anti-histaminicos

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HISTAMINA E ANTI-HISTAMÍNICOS
Histamina: substância produzida nos tecidos que podem ter duas ações
1. Constitutiva: regula funções fisiológicas - secreção ácida e como neurotransmissor
do SNC
2. Induzida: patologias - nas reações alérgicas e processos inflamatórios
É produzida a partir de um aminoácido (histidina) através de um processo de
descarboxilação pela histidina descarboxilase
Síntese e armazenamento
● Células de síntese e armazenamento
- Mastócitos (tecidos)
- Basófilos (sangue)
● Células de síntese e liberação contínua
- Células da epiderme
- Histaminócitos (TGI, estômago)
- Histaminérgicos (neurônios SNC)
OBS: a histamina está armazenada em grânulos formando complexo molecular com
proteína ácida e heparina de alto peso molecular
Liberação
Estímulos de natureza variada
● Físico → frio, raios x, raios solares, mecânicos
● Drogas → morfina, d-tubocuraína, dextrana, ovoalbumina, contraste radiológico
● Antígenos ou alergenos → hipersensibilidade imediata mediada por IgE
● Venenos ou toxinas
● Peptídeos → AA basico - arginina e lisina
● Enzimas: tripsina e quimiotripsina
Receptores
H1
● Acoplados à proteína Gq/11 → alto DAG e IP3, eleva concentrações intracelulares
de CA+2
● Músculo liso vascular (vasodilatação)
● Músculo liso brônquico e intestinal (contração)
● Endotélio (alta permeabilidade vascular)
● Medula adrenal (liberação de adrenalina)
● SNC (vigília)
H2
● Acoplados à proteína Gs → aumento de AMPc
● Mais presente na mucosa estomacal
● Músculo liso vascular (vasodilatação)
● Músculo liso brônquico e intestinal (contração)
● Célula gástrica parietal (aumento da secreção ácida)
● SNC (emesis, despertar)
H3
● Acoplados à proteína Gi → queda do AMPc
● SNC: neurônios histaminérgicos. Auto-receptores inibindo a liberação de histamina e
modulando a liberação de outros neurotransmissores.
H4
● Acoplados à proteína Gi → queda de AMPc e alta concentração intracelular de Ca2+
● Células do sistema imune (eosinófilos)
● Trato gastrointestinal
● SNC
● Pouco conhecidos
Histamina nas reações alérgicas
● Queimação, prurido (palma da mão, face, couro cabeludo)
● Sensação de intenso calor
● Pele avermelhada se espalha pelo tronco
● Aumento da PA e FC
● Dor de cabeça
● Aparecimento de placas de urticária na pele
● Cólicas, náuseas, hipersecreção, broncoespasmo
Efeitos cardiovasculares
Vasos
● Dilata os vasos de resistência
● Aumenta a permeabilidade capilar
● Reduz a pressão arterial sistêmico
● Contração das veias → extravasamento de líquido e formação de edema →
montante dos capilares e veias capilares
Coração
● Aumento da força de contração → aumento do Ca2+
● Aumento da frequência cardíaca → aumento da despolarização do nodo SA
● Reduz condução do átrio ventricular → aumento do automatismo
Choque histamínico
● Altas doses de histamina - anafilaxia sistêmica
● Queda progressiva da pressão arterial → dilata vasos, acúmulo de sangue, aumenta
permeabilidade vascular
● Reduz volume sanguíneo efetivo
● Reduz retorno venoso
● Queda no DC
Tríplice Reação de Lewis
● Ocorre quando a histamina é administrada por via intradérmica. É caracterizada por:
- Ponto vermelho localizado: efeito vasodilatador direto da histamina (produção de
óxido nítrico - receptores H1)
- Rubor mais brilhante: estímulo de reflexos axônicos → vasodilatação
- Urticária: aumento da permeabilidade capilar → formação de edema
Músculo liso extravascular
● Contração (H1)
● Relaxamento (H2)
● Brônquios
● Útero
Tecido glandular
● Estômago - secreção gástrica
● Brônquios - secreção brônquica
● Pâncreas e glândulas salivares - pouco evidente
● Medula adrenal - secreção de adrenalina
Sistema nervoso central
● A concentração de histamina é menor que em outros tecidos
● O corpo neuronal → área restrita de hipotálamo e seus axônios se projetam para
todas as direções do encéfalo
● Os receptores H1 são excitatórios e os receptores H2 e H3 são inibitórios pré e
pós-sinápticos
● Os receptores H3 são pré-sinápticos e modulam a liberação de histamina
● Liberação: o ritmo circadiano são ativos durante o dia e silentes à noite
● SNP: terminações nervosas - sensação de dor e prurido
● H1 - hipotálamo
● Intensifica a vigília (H1)
● Inibição do apetite (H1)
● Regulação da ingestão de líquidos (H1 e H2)
● Regulação da temperatura corporal (H1 e H2)
● Controle da pressão arterial (H1 e H2)
● Controle da percepção da dor (H1 e H2)
● Atua na ÊMESE (H1 e H2)
● H3 - gânglios de base, hipocampo e córtex
● Ansiedade e cognição (H3)
ANTI-HISTAMÍNICOS
● Antagonistas fisiológicos (agonistas delta 2)
● Inibidores da liberação (cromoglicato)
● Antagonistas dos receptores
Inibidores da liberação
● Sais insolúveis e estáveis
● Na forma inalada para tratamento de asma
● Administrados na forma de gotas oftálmicas para tratamento de alergias oculares
Mecanismo de ação
● Pouco esclarecido
● Admite-se que essas drogas alterem canais de cloro inibindo a ativação celular
● Acredita-se que esta ação:
- Nos nervos das vias aéreas seja responsável pela inibição da tosse
- Para inibição da resposta precoce ao estímulo Ag nos mastócitos
- Pela inibição da resposta inflamatória à inalação de alérgenos
Antagonistas fisiológicos
● Simpaticomiméticos
● Aumentam o níveis de AMPc inibindo a liberação de histamina
● Promovem broncodilatação
● São muito úteis no tratamento
- Rinites: agonistas alfa
- Asma: agonistas beta 2
- Choque anafilático: adrenalina
Antagonistas dos receptores H1
Primeira geração
● Etilenodiaminas
● Etanolaminas
● Alquilaminas
● Derivados piperazínicos de 1ª geração
● Derivados fenotiazínicos
● Derivados piperidínicos de 1ª geração
Segunda geração
● Derivados piperazínicos de 2ª geração
● Derivados piperidínicos de 2ª geração
Antagonistas H1
Ações farmacológicas
● Musculatura lisa dos brônquios, intestino e útero → reduz contração
● Aumento da permeabilidade vascular
● SNC → estimulam (alquilaminas) ou deprimem
● Eritema e prurido → inibidos
● Secreções salivares, lacrimais e outras → inibidas
Farmacocinética
Absorção: via oral e parenteral
● Via oral: duração de 4-6h (1ª geração) / 12-24h (2ª geração)
Distribuição
● 1ª geração: ampla distribuição
● 2ª geração: não atravessa a barreira hematoencefálica
Eliminação
● Metabolização hepática e eliminação renal
Propriedades farmacológicas
Antagonistas dos receptores H1
1. Coração
- Efeitos mínimos
- Anti-histamínicos de segunda geração: alguns bloqueiam canais de potássio,
podendo levar a arritmias
2. Vasos
- Vasodilatação capilar: inibição parcial
- Permeabilidade: inibição da formação do edema e vermelhidão
- “Reação tríplice”
3. Musculatura lisa
- Broncoconstrição: inibição (ex: cobaias)
4. Glândulas exócrinas
- Gástricas: não é afetada
- Salivares, lacrimais, brônquicas: inibição
5. SNC
- Sedação (etanolaminas e fenotiazinas)
- Sonolência, cansaço, fadiga, tontura, incoordenação motora
- Contra indicado para quem precisa fazer atividade em que precisa atenção
6. Cinetose (vertigem de movimento)
- Náusea
- Vômito
7. Ação anticolinérgica
- Antagonista da 1ª geração
8. Ação anestésica local
- Bloqueiam canais de sódio
- Difenidramida e Prometazina
Antagonistas H2
Ações farmacológicas
- Inibidores da secreção ácida basal (noturna)
- Inibem competitivamente as ações da histamina em todos os receptores H2
Farmacocinética
1. Absorção: oral (1-3h)
- Melhor absorção na presença de alimentos
- Menor absorção na presença de antiácidos
2. Destino
- Pequeno percentual se liga às proteínas plasmáticas
- 10-35%: sofrem metabolismo hepático
3. Excreção renal
- Filtração e secreção tubular
- Reduz depuração de creatinina: reajuste de dose
Reações adversas
- Diarréia, cefaléia, sonolência, fadiga, dor muscular e prisão de ventre
- SNC: confusão, delírios, alucinações, fala arrastada e cefaléia - injeção IV em idosos
Reações adversas da cimetidina
● Inibe o citocromo P450
- Potencializa a ação de anticoagulantes orais e antidepressivos tricíclicos
● Produz efeitos androgênicos reversíveis
- Ginecomastia (homens), galactorréia (mulher)
- Reduz libido, impotência reversível
- Reduzquantidade de esperma
Usos terapêuticos
- Cicatrização de úlceras gástricas e duodenais
- Doença por refluxo gastroesofágico
- Evitar a ocorrência de úlcera por estresse