oxigênio no sangue. Por exemplo, o baixo conteúdo de oxigênio no ar, em altitudes elevadas, reduz a quantidade de oxigênio no sangue. A OFERTA DE OXIGÊNIO TAMBÉM PODE DIMINUIR EM CONSEQUÊNCIA DE ANEMIA, QUE POSSUI MUITAS CAUSAS: CARÊNCIA DE FERRO, CARÊNCIA DE CERTOS AMINOÁCIDOS E CARÊNCIA DE VITAMINA B12 SÃO APENAS ALGUMAS. Problemas circulatórios que reduzem o fluxo de sangue para os tecidos também podem reduzir a oferta de oxigênio. QUALQUER QUE SEJA A CAUSA, A HIPÓXIA ESTIMULA OS RINS A AUMENTAREM A LIBERAÇÃO DE ERITROPOETINA, QUE ACELERA O DESENVOLVIMENTO DOS PROERITROBLASTOS EM RETICULÓCITOS NA MEDULA ÓSSEA VERMELHA. Quando o número de eritrócitos circulantes aumenta, mais oxigênio é ofertado para os tecidos do corpo. Recém-nascidos prematuros frequentemente exibem anemia, em parte, como consequência da produção inadequada de eritropoetina. Durante as primeiras semanas após o nascimento, o fígado, não os rins, produz a maior parte da EPO. Como o fígado é menos sensível do que os rins à hipóxia, os recém-nascidos apresentam uma resposta menor da eritropoetina à anemia do que os adultos. Como a hemoglobina fetal (hemoglobina presente no nascimento) transporta até 30% mais de oxigênio, a perda de hemoglobina fetal, decorrente da produção insuficiente de eritropoetina, piora a anemia. ERITRÓCITOS MADUROS NÃO POSSUEM NÚCLEO: Na medula óssea, as células progenitoras comprometidas se diferenciam, após vários estágios, em grandes eritroblastos nucleados. Como eritroblastos maduros, o núcleo é condensado e a célula encolhe de um diâmetro de 20 mm para cerca de 7 mm. No ultimo estágio antes da maturação, o núcleo é perdido e fagocitado por macrófagos da medula óssea. Ao mesmo tempo, outras organelas com membrana (como as mitocôndrias) são degradadas e desaparecem. A forma celular imatura final, chamada de reticulócito, deixa a medula e entra na circulação, onde amadurece até um eritrócito em cerca de 24 horas. Eritrócitos maduros de mamíferos em uma solução isotônica são discos bicôncavos, com formato muito parecido com bolinhos de geléia com o enchimento espremido para fora do meio. Eles são “sacos” membranosos simples preenchidos com enzimas e hemoglobina. Pelo fato de os eritrócitos não conterem mitocôndrias, eles não podem realizar metabolismo aeróbio. Assim, a glicólise é sua fonte principal de ATP. Sem umnúcleo ou retículo endoplasmático para executar a síntese proteica, os eritrócitos são incapazes de produzir novas enzimas ou de renovar componentes de membrana. Essa incapacidade leva a uma perda da flexibilidade da membrana, tornando as células velhas mais frágeis e passíveis de ruptura. A forma bicôncava dos eritrócitos é uma das suas características que mais os distingue. A membrana é mantida Carlos Caique Araujo Mendes Curso de Medicina 3º Período Faculdade Santo Agostinho de Itabuna – Fasai, Afya Educacional Sistemas Orgânicos Integrados – SOI III. Prof. Tutor Henrique Lanza Salmos 23. no lugar por um citoesqueleto complexo, composto de filamentos unidos a proteínas transmembrana de ancoramento. Apesar do citoesqueleto, os eritrócitos são muito flexíveis, como um balão parcialmente cheio de água, que pode ser comprimido, criando várias formas. Essa flexibilidade permite que os eritrócitos mudem seu formato quando eles se espremem através de capilares estreitos na circulação. A estrutura em forma de disco dos eritrócitos também possibilita que eles modifiquem sua forma em resposta a mudanças osmóticas no sangue. Em um meio hipertônico, os eritrócitos encolhem e desenvolvem uma superfície pontiaguda quando a membrana é tracionada em direção ao citoesqueleto. Um eritrócito colocado em um meio ligeiramente hipotônico incha e forma uma esfera, sem romper a integridade da sua membrana. A morfologia dos eritrócitos pode fornecer pistas para a presença de doenças. Algumas vezes, as células perdem seu formato de disco achatado e tornam-se esféricas (esferocitose), um formato similar àquele da célula em meio hipotônico. Na anemia falciforme, as células têm um formato de uma foice ou meia-lua crescente. Em algumas doenças, o tamanho dos eritrócitos – o volume médio das células, também chamado de volume corpuscular médio (VCM) – tanto pode ser anormalmente grande quanto anormalmente pequeno. Por exemplo, os eritrócitos podem ser anormalmente pequenos, ou microcíticos, na anemia por deficiência de ferro. Se eles estão pálidos devido à falta de hemoglobina vermelha, eles são descritos como hipocrômicos. Carlos Caique Araujo Mendes Curso de Medicina 3º Período Faculdade Santo Agostinho de Itabuna – Fasai, Afya Educacional Sistemas Orgânicos Integrados – SOI III. Prof. Tutor Henrique Lanza Salmos 23. ESTUDAR SOBRE ANEMIAS CARENCIAIS. -> ANEMIA FERROPRIVA: etiologia; fisiopatologia; fatores de risco; manifestações clínicas; exames complementares; tratamento e prevenção. -> ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS: etiologia; fisiopatologia; fatores de risco; manifestações clínicas; exames complementares; tratamento e prevenção. Anemia significa deficiência de hemoglobina no sangue, que pode ser causada por redução do número de hemácias ou do teor celular de hemoglobina. ANEMIA FERROPRIVA: ETIOLOGIA: A anemia ferropriva é a forma mais comum de anemia. Embora em muitos países em desenvolvimento possa ocorrer deficiência de ferro na dieta, nas nações desenvolvidas a causa principal é a perda de ferro, quase sempre por meio da perda de sangue pelos tratos GI ou urogenital. Devido à perda sanguínea menstrual recorrente, as mulheres em pré-menopausa constituem a população com a incidência maís alta de carência de ferro. A INCIDÊNCIA NESSE GRUPO É AINDA MAIS ELEVADA PELAS PERDAS DE FERRO DURANTE A GESTAÇÃO, PORQUE O FETO EM DESENVOLVIMENTO EXTRAI DE MANEIRA EFICIENTE FERRO MATERNO PARA USO EM SUA PRÓPRIA HEMATOPOIESE. Em homens ou em mulheres em pós-menopausa com deficiência de ferro, o sangramento GI geralmente é a causa. A perda de sangue nesse caso pode ser devido a distúrbios relativamente benignos, como úlcera péptica, malformações arteriovenosas ou angiodisplasia (pequenas anormalidades vasculares ao longo das paredes intestinais). Causas mais graves são a doença inflamatória intestinal ou as neoplasias malignas. A investigação endoscópica para excluir neoplasia maligna é OBRIGATÓRIA em pacientes sem uma causa conhecida de deficiência de ferro. Há outras causas menos comuns de deficiência de ferro, mas a maioria está relacionada com perda de sangue. Distúrbios hemorrágicos e hemoptise são as principais possibilidades. Quando nenhuma fonte de sangramento é descoberta, má absorção GI deve ser considerada como uma causa possível de anemia ferropriva. A MÁ ABSORÇÃO OCORRE EM PACIENTES COM DOENÇA CELÍACA, INFECÇÃO POR HELICOBACTER PYLORI, GASTRECTOMIA OU CIRURGIA DE DERIVAÇÃO GÁSTRICA. Outros mecanismos de anemia ferropriva incluem hemólise intravascular (hemoglobinúria paroxística noturna ou doença valvar cardíaca) e resposta ao tratamento com eritropoietina. PATOGÊNESE: Os estoques de ferro do corpo geralmente são suficientes para durar vários anos, mas há uma perda de ferro constante em pessoas completamente sadias, de modo que o equilíbrio do ferro depende da ingestão e absorção adequadas. O ferro da dieta é absorvido primeiramente no duodeno. A absorção é aumentada na situação de anemia, hipoxia e deficiência sistêmica de ferro. O ferro também é reciclado a partir de hemácias senescentes por meio de fagocitose e lise por macrófagos. A exportação de ferro para o plasma a partir desses locais celulares é regulada por hepcidina, um peptídeo com 25 aminoácidos produzido pelo fígado. A hepcidina prende a ferroportina, uma proteína transmembrana, induzindo sua internalização e degradação lipossômica. Quando os estoques de ferro estão baixos, a produção de hepcidina é reduzida e moléculas de ferroportina são expressas na membrana basolateral dos enterócitos, onde elas transferem ferro do citoplasma de enterócitos para a transferrina do plasma. De modo inverso, quando os estoques de ferro estão adequados ou elevados, a produção de hepcidina é aumentada, resultando na internalização de ferroportina e exportação reduzida de ferro para o plasma. Em estados inflamatórios, a produção de hepcidina é aumentada, levando à internalização de ferroportina em macrófagos e ao aprisionamento de ferro reciclado dentro dos estoques de macrófagos. O ferro é armazenado na maioria das células do corpo como ferritina, uma combinação de ferro e da proteína apoferritina. Ele também é armazenado como hemossiderina, que é a ferritina parcialmente despida da casca da proteína apoferritina. O ferro é transportado no sangue ligado à sua proteína carreadora, a transferrina. Devido às interações complexas entre essas moléculas, uma simples dosagem do ferro sérico raramente reflete os estoques corporais de ferro do corpo. O ferro é encontrado predominantemente na hemoglobina e está presente também na mioglobina, a proteína armazenadora de oxigênio do músculo esquelético. O PRINCIPAL PAPEL DO FERRO É ATUAR COMO O ÍON NO CENTRO DA MOLÉCULA CARREADORA DE OXIGÊNIO NO CORPO, O HEME. Mantido estavelmente na forma ferrosa pelos outros átomos no heme, o ferro prende o oxigênio de modo reversível. CADA SUBUNIDADE PROTEICA DE HEMOGLOBINA CONTÉM UMA MOLÉCULA DE HEME; COMO A HEMOGLOBINA EXISTE COMO UM TETRÂMERO, QUATRO MOLÉCULAS DE FERRO SÃO NECESSÁRIAS EM CADA UNIDADE DE HEMOGLOBINA. Quando há deficiência de ferro, o passo final na síntese do heme é interrompido. Neste passo, o ferro ferroso é inserido na protoporfirina IX pela enzima ferroquelatase; quando a síntese de heme é interrompida, há produção inadequada de heme. A biossíntese de globina é inibida pela deficiência de heme por meio de um inibidor traducional regulado por heme (HRI). Carlos Caique Araujo Mendes Curso de Medicina 3º Período Faculdade Santo Agostinho de Itabuna – Fasai, Afya Educacional Sistemas Orgânicos Integrados – SOI III. Prof. Tutor Henrique Lanza Salmos 23. A atividade elevada de HRI (um resultado da deficiência de heme) inibe um fator essencial de iniciação de transcrição para a síntese de heme, eIF2. Assim, menosheme e cadeias de hemoglobina estão disponíveis em cada precursor de hemácias. Isso causa anemia diretamente, uma diminuição na concentração de hemoglobina do sangue. Como observado, o heme também é o aceitador de oxigênio na mioglobina; portanto, a deficiência de ferro também levará à diminuição da produção de mioglobina. Outras proteínas também são dependentes de ferro; a maioria delas são enzimas. Muitas usam ferro na molécula do heme, mas algumas utilizam o ferro elementar. Embora as implicações exatas da deficiência de ferro sobre sua atividade não sejam conhecidas, essas enzimas são cruciais para o metabolismo, produção de energia, síntese de DNA e, até mesmo, função encefálica. PATOLOGIA: Quando os estoques de ferro são exauridos, o padrão do esfregaço de sangue periférico altera. No início da deficiência de ferro, o nível de hemoglobina no sangue cai, mas as hemácias individuais parecem normais. Em resposta a um nível de oxigênio em queda, os níveis de eritropoietina sobem e estimulam a medula, mas o nível de hemoglobina não pode se elevar em resposta devido à deficiência de ferro. Entretanto, presumivelmente, outros hormônios também são estimulados e a resultante "aceleração" da medula geralmente causa uma contagem elevada de plaquetas no sangue. Uma elevação da contagem de leucócitos é menos comum. Os reticulócitos notavelmente estão ausentes. Finalmente, a concentração de hemoglobina nas células individuais cai, levando ao quadro clássico de hemácias microcíticas e hipocrômicas. Isso é geralmente considerado um VCM anormalmente baixo das hemácias no hemograma automatizado. Há também anisocitose e pecilocitose substanciais, visualizadas no esfregaço periférico, e células- alvo podem ser observadas. O formato em alvo ocorre porque há um excesso relativo de membrana da hemácia em comparação com a quantidade de hemoglobina dentro da célula, de modo que a membrana se embola no centro. Um nível baixo de ferritina sérica é diagnóstico de deficiência de ferro, mas, mesmo em casos óbvios, os níveis podem ser normais; os níveis de ferritina sobem na inflamação aguda ou crônica ou em enfermidades significativas, que podem ser a causa da perda de ferro (sangue). Os níveis de ferro sérico caem em muitas doenças, e os níveis de sua transportadora no soro, a transferrina, também flutuam, de modo que nenhum deles é um indicador consistente de deficiência de ferro, nem a saturação de transferrina é sua razão. Se os níveis de ferritina não forem diagnósticos, mensurar o receptor de transferrina solúvel no soro (sTfR) pode ajudar. TfRs são glicoproteínas de membrana que facilitam o transporte de ferro da transferrina plasmática para as células do corpo. Precursores eritroides aumentam sua expressão de TfR de membrana no cenário de deficiência de ferro, mas não na anemia da doença crônica. Algum TfR de membrana é liberado no soro como sTfR. A quantidade de sTfR no soro reflete a quantidade de sTfR na membrana. Uma razão alta de sTfR para ferritina prediz deficiência de ferro quando a ferritina não é diagnosticamente baixa. Embora útil, esse teste tem adoção limitada na prática clínica. Além da observação de uma resposta hematológica à suplementação empírica de ferro, a biópsia da medula óssea pode confirmar um diagnóstico de deficiência de ferro. O ferro é encontrado normalmente nos macrófagos da medula, onde ele supre os precursores de hemácias; a hemossiderina intracelular é facilmente visualizada com o corante azul da Prússia. Esses macrófagos não se coram se houver deficiência de ferro. Carlos Caique Araujo Mendes Curso de Medicina 3º Período Faculdade Santo Agostinho de Itabuna – Fasai, Afya Educacional Sistemas Orgânicos Integrados – SOI III. Prof. Tutor Henrique Lanza Salmos 23. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: Todas as anemias levam a sintomas clássicos de diminuição da capacidade de transporte de oxigênio (fadiga, fraqueza e dispneia, particularmente dispneia ao exercício), e a deficiência de ferro não é exceção. A capacidade reduzida de transporte de oxigênio leva à redução do aporte de oxigênio a tecidos metabolicamente ativos, que não obstante devem ter oxigênio; isso leva diretamente à fadiga. Os mecanismos compensatórios do corpo levam a sintomas e sinais adicionais de anemia. Alguns pacientes têm aspecto pálido, não só porque há menos hemoglobina por unidade de sangue (a hemoglobina oxigenada é vermelha e dá cor à pele), mas também porque os vasos sanguíneos cutâneos superficiais se constringem, desviando sangue para estruturas mais vitais. Os pacientes também podem responder à anemia com taquicardia. Esse débito cardíaco aumentado é apropriado, porque uma maneira de elevar o aporte de oxigênio aos tecidos é aumentar o número de vezes por hora em que cada molécula de hemoglobina é oxigenada nos pulmões. Essa taquicardia pode causar sopros cardíacos benignos devido ao fluxo sanguíneo aumentado. Anormalidades do trato GI ocorrem porque o ferro também é necessário para células em proliferação. Glossite, em que as papilas normais da língua estão ausentes, pode acontecer, assim como atrofia gástrica com acloridria (ausência de ácido no estômago). A acloridria pode complicar a deficiência de ferro, porque o ferro é mais bem absorvido em um ambiente ácido, mas essa complicação é bastante incomum Em crianças, pode haver problemas significativos do desenvolvimento, tanto físico quanto mental. As crianças com deficiência de ferro, em sua maioria nas regiões em desenvolvimento, têm um fraco desempenho em testes de cognição em comparação com crianças com repleção de ferro. A terapia com ferro pode reverter esses achados, se iniciada na infância. O mecanismo exato da perda cognitiva na deficiência de ferro não é conhecido. Outro fenômeno não explicado, mas observado frequentemente na deficiência grave de ferro, é pica, uma ânsia por substâncias não nutrientes, como barro ou sujeira. Muitos pacientes não têm sintomas ou achados específicos, e sua deficiência de ferro é descoberta devido à anemia observada em um hemograma obtido para outro propósito. E interessante que anemias leves (hemoglobinas de 11 a 12 g/dL) podem ser toleradas muito bem, porque se desenvolvem lentamente. Além dos mecanismos compensatórios (débito cardíaco aumentado, desvio do fluxo sanguíneo de áreas menos ativas metabolicamente), há também uma adaptação bioquímica. A capacidade de transferir oxigênio da hemoglobina para as células depende, parcialmente, de uma pequena molécula nas hemácias denominada 2,3- bifosfoglicerato (2,3-BPG). Em altas concentrações, a capacidade de descarregar oxigênio nos tecidos é aumentada. A anemia crônica provoca concentrações elevadas de 2,3-BPG nas hemácias. Outros pacientes que não apresentam sintomas relacionados diretamente com anemia apresentam sintomas ou sinais relacionados diretamente com perda de sangue. Como o local mais comum de perda sanguínea inesperada (não menstrual) é o trato GI, os pacientes frequentemente têm alterações visíveis nas fezes. Pode haver sangue visível (hematoquezia), que é mais comum com locais de sangramento próximos do reto, ou sangue metabolizado, preto, semelhante ao alcatrão (melena) a partir de locais mais proximais. Perda de sangue significativa a partir do trato urinário é muito incomum. Carlos Caique Araujo Mendes Curso de Medicina 3º Período Faculdade Santo Agostinho de Itabuna – Fasai, Afya Educacional Sistemas Orgânicos Integrados – SOI III. Prof. Tutor Henrique Lanza Salmos 23. Anemia Megaloblástica. Com base nas discussões anteriores sobre a vitamina B12, o ácido fólico e o fator intrínseco da mucosa gástrica, pode-se compreender facilmente que a perda de qualquer um desses fatores pode levar à REPRODUÇÃO LENTIFICADA DOS ERITROBLASTOS NA MEDULA ÓSSEA. Como consequência, as hemácias crescem de modoexcessivo, assumindo formas anômalas, sendo denominadas megaloblastos. Por conseguinte, a atrofia da mucosa gástrica, como a que ocorre na anemia perniciosa, ou a perda do estômago após gastrectomia total podem acarretar desenvolvimento de anemia megaloblástica. Além disso, a anemia megaloblástica ocorre frequentemente em pacientes com espru-intestinal, em que o ácido fólico, a vitamina B12 e outros compostos da vitamina B são muito pouco absorvidos. Como os eritroblastos não conseguem se proliferar, de forma suficientemente rápida para formar o número normal de hemácias, as células vermelhas produzidas são, em sua maioria, grandes, com formas bizarras e membranas frágeis. Essas células se rompem com facilidade, de modo que a pessoa precisa com urgência de quantidades adequadas de hemácias. As duas principais causas da anemia megaloblástica incluem a deficiência de folato e a deficiência de vitamina B12. Ambas as vitaminas são necessárias para a síntese de DNA, e os efeitos da sua deficiência na hematopoese são essencialmente idênticos. Entretanto, as causas e consequências da deficiência de folato e vitamina B12 diferem em aspectos importantes. PATOGENIA: A característica morfológica marcante da anemia megaloblástica inclui a presença de megaloblastos, precursores eritroides grandes que originam eritrócitos anormalmente grandes (macrocíticos). Precursores de granulócitos também apresentam aumento de tamanho. Subjacente a esse gigantismo celular encontra-se um defeito na síntese do DNA que prejudica a maturação nuclear e a divisão celular. Como a síntese do RNA e de elementos citoplasmáticos segue a taxa normal e, por conseguinte, supera a do núcleo, os precursores hematopoéticos apresentam assincronia nuclear citoplasmática. Esse distúrbio de maturação contribui para o desenvolvimento do quadro anêmico de maneiras diversas. Vários megaloblastos desenvolvem uma deficiência tão marcante na síntese do DNA que sofrem apoptose na medula (hematopoese ineficaz). Outros se diferenciam em eritrócitos, porém o fazem após poucas divisões celulares, diminuindo ainda mais a produção de células. Os precursores dos granulócitos e das plaquetas são também afetados (não tão gravemente), e a maioria dos pacientes apresenta pancitopenia (anemia, trombocitopenia e granulocitopenia). MORFOLOGIA: Certas características morfológicas são comuns a todas as formas de anemia megaloblástica. A medula óssea é marcadamente hipercelular e contém numerosos progenitores eritroides megaloblásticos. Os megaloblastos são maiores que os progenitores eritroides normais (normoblastos) e apresentam cromatina nuclear delicada finamente reticulada (indicativo de imaturidade nuclear). À medida que os megaloblastos se diferenciam e começam a adquirir hemoglobina, o núcleo mantém sua cromatina finamente distribuída e não sofre a agregação da cromatina típica dos normoblastos. Os precursores granulocíticos também demonstram assincronia nuclear citoplasmática, originando metamielócitos gigantes. Os megacariócitos também podem ser anormalmente grandes e apresentar núcleos bizarros e multinucleados. A fase mais precoce é caracterizada pela presença de neutrófilos hipersegmentados no sangue periférico, que surgem antes do desenvolvimento do quadro anêmico. Os neutrófilos normais apresentam três ou quatro lóbulos nucleares, mas nas anemias megaloblásticas normalmente apresentam cinco ou mais. Os eritrócitos tipicamente incluem macro-ovalócitos ovais e grandes com volume corpuscular médio superior a 110 fL (normal: 82-92 fL). Apesar de os macrócitos parecerem hipercrômicos, na realidade a concentração de hemoglobina corpuscular média não está elevada. Plaquetas grandes, disformes, também podem ser observadas. Alterações morfológicas em outros sistemas, especialmente Carlos Caique Araujo Mendes Curso de Medicina 3º Período Faculdade Santo Agostinho de Itabuna – Fasai, Afya Educacional Sistemas Orgânicos Integrados – SOI III. Prof. Tutor Henrique Lanza Salmos 23. no trato gastrointestinal, também ocorrem, originando outras manifestações clínicas. RESUMO E RECOMENDAÇÕES ●A macrocitose é definida como um volume corpuscular médio (MCV) dos glóbulos vermelhos (RBC) acima do limite superior do normal, que é tipicamente> 96 a 100 femtolitros (fL) em adultos. Recém-nascidos, bebês e crianças pequenas apresentam um limite superior do normal. A anemia macrocítica pode ser posteriormente classificada de acordo com a presença de reticulócitos e alterações megaloblásticas no esfregaço de sangue periférico. ●Os eritrócitos deixam a medula óssea como reticulócitos, que são macrocíticos. Todas as outras hemácias macrocíticas são formadas como consequência de anormalidades herdadas ou adquiridas na maturação de hemácias, metabolismo do ácido nucleico, composição da membrana, conteúdo de água da célula ou uma combinação desses fatores. ●AS CAUSAS DA ANEMIA MACROCÍTICA INCLUEM RETICULOCITOSE NO CONTEXTO DE ANEMIA HEMOLÍTICA, RECUPERAÇÃO DA MEDULA ÓSSEA OU ERITROPOIETINA; ANEMIA MEGALOBLÁSTICA POR DEFICIÊNCIA DE VITAMINAS, DROGAS QUE INTERFEREM NO METABOLISMO DO ÁCIDO NUCLÉICO OU DIVISÃO CELULAR OU DOENÇAS HEREDITÁRIAS RARAS; E UMA SÉRIE DE PROCESSOS MULTIFATORIAIS, COMO ÁLCOOL, DOENÇA HEPÁTICA, HIPOTIREOIDISMO, MIELODISPLASIA E OUTROS LISTADOS ACIMA. ●A idade do paciente, histórico médico, uso de álcool e medicamentos são especialmente importantes na avaliação da macrocitose, Intervalos normais apropriados para a idade para o MCV devem ser consultados para neonatos e bebês. Os medicamentos devem ser verificados, o uso de álcool deve ser discutido e as práticas dietéticas revisadas. ●A gravidade da macrocitose, a presença de outras citopenias e morfologias específicas de hemácias no esfregaço de sangue periférico podem ser úteis para estreitar as possíveis causas de macrocitose e orientar a avaliação. A macrocitose grave (VCM acima de 110 a 115 fL) está associada quase exclusivamente a anemias megaloblásticas. A anemia associada a uma ou mais citopenias adicionais (leucopenia e / ou trombocitopenia) é sugestiva de um problema primário da medula óssea (por exemplo, anemia megaloblástica, mielodisplasia). ●Além de uma revisão do hemograma completo (CBC), incluindo índices de hemácias e outras linhagens celulares, os indivíduos para os quais a história não aponta para um diagnóstico claro devem ter uma contagem de reticulócitos; níveis séricos de B12 (cobalamina), folato e cobre; hormônio estimulador da tireóide (TSH); e testes de função hepática. Testes adicionais, como eletroforese de proteínas séricas (SPEP), podem ocasionalmente ser apropriados se os outros testes forem normais ou se houver características clínicas de mieloma múltiplo, já que o mieloma está ocasionalmente associado à macrocitose. ANEMIA POR DEFICIÊNCIA DE FOLATO (ÁCIDO FÓLICO) A anemia megaloblástica secundária à deficiência de folato não é comum, mas as reservas marginais de folato são estabelecidas com frequência surpreendente, mesmo em indivíduos aparentemente saudáveis. O risco de deficiência clinicamente significativa de folato é alto nos indivíduos que se alimentam com dieta pobre (os economicamente desfavorecidos, os indigentes e os idosos) ou naqueles que apresentam necessidades metabólicas aumentadas (mulheres grávidas e pacientes com anemias hemolíticas crônicas). O folato está presente em praticamente todos os alimentos, porém é destruído em 10-15 minutos de cozimento. Por conseguinte, sua melhor fonte inclui os legumes frescos e crus, assim como as frutas. O ácido fólico dos alimentos encontra- se, em grande parte, na forma de poliglutamato e deve ser transformado em monoglutamato para ser absorvido, uma conversão que é dificultada pelo consumo concomitante de alimentos ácidos e outras substâncias presentes em feijões e leguminosas. A fenitoína(dilantina) e poucas outras drogas também inibem a absorção de folato, porém existem outras como o metotrexato que, por sua vez, inibem o metabolismo do mesmo. O principal local de absorção intestinal é o terço superior do intestino delgado; consequentemente, distúrbios relacionados à má absorção que afetam essa região do intestino, como a doença celíaca e o espru tropical, podem resultar em absorção inadequada desse nutriente. Carlos Caique Araujo Mendes Curso de Medicina 3º Período Faculdade Santo Agostinho de Itabuna – Fasai, Afya Educacional Sistemas Orgânicos Integrados – SOI III. Prof. Tutor Henrique Lanza Salmos 23. As anemias megaloblásticas são ocasionadas por inúmeros defeitos na síntese do DNA, ocasionando, assim, um conjunto comum de anormalidades hematológicas do sangue periférico e da medula óssea. Os principais acometidos são gestantes, lactentes, crianças abaixo da linha de pobreza, idosos e indivíduos com deficiência de fator intrínseco. Nesta perspectiva, verifica-se a importância do conhecimento sobre a anemia megaloblástica. NOTA- SE A IMPORTÂNCIA DO DIAGNÓSTICO PRECOCE E DO TRATAMENTO DESSA ANEMIA, UMA VEZ QUE, SE NÃO TRATADA, A DEFICIÊNCIA CRÔNICA DA VITAMINA B12 PODE CONDUZIR, ALÉM DAS ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS, A MANIFESTAÇÕES DIGESTIVAS, CARDIOVASCULARES E NEUROPSIQUIÁTRICAS IRREVERSÍVEIS. A falta dessa vitamina pode ainda levar a uma deficiência de ácido fólico, que, por sua vez, tem papel fundamental no processo da multiplicação celular, desenvolvendo, portanto, um quadro de anemia além de pancitopenia. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1) LÍLIAN SILVA MATEÓ DE SÁ. A ANEMIA MEGALOBLÁSTICA E SEUS EFEITOS FISIOPATOLÓGICOS. 2017; 2) MICHAEL AUERBACH. ET AL. CAUSAS E DIAGNÓSTICO DE DEFICIÊNCIA DE FERRO E ANEMIA POR DEFICIÊNCIA DE FERRO EM ADULTOS. 2021. 3) ROBERT A BRODSKY. ET AL. MACROSITE / ANEMIA MACROCÍTICA. 2021. 4) FISIOPATOLOGIA DE PORTH; 5) TORTORA; 6) SILVERTHORN; 7) GUYTON; 8) ROBBINS E COTRAN; 9) TRATADO DE HEMATOLOGIA DE ZAGO; 10) HOFFBRAND – FUNDAMENTOS DA HEMATOLOGIA. 11) HAMMER. FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA
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