Sinalização e Coestimulação em Linfócitos T e B

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Coestimulação 
Os linfócitos T precisam interagir com 
uma APC para poderem ser ativados. A 
interação do TCR (receptor de célula T) com o 
MHC promove o reconhecimento antigênico 
pelas células T, sendo ativadas. Células T CD4+ 
ativadas secretam IL-2 que age de forma 
autócrina, estimulando sua proliferação e 
diferenciação. Ocorre expansão clonal e os 
linfócitos se diferenciam e células efetoras e 
células de memória. Linfócitos T CD4+ efetores 
ativam macrófagos, células B e outras células, 
causando inflamação. Linfócitos T CD8+ 
efetores promovem o killing de células 
infectadas e também ativam macrófagos. 
Os linfócitos B reconhecem o antígeno 
pelo BCR (receptor de célula B). Esse antígeno 
é internalizado e processado e um fragmento 
dele se combina com o MHC. MHC interage 
com um TCR de célula Th. As células Th 
secretam citocinas, estimulando a diferenciação 
das células B em plasmócitos secretores de 
anticorpos (células B efetoras). 
Receptores de Células T (TCR) 
O TCR é um heterodímero que consiste 
em duas cadeias polipeptídicas transmembrana 
α e β. Cada cadeia de TCR α e β consiste em um 
domínio de ligação ao antígeno variável (V) e 
um domínio constante (C). Há também uma 
região hidrofóbica transmembrana e uma curta 
região citoplasmática. 
Estrutura do TCR 
As regiões V das cadeias de TCR 
possuem regiões determinantes de 
complementaridade hipervariáveis. 
Complexo CD3 
A ligação do antígeno ao TCR envia um 
sinal para o complexo CD3, presente apenas em 
linfócitos T. Tal complexo é formado por cinco 
cadeias (γ, δ, e, ζ e η). 
A transdução do sinal ocorre pelo 
dímero ζ (zeta). 
Estrutura do complexo CD3 e do TCR 
Correceptores CD4 e CD8 
As moléculas CD4 e CD8 são 
correceptores das células T que se ligam às 
regiões não polimórficas das moléculas do 
MHC, facilitando a sinalização pelo TCR. 
CD8 e CD4 interagem com moléculas do 
MHC de classe I e II, respectivamente. CD8 é 
encontrado em linfócitos T citotóxicos e CD4 é 
encontrado em linfócitos T auxiliares. 
 
Receptores de Células B (BCR) 
A IgM e IgD de membrana são os 
receptores antigênicos das células B naive. Sua 
estrutura, portanto, é a de um anticorpo de 
membrana (2 cadeias pesadas e 2 leves). 
O BCR não pode sinalizar diretamente 
ao seu linfócito B. Desse modo, seus domínios 
transmembrânicos associam-se a heterodímeros 
formados pelo pareamento de CD79a (Ig-β) 
com CD79b (Ig-α). Esses heterodimeros atuam 
como transdutores de sinal. 
A sinalização do BCR é iniciada pelo 
sítio de ligação ao antígeno. Isso leva ao 
agrupamento de receptor e fosforilação dos 
motivos de ativação do imunorreceptor baseado 
em tirosina (ITAMs) no CD79a e CD79b. A 
fosforilação ativa a cascata de sinalização. 
Estrutura do BCR e seu complexo de transdução 
Coestimulação e Linfócitos T 
A proliferação e diferenciação dos 
linfócitos T naive requerem sinais fornecidos 
por moléculas das APCs, denominadas 
coestimuladores ou moléculas acessórias. 
Os sinais coestimuladores reforçam a 
sinalização celular e promovem amplificação da 
resposta, de modo que, em sua ausência, ocorre 
anergia celular. 
Sinalização por CD40-CD154 
O CD40 é um receptor expresso nas 
APCs e seu ligante (CD154 ou CD40 ligante) é 
expresso em linfócitos T auxiliares. Quando 
ambos se ligam, os sinais são enviados nos dois 
sentidos. Sinais provenientes da APC para o 
linfócito T induz o linfócito T a expressar um 
receptor denominado CD28. O sinal proveniente 
do linfócito T pra a APC estimula a expressão 
do CD80 ou do CD86 e diversas outras funções. 
Efeitos da coestimulação por CD40-CD154 
As citocinas produzidas por essa 
estimulação são: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 e TNF-
alfa 
Sinalização por CD28-CD80/86 
O CD28 possui dois ligantes 
alternativos: CD80 (B7.1) e CD86 (B7.2). 
Quando CD80 ou CD86 liga-se ao CD28 ocorre 
estimulação do linfócito T e ele passa a 
expressar CTLA-4 (CD152). 
A expressão de CD80 ou CD86 pode ser 
aumentada por produtos microbianos durante 
as respostas imunes inatas, garantindo que os 
linfócitos sejam ativados apenas quando 
necessários. 
O CD152 também pode se ligar ao CD80 
ou CD86, mas ele suprime a ativação dos 
linfócitos T, suprimindo a resposta imunológica. 
Células Treg apresentam muitas CTLA-4 para 
exercer sua regulação da resposta imune. Porém, 
a alta concentração de CTLA-4 é perigosa, pois 
ao inibir linfócitos T pode permitir a 
sobrevivência de células tumorais. 
O CD28 amplifica o estímulo dado ao 
linfócito T em oito vezes, elevando a produção 
de IL-2 e outras citocinas, aumentando a 
expressão de genes de sobrevivência celular, 
promovendo o metabolismo energético e 
facilitando a divisão dos linfócitos T. 
Coestimulação e Adesão 
As moléculas LFA-1 e ICAM-1 
permitem a adesão celular, assim como CD2 e 
LFA-3 permitem. 
Sinalização por PD-1 - PD-L1/PD-
L2 
O PD-1 (Programmed cell death 1) é 
expresso em linfócitos T, B e NK, reconhecendo 
os ligantes PD-L1 e PD-L2 expressos em APCs 
e células tumorais. 
A ligação entre PD-1 e um de seus 
ligantes causa inibição de linfócitos. Isso é 
importante para as células tumorais, pois assim 
elas conseguem sobreviver a lise citotóxica. 
Sinalização por CD21-CD19 
Essa sinalização intensifica a ativação 
das células B. O CD21 é um receptor do sistema 
complemento (CR2), cujo ligante é o C3d. O 
CD19 é o componente de sinalização adicional. 
Quando C3b se liga a um antígeno ele 
pode ser degradado a um fragmento C3d. CD21 
consegue reconhecer esse C3d e o Ig de 
membrana reconhece o antígeno. Com a ligação 
de CD21 a C3d há transmissão de sinal para o 
linfócito B pelo CD19. 
Esses sinais possuem efeito sinérgico, 
aumentando a produção de anticorpos pelos 
linfócitos B. 
Sinalização por CD21-CD19 
Coestimulação Linfócitos T CD8+ 
Os linfócitos T citotóxicos destroem seus 
alvos por meio de duas vias de coestimulação. A 
via das perforinas envolve a secreção de 
proteínas chamadas de perforinas e granzimas, 
sendo utilizada para eliminação de vírus. A via 
do CD95 envolve a ligação de duas proteínas, 
sendo utilizada para eliminação de linfócitos T 
indesejados. 
Via da Perforina 
Quando o complexo TCR-CD8 da célula 
T CD8+ se liga ao complexo MHC de classe I e 
quando seu CD28 se liga ao CD86 da célula-
alvo seus grânulos são liberados. 
Os grânulos possuem perforinas e 
granzimas. As perforinas inserem-se na 
membrana da célula-alvo, oligomerizando-se e 
formando canais transmembrânicos similares ao 
C9. Esse canal permite a entrada de granzima. 
A atividade da perforina pode ser 
aumentada por IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, TNF-a e 
IFN-gama. As granzimas A destroem histonas 
e liberam a DNase nuclear da repressão, a qual 
danifica o DNA. As granzimas B ativam a 
proteína pró-apoptótica BCL-2, liberando o 
citocromo C das mitocôndrias. O citocromo C 
ativa um apoptossomo que estimula a caspase 9 
e a cascata de caspases efetoras. Isso leva à 
ativação da enonuclease, à fragmentação do 
DNA e à morte celular. 
Via da perforina 
Via do CD95 
Esse mecanismo envolve a ligação do 
CD95L (FAS ligante ou CD178) dos linfócitos 
T CD8+ ativados ao CD95 (FAS) da célula-
alvo. 
Essa ligação forma faz com que CD95 
forme um trímero que leva à formação de um 
complexo sinalizador indutor de morte (DISC), 
que gera caspases 8 e 10 ativas. Essas enzimas 
ativam a caspase 3 e a cascata da apoptose. 
O sistema CD95-CD95L regula a 
sobrevida de linfócitos T, eliminando os 
excedentes ou autorreativos indesejados. 
 
 
 
 
 
Células NK 
As células NK, assim como os linfócitos 
T CD8+, causam sua citotoxicidade mediada 
pelas vias da perforina e pela via do CD95. 
Via do CD95