Antidiabéticos: Tipos e Mecanismos

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ANTIDIABÉTICOS
I. Secretagogos: hipoglicemiantes
II. Sensibilizadores de insulina
III. Inibidores de absorção de glicose
IV. Inibidores de SGTL-2
V. Incretina.
I. SECRETAGOGOS HIPOGLICEMIANTES
1) SULFANILUREIAS 
ME: Estimulam a liberação de insulina das células do pâncreas, aumentando, assim, a insulina circulante para níveis suficientes para superar a resistência à insulina.
Administração: ORAL
Medicamentos mais importantes: glibenclamida, glipizida e glimepirida
“Em nível molecular, as sulfoniluréias atuam ao inibir o canal de K+/ATP da célula na subunidade SUR1 . A inibição do canal de K+/ATP pelas sulfoniluréias leva a despolarização da membrana, influxo de Ca2+ que extimula a exocitose de vesículas de insulina”
Excreção: fígado e pelos rins* 
Efeitos adversos: Hipoglicemia e ganho de peso (“contraindicado” para pacientes obesos), DM tipo 1, Gravidez ,Lactação. Cautela na insuficiência hepática ou renal (hipoglicemia). Devem ser usadas com cautela em pacientes com doença cardiovascular ou idosos, nos quais a hipoglicemia seria particularmente perigoso.
*Pode ser usada em diabetes tipo II nos estágios tardios se associado com metformina
IM: B-bloqueadores – fígado tem receptor B2 que causa glicogenólise e hiperglicemia; diminuem liberação de insulina
Outros hipoglicemiantes;
Cetoconazol e miconazol: reduz biotransformação das sulfalinuréias
Fenobarbital: aumenta a biotransformação das sulfaniluréias
2) METIGLINIDAS:
Via de administração: Oral
Medicamentos mais importantes: repaglinida e a nateglinida
Surge como alternativa as sulfas oferecendo: início de ação mais rápido; menor dependência a excreção renal e menor risco de hipoglicemia
O fármaco bloqueia o canal e K+ dependente de ATP, presente na superfície da membrana das células B, na subunidade SUR1, levando a despolarização da membrana, influxo de Ca++ e secreção de insulina. Embora tenha o mesmo mecanismo de ação que as sulfalinuréias, o local de ligação na subunidade SUR1 são diferentes entre elas.
Excreção: hepática
Efeitos adversos: Hipoglicemia e ganho de peso (contraindicado para pacientes obesos), mas são menos intensos que os das sulfonilureias.
Contra-indicação: cautela em pacientes com insuficiência hepática.
II. SENSIBILIZADORES DE INSULINA
3) BIGUANIDAS:
Sensibilizadores à insulina. Além do tratamento do DM2, a metformina é eficazno tratamento da síndrome do ovário policístico.
Via de admnistração: Oral
Medicamentos mais importante: Metformina
entra no hepatócito pelo transportador SLC22A1 e inibe o complexo mitocondrial I da cadeia respiratória, ativando a proteína-cinase ativada pelo AMP (AMPK) e, consequentemente:
1- inibe a gliconeogênese hepática (formação de glicose)
2- bloqueia a síntese de ácidos graxos e colesterol
Resultado: aumento da sinalização de insulina e atividade do seu receptor
Farmacocinética: não causa hipoglicemia; efetivo em reduzir complicações microvasculares do diabetes e único a resolver complicações macrovasculares do DMII em pacientes obesos (por melhorar perfil lipídico, reduzir ingestão alimentar, favorecer perda de peso e reduzir absorção intestinal de glicose)
Uso: associado ao DMI – uso prolongado de insulina gera resistência natural, requerendo a medicação; DMII por desenvolver uma resistência aumentada a insulina e requerer um sensibilizador do receptor
A metformina também retarda a absorção intestinal de açúcar e melhora a sua captação e uso periférico.
Excreção: renal, de forma inalterada
Efeitos adversos: gastrointestinais leves e acidose lática (mais comum quando a metformina é administrada a pacientes que apresentam outras condições que predispõem à acidose metabólica)
Contra-indicação: gravidez e lactação, insuficiência renal (considerar TGF) e doenças que predispõem à acidose metabólica (ex: insuficiência hepática, insuficiência cardíaca, doença respiratória, hipoxemia, infecção grave, consumo excessivo de álcool, tendência à cetoacidose), anestesia geral, contraste radiológico iodado
4) TIAZOLIDINEDIONAS
Mecanismo de ação: As TZDs diminuem a resistência à insulina, atuando como agonistas para o receptor γ ativado por proliferador peroxissoma (PPARγ), um receptor hormonal nuclear. A ativação do PPARγ regula a transcrição de vários genes responsivos à insulina (como aumento da expressão de GLUT4), resultando em aumento da sensibilidade à insulina no tecido adiposo, no fígado e no músculo esquelético.
Via de administração: Oral
Também atuam na inibição da gliconeogênese nos hepatócitos.
Medicamentos mais importante: rosiglitazona e a pioglitazona
Farmacocinética: Rosiglitazona (excreção renal); Pioglitazona (excreção biliar)
EA: Anemia; edema periférico; ganho de peso (estabiliza de 6-12 meses); desconforto abdominal; hepatotoxicidade
Contraindicação: Gestantes; lactantes; doença hepática; cetoacidose
Exemplos: Rosiglitazona (retirada do mercado por problemas cardiovasculares); Piogliotazona; Trogliazona (inibe gliconeogênese hepática/retirada do mercado por risco de dano hepático)
III. INIBIDORES DE ABSORÇÃO DE GLICOSE
5) ACARBOSE
O que são: Inibidores da absorção de glicose / Inibidores da α-glicosidase
Via de admnistração: Oral
Medicamentos mais importante: Acarbose 
Retarda a digestão e absorção de carboidratos e consequentemente reduz a glicemia pós-prandial
Acarbose inibe reversivelmente a α-glucosidase (presente na borda intestinal que hidroliza carboidratos). Ingeridos no início da refeição, esses fármacos retardam a digestão de carboidratos, resultando em níveis mais baixos de glicose pós-prandial.
Excreção: acarbose é pouco absorvida. Ela é biotransformada primariamente pelas bactérias intestinais, e alguns dos seus metabólitos são absorvidos e excretados na urina.
Efeitos adversos: flatulência, diarreia e cólicas intestinais - diminuem com o tempo
Contraindicação: Pacientes com doença inflamatória intestinal, ulcerações colônicas ou obstrução intestinal
IV. INIBIDORES DE SGTL-2
6) O que são: Inibidores do cotransportador 2 sódio-glicose (SGLT-2)
Via de admnistração: Oral
Medicamentos mais importante: Canagliflozina, dapagliflozina, Empagliflozina 
Mecanismo de ação: O cotransportador 2 sódio-glicose (SGLT2) é responsável por reabsorver a glicose filtrada no lúmen tubular dos rins. Ao inibir o SGLT2, estes fármacos diminuem a reabsorção de glicose, aumentam a sua excreção urinária e diminuem a glicemia.
A inibição do SGLT2 também diminui a reabsorção do sódio e causa diurese osmótica. Por isso, os inibidores do SGLT2 podem reduzir a pressão arterial. Contudo, não são indicados no tratamento da hipertensão.
Excreção: Renal e hepática.Estes fármacos devem ser evitados em pacientes com disfunção renal (TGF*).
Efeitos adversos: Os efeitos adversos mais comuns dos inibidores o SGLT2 são infecções genitais de mulheres por fungos (ex., candidíase vulvovaginal), infecções do trato urinário e frequência urinária. Também ocorreu hipotensão, particularmente em pacientes idosos ou sob tratamento com diuréticos. Fasciíte necrosante (FN) ou Gangrena de Fournier (raro).
Contra-indicação: Pacientes com disfunção renal moderada a grave (TGF)
V. INCRETINAS
7) Agonista GLP-1
O que são: Incretinomiméticos. São peptídeos análogos a GLP-1 (DPP-4 resistentes). 
Via de administração: Injetável (via Subcutânea)
Medicamentos mais importante: Exenatida, Liraglutida
MA: sendo análogos de GLP-1, esses fármacos melhoram a secreção de insulina dependente de glicose, retardam o esvaziamento gástrico, diminuem a ingestão de alimento aumentando a saciedade, reduzem secreção pós-prandial de glucagon (reduz glicemia em jejum) e promove proliferação de células B
EA: náusea; vômito; 
Curta duração: Exenatida (resistente a inativação de DPP-4) – tem excreção renal e por isso deve ser evitada em paciente IRG
Longa duração: Exenatida (resistente a inativação de DPP-4) e Liraglutida (também usada para obesidade)
OBS: Exenatida desenvolvida a partir da saliva do Monstro-de-Gila
Lembrar: Anticorpos anti-liraglutide ocorre em 8,6% dos pacientes, contra os 40% da Exenatida. Produção de anticorpos ocorreporque essa classe de medicamentos são peptídeos. Esses anticorpos geralmente não afetam a segurança do medicamento, causando no máximo reações nos locais de injeção. Mas diminuem a eficiência terapêutica.
Efeito incretina:
Glicose administrada por via oral resulta em maior secreção de insulina do que quando uma mesma quantidade é dada por via IV. Esse efeito é referido como “efeito incretina” e está fortemente reduzido no DM2. O efeito incretina ocorre porque o intestino libera hormônios incretina, notavelmente o peptídeo tipo glucagon-1 (GLP-1) e o polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente em resposta à refeição. Os hormônios incretina são responsáveis por 60 a 70% da secreção pós-prandial de insulina.
8) Inibidores da DPP-4
Via de admnistração: Oral
Medicamentos mais importante: vildagliptina, linagliptina, saxagliptina e sitagliptina
Mecanismo de ação:
Estes fármacos inibem a enzima DPP-4, que é responsável pela inativação dos hormônios incretina, como o GLP-1. O prolongamento da atividade dos hormônios incretina aumenta a liberação de insulina em resposta às refeições e a redução na secreção imprópria de glucagon.
Diferentemente dos incretinomiméticos, estes fármacos não causam saciedade ou plenitude e são neutros em relação à massa corporal.
Excreção: linagliptina é enteroepática, demais drogas a excreção é predominantemente renal. Todos os inibidores da DPP-4, com exceção da linagliptina, exigem ajuste da dosagem na disfunção renal.
Efeitos adversos: nasofaringite e cefaleia. Pancreatite (raro).
Contraindicação: pacientes com insuficiência renal (para os com excreção predominatemente renal) 
Conceito-chave: mecanismo de ação e entender que são mais fáceis de administrar que os análogos de GLP-1 por serem orais, mas tem efeito mais discreto no controle glicêmico.
Antidiabéticos
Secretagogos hipoglicemiantes
Sensibilizadores
Inibidores da absorção de glicose - Alfa-glicodose
Inibidores da 
(SGLT-2) - Tubulo renal
Incretinas
Sulfaniluréias - SUB1 - exocitose de insulina
Metiglinidas - SUB1- exocitose de insulna
Biguanida - ativação de AMPK - complexo mitocondrial I
Tiazolidinedionas - ++ GLUT4
Agonista GLP-1 +GLUT1
Inibidor DPP-4