MHC e Apresentação de Antígenos

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MHC e Apresentação de Antígenos 
Os antígenos são capturados a partir de 
seu sítio de entrada (superfícies revestidas por 
epitélio) por células apresentadoras de antígenos 
(APCs) e concentrados nos órgãos linfoides 
periféricos. 
Os linfócitos T reconhecem e respondem 
aos antígenos célula-associados, pois seus 
receptores (TCR) são designados para isso, não 
podendo reconhecer antígenos solúveis. 
A tarefa de exibir antígenos é realizada 
pelo complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC). 
Antígenos Reconhecidos 
A maioria das células T reconhecem 
apenas peptídeos curtos, com isso as respostas 
imunes são induzidas por antígenos proteicos. 
Os receptores antigênicos das células T 
CD4+ e CD8+ são específicos para os peptídeos 
exibidos pelo MHC. As moléculas do MHC são 
polimórficas e variações em suas moléculas 
alteram a ligação ao peptídeo e o 
reconhecimento pela célula T. 
Uma única célula T reconhece um 
peptídeo específico exibido por apenas um 
MHC específico (restrição do MHC). Existem 
duas classes de moléculas de MHC: MHC de 
classe I é reconhecido por células T CD8+ e 
MHC de classe II é reconhecida por células T 
CD4+. 
Reconhecimento de um complexo peptídeo-MHC 
pela célula T 
Células Apresentadoras de 
Antígeno (APCs) 
Diferentes tipos celulares podem atuar 
como APCs. As células dendríticas (DCs) são 
as APCs mais efetivas para a ativação de células 
T naive. Os macrófagos e os linfócitos B atuam 
em células T CD4+ já ativadas. As DCs, os 
macrófagos e os linfócitos são conhecidos como 
APCs profissionais, pois expressam MHC de 
classe II. As APCs exibem complexos peptídeo-
MHC para o reconhecimento pelas células T. 
As citocinas atuam diferenciando as 
células T naive em efetoras, assim como os 
coestimuladores, os quais atuam junto com os 
antígenos para estimular as células T. 
Funções das APCs 
A função de apresentação de antígeno 
das APCs é intensificada pela exposição aos 
produtos microbianos. DCs ativadas por 
microrganismos expressam receptores de 
quimiocinas, facilitando sua migração aos sítios 
de células T. 
Na ausência de infecção, requer que os 
antígenos sejam administrados com adjuvantes 
(produtos microbianos ou substâncias que 
elicitam respostas imunes inatas). 
A apresentação do antígeno para a célula 
T gera sinais de volta para a APC, aumentando 
a habilidade da APC apresentar antígenos. Essa 
interação bidirecional atua como uma alça de 
feedback positivo. 
Células Dendríticas (DCs) 
As DCs são as células mais capacitadas 
para capturar, transportar e apresentar antígenos 
para as células T. 
Seus precursores derivam de células-
tronco mieloides na medula óssea e elas são 
divididas em células dendríticas mieloides (M-
DC) e plasmocitoides (P-DC). 
As células dendríticas mieloides 
(clássicas) são semelhantes aos macrófagos, 
atuando como sentinelas fagocíticas. 
As células dendríticas plasmocitoides 
possuem morfologia semelhante aos 
plasmócitos, sendo especializadas na resposta 
antiviral. São pobremente fagocíticas e não são 
sentinelas, tendo como principal função a 
secreção de interferons na resposta antiviral. 
As DCs clássicas imaturas (em 
repouso) estão na maioria dos epitélios 
capturando antígenos que entram na pele e nos 
sistemas gastrintestinal e respiratório. Os 
antígenos são processados e ligados a moléculas 
do MHC. Vale ressaltar que existem várias DCs 
especializadas, como as células de Langerhans. 
Rotas de entrada de antígeno 
Após a captura, elas amadurecem (DCs 
maduras) e são drenadas para os linfonodos 
regionais pela linfa. No linfonodo, os antígenos 
são apresentados para as células T. 
As DCs maduras perdem sua 
adesividade pelos epitélios e começam a 
expressar receptores de quimiocinas. Tais 
quimiocinas atraem as DCs para os linfonodos. 
Se os antígenos entrarem na corrente 
sanguínea, eles são amostrados pelas DCs 
residentes no baço. 
Portanto, DCs imaturas são aquelas que 
possuem a função de capturar antígenos, 
possuem receptores para antígenos e possuem 
poucas moléculas de MHC. Já as DCs maduras 
têm a função de apresentar antígenos, possuindo 
altos níveis de MHC e coestimuladores. 
Captura e apresentação antigênica pelas DCs 
Na ausência de infecção, as DCs 
clássicas capturam os antígenos dos tecidos 
(autoantígenos) e os apresentam para as células 
T autorreativas, causando a morte destas. Isso é 
muito importante para a autotolerância. 
Maturação das DCs 
As células dendríticas imaturas são 
“sentinelas” responsáveis pela captação de 
antígenos por fagocitose. Possuem longos 
dendritos, mas fraca estimulação das células T 
e se não encontram antígenos morrem em 
poucos dias. Ao encontrar antígenos elas 
amadurecem em resposta a citocinas (IL-1 e 
TNF-α), PAMPs e DAMPs. 
As células dendríticas maduras 
ativadas não possuem dendritos proeminentes e 
são atraídas aos linfonodos ou baço pela 
quimiocina CCL20. Lá elas amadurecem, 
expressando agora moléculas de MHC na 
superfície e moléculas coestimuladoras. 
Outras APCs 
Além das células dendríticas também 
temos os macrófagos e os linfócitos B. 
Nas respostas imunes celulares, os 
macrófagos apresentam antígenos para as 
células T efetoras que respondem ativando tais 
macrófagos para destruírem os microrganismos 
ingeridos. 
Nas respostas imunes humorais, os 
linfócitos B internalizam antígenos proteicos e 
apresentam peptídeos às células Th, as quais 
respondem estimulando produção de anticorpos 
pelas células B. 
Todas as células nucleadas podem 
apresentar antígenos para os linfócitos T CD8+ 
através do MHC de classe I, garantindo a 
eliminação de microrganismos intracelulares e 
células tumorais. 
As células endoteliais vasculares 
podem apresentar antígenos a células T 
sanguíneas que aderem à parede endotelial. 
MHC 
Para induzir uma resposta imune, 
antígenos proteicos devem ser quebrados e os 
fragmentos devem ser apresentados associados 
a receptores apropriados. Esses receptores são 
glicoproteínas codificadas por genes agrupados 
em uma região gênica, o complexo principal de 
histocompatibilidade. 
Esse complexo foi descoberto por meio 
de pesquisas sobre rejeição de enxertos em 
camundongos. Descobriu-se que uma única 
região genética no cromossomo 17 (o MHC) era 
responsável pela rápida rejeição a enxertos 
teciduais. O complexo murino foi denominado 
complexo H-2. 
O MHC humano foi descoberto durante 
a busca de moléculas de superfície celular em 
um indivíduo que seriam reconhecidas como 
estranhas por outro indivíduo. Isso foi viável 
quando se descobriu que indivíduos 
transplantados tinham anticorpos contra estes 
transplantes. As proteínas reconhecidas por 
esses anticorpos foram denominadas antígenos 
leucocitários humanos (HLA), e este é o MHC 
humano. 
Os genes do MHC diferem quanto à 
habilidade de se ligar e exibir peptídeos. 
Linhagens responsivas conseguem se ligar aos 
peptídeos, podendo montar respostas imunes. Já 
linhagens não responsivas expressam moléculas 
de MHC incapazes de se ligar a peptídeos, não 
podendo montar respostas imunes eficientes. 
Genes do MHC 
O lócus do MHC possui três regiões 
diferentes: classe I, II e III. A classe I codifica 
moléculas do MHC expressas na maior parte das 
células nucleadas. A classe II codifica 
moléculas do MHC expressas nas APCs 
profissionais. Já a classe III codifica proteínas 
com diversas funções, não sendo associadas a 
apresentação antigênica, como as proteínas do 
sistema complemento. 
MHC de classes I e II possuem 
moléculas polimórficas (apresentam peptídeos) 
e não polimórficas (não apresentam peptídeos). 
Seus genes polimórficos são os mais 
polimórficos de todo o genoma do mamífero. 
Indivíduos distintos de uma mesma 
população podem apresentar diferentes 
peptídeos até mesmo de um mesmo antígeno 
proteico. Esse polimorfismo evoluiu para 
garantir a perpetuação da espécie,pois, quase 
sempre haverá alguns indivíduos capazes de 
apresentar peptídeos de praticamente qualquer 
organismo. Com isso podemos ter indivíduos 
resistentes a certo microrganismo, mas 
susceptíveis a outros e vice-versa. 
Os genes do MHC são herdados de 
modo codominante nos indivíduos. Portanto, o 
individuo vai expressar os alelos herdados de 
ambos os pais, maximizando as moléculas de 
MHC disponíveis para se ligarem a peptídeos. 
Porém, os filhos não vão expressar todos os 
genes do pai e da mãe, apenas alguns. 
Em seres humanos, o MHC está 
localizado no braço curto do cromossomo 6. 
Existem três genes de MHC de classe I (HLA-
A, HLA-B e HLA-C) e três genes de MHC de 
classe II (HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR). 
Representação esquemática dos loci do MHC 
humano e murino 
O conjunto de alelos do MHC presentes 
em cada cromossomo é chamado haplótipo do 
MHC. Indivíduos heterozigotos possuem dois 
haplótipos HLA e indivíduos consanguíneos 
(homozigotos) possuem um único haplótipo. 
Os indivíduos em geral expressarão 
todos os alelos de MHC nos dois haplótipos 
herdados de seus pais. 
A rejeição de enxertos ocorre em 
resposta às diferenças genéticas do MHC. Por 
exemplo, se você pegar um enxerto de pele de 
um doador “MHCa” e colocar no receptor MHCa 
não há rejeição. Mas se você pegar o enxerto de 
pele de um doador “MHCb” e colocar no 
receptor MHCa haverá rejeição e produção de 
anticorpos. Do mesmo modo, o animal MHCb 
pode doar seu enxerto para um MHCab, mas não 
pode receber um enxerto do mesmo. 
Expressão de Moléculas do MHC 
As moléculas de classe I são expressas 
em quase todas as células nucleadas, sendo 
apresentadas para os linfócitos T CD8+. Por isso 
estão em todas as células, pois se haver alguma 
infecção viral ou tumoral, as células T CD8+ 
podem ser ativadas para mata-las. 
As moléculas de classe II são expressas 
apenas nas APCs profissionais, sendo 
apresentadas para os linfócitos T CD4+, os quais 
atuam ativando macrófagos e linfócitos T. 
A expressão das moléculas do MHC de 
classe I pode ser aumentada por citocinas, como 
interferons do tipo I, IFN-α, IFN-β e IFN-γ. 
A expressão das moléculas do MHC de 
classe II é aumentada pelo IFN-γ. As células NK 
podem produzir o IFN-γ, assim como as células 
T CD4+. Os linfócitos B podem aumentar essa 
expressão em resposta ao reconhecimento 
antigênico e às citocinas produzidas pelas 
células T CD4+. O IFN-γ também pode 
aumentar a expressão de MHC em células 
endoteliais vasculares e induzir a expressão de 
MHC classe II em várias outras células. 
Algumas células, como os neurônios, parecem 
jamais expressar MHC classe II. 
Efeito do IFN-γ na expressão de MHC 
As citocinas intensificam a expressão do 
MHC estimulando a transcrição de genes de 
classes I e II nas células. 
Estrutura do MHC 
As moléculas de MHC consistem em 
uma fenda de ligação ao peptídeo, seguida de 
um domínio tipo imunoglobulina (Ig) e de 
domínios transmembrana e citoplasmático. 
Os resíduos de aminoácidos 
polimórficos das moléculas do MHC estão 
localizados na e adjacentes à fenda de ligação ao 
peptídeo. Essa fenda (ou sulco) é composta por 
duas paredes de alfa-hélices e um assoalho de 
folha beta pregueada, sendo todos 
aminoácidos variáveis. É a fenda que se liga e 
mostra os peptídeos para as células T. 
Os domínios tipo Ig não polimórficos 
dos MHC de classes I e II contêm sítios de 
ligação para as moléculas CD4 e CD8, 
respectivamente. 
MHC de Classe I 
As moléculas do MHC de classe I 
consistem em duas cadeias polipeptídicas unidas 
por ligação não covalente (uma cadeia α e uma 
cadeia β2-microglobulina). 
A cadeia α consiste em três domínios, 
sendo o α1 e α2 polimórficos (se ligam ao 
peptídeo e o apresentam para a célula T) e α3 é 
dobrado sobre um domínio Ig, portanto, é 
utilizado para ligação ao CD8. 
 A extremidade carboxiterminal de α3 se 
ancora na membrana plasmática da célula. A β2-
microglobulina interage de forma não covalente 
com o domínio α3. 
A maioria dos indivíduos heterozigotos 
para MHC possuem seis classes diferentes de 
moléculas de classe I em cada célula. 
Estrutura de uma molécula MHC de classe I 
MHC de Classe II 
As moléculas de MHC de classe II 
possuem duas cadeias polipeptídicas unidas por 
ligação não covalente, uma cadeia α e uma 
cadeia β. 
Os segmentos aminoterminais α1 e β1 
(polimórficos) das cadeias da classe II interagem 
para formar a fenda de ligação ao peptídeo, a 
qual é estruturalmente similar à da classe I. 
Os segmentos α2 e β2 se dobram em 
domínios Ig, portanto, não são polimórficos. 
Ambos podem se ligar à proteína CD4. Suas 
extremidades carboxiterminais se ancoram na 
membrana da célula. 
Indivíduos heterozigotos humanos 
geralmente expressam 12 moléculas de MHC de 
classe II em cada célula. 
Estrutura de uma molécula MHC de classe II 
MHC e Doenças 
Como a função das células do MHC é 
apresentar antígenos, seus genes regulam a 
resposta imunológica. Um peptídeo que não se 
ligar à fenda não estimulará a imunidade, 
tornando o indivíduo susceptível à doença. 
Quanto mais variedade no MHC de um 
animal, a mais antígenos ele poderá 
responder. Um animal heterozigoto expressará 
muito mais alelos que um animal homozigoto. 
O polimorfismo é mantido pela 
vantagem heterozigótica (MHCs heterozigotos 
estão em vantagem, pois respondem a mais 
antígenos). 
O aumento da diversidade eleva a 
diversidade dos peptídeos ligados e a resistência 
a infecções, porém também eleva as chances de 
apresentação de antígenos próprios, portanto, ao 
risco de autoimunidade. 
O polimorfismo é importante para 
garantir que alguns indivíduos da espécie 
possam responder a novas doenças, garantindo a 
perpetuação da espécie. 
Animais altamente adaptáveis 
socialmente apresentam extenso polimorfismo 
do MHC, sendo extremamente difícil encontrar 
dois indivíduos com o mesmo MHC. 
Interação Peptídeo-MHC 
As moléculas do MHC apresentam 
ampla especificidade para ligação peptídica. Um 
único alelo do MHC pode apresentar diversos 
peptídeos diferentes para as células T, porém 
uma única célula T vai reconhecer apenas um 
peptídeo específico. 
A fenda de ligação ao peptídeo permite a 
ligação de apenas um peptídeo por vez e as 
moléculas do MHC adquirem essa carga 
peptídica durante sua biossíntese e montagem 
dentro das células. 
O MHC de classe I adquire peptídeos a 
partir de proteínas citosólicas e o MHC de classe 
II adquire a partir de proteínas extracelulares. 
Esses complexos MHC-peptídeo ficam estáveis 
por horas a dias. 
As moléculas do MHC podem se ligar e 
exibir tanto peptídeos estranhos, bem como 
peptídeos derivados de autoantígenos. 
A ligação do peptídeo ao MHC é uma 
interação não covalente. Os peptídeos se ligam 
às fendas junto com moléculas de água. As alças 
β no assoalho da fenda contêm bolsos onde os 
resíduos de peptídeos se ligam. 
Os TCRs reconhecem o peptídeo e a 
molécula de MHC, sendo o peptídeo 
responsável pela especificidade fina e o MHC 
responsável pela restrição das células T ao MHC 
(célula T CD4+ ou CD8+). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Processamento Antigênico 
As vias de processamento antigênico 
convertem antígenos proteicos em peptídeos, e 
carregam esses peptídeos em moléculas do 
MHC para exibição aos linfócitos T. 
Vias de Processamento Antigênico. Acima temos 
a via do MHC de classe I e abaixo de classe II 
Os linfócitos T CD8+ matam células que 
produzem antígenos estranhos no citosol, já os 
linfócitos T CD4+ ativam macrófagos e células 
B, que podem ter ingerido antígenos proteicos. 
Via do MHC de Classe I 
As proteínas presentes no citosol 
derivam de microrganismos (como vírus) que se 
replicam no citosol, de bactérias extracelulares 
que injetam proteínas no citosol por sistema de 
secreção, de microrganismos que são 
fagocitados e têm suas proteínas transportadas 
para o citosol,ou da própria célula (célula 
tumoral). 
A degradação dessas proteínas ocorre 
nos proteassomos, os quais são complexos 
enzimáticos multiproteicos com atividade 
proteolítica. As proteínas são marcadas como 
alvo pela ligação covalente a ubiquitina. 
Proteínas ligadas a quatro ubiquitinas são 
reconhecidas pelos proteassomos e degradadas. 
A ubiquitina é removida, e as proteínas 
introduzidas no proteassomo, sendo degradadas 
em peptídeos. 
O proteassomo gera uma ampla 
variedades de peptídeos, mas o IFN-γ pode 
mudar essa produção para peptídeos com 
aminoácidos hidrofóbicos, intensificando a 
apresentação antigênica. 
Os peptídeos gerados são translocados 
pelo transportador associado ao processamento 
antigênico (TAP, podendo ser TAP-1 e TAP-2) 
para o retículo endoplasmático (RE). 
Os peptídeos translocados ao RE se 
ligam ao MHC de classe I associadas ao dímero 
TAP por meio da tapasina. Mas antes a molécula 
de MHC deve ser gerada. 
A biossíntese do MHC de classe I ocorre 
no RE, onde cadeias α e a β2microglobulina são 
sintetizadas. O dobramento das cadeias α ocorre 
por proteínas chaperona. MHC de classe I vazios 
permanecem ligados ao complexo TAP. 
Os peptídeos que entram no RE via TAP 
são aparados até o tamanho apropriado pela 
aminopeptidase RE-residente (ERAP). Com 
isso, ele se liga à fenda do MHC e o MHC perde 
sua afinidade pela tapasina. 
O complexo peptídeo-MHC se move 
pelo complexo de Golgi e são transportados para 
a superfície celular por vesículas exocíticas. 
Os peptídeos transportados para o RE 
preferencialmente se ligam ao MHC de classe I 
e não as de classe II, pois as moléculas de classe 
I capturam peptídeos rapidamente e porque as 
fendas de ligação das moléculas de classe II são 
bloqueadas pela cadeia invariante. 
Na superfície celular, o complexo é 
reconhecido por linfócitos T CD8+, com o 
correceptor CD8 exercendo papel essencial. 
Via do MHC de classe I 
Via do MHC de Classe II 
Proteínas endocitadas são degradadas de 
modo proteolítico nos endossomos tardios e 
lisossomos. 
Via do MHC de classe II 
As proteínas são endocitadas pelas APCs 
por fagocitose, endocitose ou pinocitose. Após a 
internalização, os antígenos são englobados em 
fagossomos. Tais fagossomos se ligam aos 
lisossomos (vesículas repletas de enzimas), 
formando o fagolisossomo ou lisossomo. 
No lisossomo ocorre sua degradação 
proteolítica com auxílio de proteases, como as 
catepsinas, gerando peptídeos. 
As moléculas de MHC de classe II são 
sintetizadas no RE da mesma forma da de classe 
I. Depois ela se associa a cadeia invariante (Ii), 
a qual ocupa as fendas de ligação ao peptídeo, 
impedindo a aceitação de peptídeos. As 
moléculas do MHC são transportadas em 
vesículas do RE para o Golgi e depois para os 
lisossomos. 
No lisossomo, a cadeia invariante se 
dissocia, deixando apenas o CLIP (peptídeo Ii 
associado à classe II). O deslocamento do CLIP 
e sua substituição por um peptídeo antigênico 
ocore pelo HLA-DM (H-2M em camundongos), 
o qual atua como um trocador de peptídeo. 
A molécula DM também favorece a 
exibição de peptídeos que se ligam ao MHC de 
classe II com mais afinidade. 
O transporte do complexo para a 
superfície ocorre por fusão das vesículas dos 
lisossomos na membrana plasmática. Esse 
complexo é reconhecido pelos linfócitos T 
CD4+, com o correceptor CD4 exercendo papel 
essencial na ligação a regiões não polimórficas. 
Apresentação Cruzada 
Algumas DCs podem ingerir células 
infectadas por vírus ou células tumorais por 
endocitose e apresentá-las para linfócitos T 
CD8+, pois tal antígenos são transportados ao 
citosol. Do mesmo modo, as DCs podem 
apresentar esses peptídeos gerados nas vesículas 
para os linfócitos T CD4+. 
Ou seja, um tipo celular pode apresentar 
antígenos para os dois tipos de células T 
específicas para esses antígenos. 
Exemplo de apresentação cruzada para 
linfócitos T CD8+ 
A apresentação cruzada é importante 
para as respostas antivirais de linfócitos T 
CD8+, pois sua ativação é mais bem induzida 
pela apresentação antigênica feita pelas DCs, 
levando a respostas imunes efetivas. 
 
Resposta das Células T 
As células T CD8+ reconhecem os 
peptídeos por MHC classe I e sua resposta é 
matar as células que produzem esses antígenos 
intracelulares. 
Apresentação de antígenos a células T e suas 
respostas efetoras 
Já as células T CD4+ reconhecem os 
peptídeos por MHC classe II e sua resposta é 
atuar como auxiliares para estimular células B a 
produzirem anticorpos e ativar macrófagos para 
intensificar suas funções fagocíticas. 
Imunogenicidade 
As moléculas do MHC determinam a 
imunogenicidade de antígenos proteicos de duas 
formas relacionadas. 
Os epítopos dos antígenos que 
desencadeiam as respostas mais fortes de células 
T são os peptídeos que se ligam mais 
avidamente ao MHC. As células T são 
específicas somente para epítopos específicos, 
os epítopos imunodominantes. 
As proteases que degradam as proteínas 
produzem vários peptídeos, mas apenas alguns 
são capazes de se ligar ao MHC. 
A expressão de alelos de MHC de classe 
II particulares em um indivíduo determina a 
capacidade deste indivíduo de responder a 
antígenos particulares. 
Imunodominância de peptídeos