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189 Elany Portela Fisiopatologia do Alzheimer As imagens acima mostram cérebros normais (lado esquerdo) em comparação a cérebros com Alzheimer. Observa-se que o tamanho do cérebro diminui, pois há perda substância branca e substância cinzenta, ou seja, está ocorrendo morte de neurônios e a glia está sendo destruída, observa-se também um aumento da cavidade dos ventrículos. Isso mostra que o Alzheimer é uma doença neurodegenerativa e afeta diferentes órgãos, mas ainda não identificou-se a ordem em que os órgão são afetados. Sintomas: 1. Perda da memória de curto prazo (é o sintoma primário mais notável, o paciente tem dificuldade de lembrar dos fatos recentes). 2. A capacidade de atenção diminui, o pensamento fica mais lento. 3. Perda de memória semântica (de conhecimento). 4. Apatia (relacionado com a parte emocional, ligada à amígdala) 5. Desorientação de tempo e espaço (o indivíduo não sabe onde está nem o ano, mês ou dia, relaciona- se com a memória de longo prazo e com o hipocampo). Memória Memória é o aprendizado vindo por experiência e que pode ser armazenado. Essa memória precisa ser compreendida para ser armazenada Memória funcional – de curtíssimo prazo As informações que recebemos, geralmente, chegam via olhos e ouvidos, indo para a memória funcional, situada no lóbulo pré-frontal. Os neurônios do lóbulo pré-frontal possuem um grupo que organiza informações visuais e auditivas, essas informações são manipuladas, permitindo a compreensão da informação.. Assim que a memória funcional compreende a informação, ela a despacha, para em seguida conseguir manipular mais dados, uma vez que a memória funcional compreendeu a informação, esta fica retida nela por volta de 2 segundos, não mais do que isso, logo dizemos que a memória funcional é de curtíssima duração. Memória de curto prazo Após a manipulação da informação ela é enviada para a memória de curto prazo. A memória de curto prazo 190 Elany Portela é um local no cérebro onde retém a informação que já está compreendida, por cerca de 6 a 8 horas. O que o indivíduo faz com essa informação dita para o cérebro se essa informação vai passar ou não para a memória de longo prazo. Se a pessoa não estimula a memória, o cérebro vai descartar a informação. As sinapses formam gêmulas ou espinhas dendríticas, no hipocampo são produzidas milhares de espinhas dendríticas (cada espinha dendrítica é uma informação). Porém se passou as 6/8 horas e a informação não foi utilizada o cérebro descarta a gêmula correspondente. Memória de longo prazo Se o indivíduo repetir/usar a informação, o cérebro promove a potenciação de longa duração. Quando a informação é repetida de maneiras diferentes o cérebro entende que é uma memória que deve ser retida para sempre, por isso ele a armazená, tem-se a chamada memória de longo prazo, porque ela permanecerá pelo resto da vida (exceto se houver morte de neurônios). Dessa maneira, o caminho da memória funcional até a de longo prazo é resumidamente o fluxo da informação no cérebro. Os neurônios do lóbulo pré- frontal do hipocampo, da amígdala e dos diferentes lóbulos do cérebro vão armazenar a memória. As doenças neurodegenerativas destroem neurônios, de acordo com a área destruída um tipo de memória será afetada. Como nosso cérebro arquiva a memória de longo prazo em fragmentos (ele cataloga a memória de longo prazo), existem diferentes tipos de memória de longo prazo , como: Memória declarativa: a qual se fala para expor a memória. ➔ Memória de semântica: relacionada com o conhecimento- áreas de associação corticais. ➔ Memória episódica: da vida particular da pessoa, ou seja, situações específicas – lobo temporal medial e neocórtex. Memória não declarativa (implícita): não precisa falar para expor a memória ➔ Procedural (habilidades e hábitos): são as memórias dos movimentos automatizados, como dirigir - corpo estriado ➔ Emocional: interfere nas outras memórias ou para mais ou para menos - Amígdala: está relacionada com a memória emocional, informações carregadas de emoção são gravadas rapidamente, dificilmente são esquecidas e são facilmente evocadas, isso acontece porque o hipocampo forma a memória e a amígdala confere o valor emocional a ela. Amígdala: no Alzheimer ela pode ser degenerada, fica calcificada e os neurônios estão morrendo, logo a pessoa fica incapaz de descrever expressões faciais. Há um ramo para identificação de face que passa pela amígdala, nas pessoas com Alzheimer essa via que passa pela amígdala fica destruída, por isso a pessoa enxerga a face mais não consegue conferir a ela uma carga emocional. Doença de Urbach-Wiethe: doença degenerativa que ocorre calcificação da amígdala, e por isso os pacientes são incapazes de descrever expressões faciais. 191 Elany Portela Hipocampo É a chave para se falar em memória. Em sua volta há uma série de estruturas: giro denteado, giro cingulado, córtex entorrinal. O hipocampo é dividido em 4 regiões: CA1 (principalmente neurônios piramidais), CA2, CA3 e CA4 . As mais importantes são CA1 e CA3. * CA significa Cornus Amonnis Os neurônios que transmitem informações advindas da área entorrinal até CA3 constituem as vias perfurantes. A fibra perfurante leva informações para o giro denteado, via fibras musgosas, e o giro denteado faz sinapses diretamente com a área CA3 do hipocampo. A área CA3 possui neurônios que lançam axônios para os corpos mamilares e que também vão até a área CA1, onde estão presentes os neurônios piramidais, que começam a manipular as informações da memória funcional, inicia-se a formação de gêmulas nos dendritos (memória de curto prazo). A informação pode chegar também, direto na área CA1, os neurônios piramidais manipulam e depois saem com as informações, assim elas vão ganhar outras áreas cerebrais, subcorticais e corticais. Após isso, as informações são encaminhadas para outras áreas do córtex cerebral, para que memorias de longo prazo sejam criadas durante o sono REM (funciona como um esvaziamento do hipocampo para receber novas informações). O hipocampo produz outros neurônios a partir de células tronco. No córtex entorrinal há células-tronco, à medida que mais informações são recebidas, mais as células-tronco diferenciam-se em neurônios, tem-se a chamada de janela de aprendizado (demora cerca de 2 semanas para que os neurônios se diferenciarem). Sistema parahipocampal (giro denteado, córtex, subiculo, hipocampo): recebem informações de todas as áreas do cérebro. Ao lado desse sistema há a amígdala, que confere emoção, fazendo com que as gêmulas dendríticas se tornem mais espessas. Potenciação de longa duração: Os neurônios glutamatérgicos tem receptores NMDA do lado desse receptor tem o AMPA e Cainato que são receptores ionotrópicos, há também os metabotrópicos, eles são ativados quando o neurotransmissor chega na fenda sináptica. A despolarização já está ocorrendo, mas o NMDA tem um íon magnésio no centro, o que dificulta a entrada de cálcio e sódio e agrupa o neurotransmissor. A despolarização faz com que o magnésio saia da região central do canal permitindo a entrada de sódio e cálcio e isso prolonga o tempo de despolarização. O cálcio é um segundo mensageiro, ele ativa a óxido nítrico sintase que promove a produção de óxido nítrico, um neurotransmissor retrógrado, como é um gás, ele volta para o terminal axônico estimulando a liberação de mais glutamato prolongando o tempo de sinapse. 192 Elany Portela Além disso, o cálcio ativa outras vias de segundo mensageiro que vão para o núcleo e ativam genes responsáveis pelo aumento do número de receptores. Assim, baixas frequências de sinapses já irão ativar o mecanismo, é a chamada rapidez em evocar memória. Sistema Para-hipocampal O córtex entorrinal, localizado próximo ao hipocampo (sistema para-hipocampal),possui neurônios grade, que fazem a reconstrução do caminho e das memorias utilizadas durante um evento, eles marcam o tempo e o espaço (quando um evento aconteceu e como foi). O hipocampo manipula a chegada dessas memórias. No Alzheimer esse sistema é gradativamente destruído. Amnésia Amnésia é o ato de esquecer, o esquecimento corresponde à dificuldade de acessar uma memória existente no cérebro, vale destacar que esquecer significa que a informação foi apagada. A amnésia pode ser: 1. AMNÉSIA RETRÓGADA: não lembrar de fatos anteriores à amnésia, há problema em evocar/acessar a memória de longa duração já consolidada. 2. AMNÉSIA ANTERÓGRADA: não lembrar de fatos recentes, ocorridos depois da amnésia, o problema está na consolidação da memória de longo prazo. As informações não são transferidas nem consolidadas, há danos na área CA1 do hipocampo (contém muitos receptores NMDA). Amígdala Está ao lado do hipocampo, possui muitos núcleos, aferências e eferências. O complexo amigdalar é formado por mais de 10 núcleos – há relação com o corpo estriado e com o hipocampo. Doença de Urbach-Wiethe: ocorre calcificação da amígdala, por isso há incapacidade de descrever expressões faciais, o doente consegue ver a face mas não dá a carga emocional para ela. No Alzheimer, a amígdala também é afetada com a incapacidade de dar valor emocional às faces observadas. 1. NÚCLEO MEDIAL: recebe aferências do bulbo olfatório principal e acessório, e emite eferências para o prosencéfalo mediobasal e hipotálamo - participa do controle da ingestão de sódio e do comportamento reprodutivo. 2. NÚCLEO BASOLATERAL: emite eferência para o estriado ventral, os estímulos reforçadores sobre a aprendizagem. Além disso, emite eferências para o núcleo dorsomedial do tálamo, o qual manda para o córtex pré-frontal, possui relação com a memória funcional e como planejamento das ações de maior peso racional que emocional. É a área que mais demora a amadurecer (o que explica o comportamento menos racional do adolescente). 3. NÚCLEO BASAL: emite eferências para a matéria cinzenta periaquedutal, relaciona-se com a inibição comportamental (congelamento). 4. NÚCLEO CENTRAL: emite eferências para o hipotálamo, o mesencéfalo, a ponte e o bulbo, atua no controle emocional. A amigdala e o hipocampo estão intimamente relacionados com o estresse. O mecanismo de ansiedade, estresse e depressão envolve o eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal. Eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal 193 Elany Portela A suprarrenal libera adrenalina e cortisol. Qual alguém se assusta, o corpo muda algumas de suas atividades – como os batimentos cardíacos, a contração da pupila – a fim de preparar-se para uma possível ameaça. Isso é bom para o corpo porque ele aquece a musculatura em um curto espaço de tempo – estresse agudo. A adrenalina cai no sistema nervoso simpático, ativando o locus ceruleus, que produz noradrenalina. A noradrenalina, neurotransmissor excitatório, é liberada, por exemplo, na amígdala e no hipocampo, tornando o cérebro mais ativo, o que é bom para acessar as informações. Junto com a noradrelina chega o cortisol, que possui receptor em várias estruturas (hipocampo, amígdala, hipotálamo), o que dá início ao mecanismo de estresse agudo. Em excesso, o cortisol causa problemas no organismo humano, inclusive no raciocínio, porque ele atrapalha a formação de memória. O hipotálamo produz o hormônio liberador de corticotrofina (CRH), o qual vai para a hipófise, estimulando-a a produzir o hormônio ACTH (adrenocorticotrófico), que vai para a suprarrenal e estimula a liberação de cortisol. O aumento da concentração de cortisol promove um feedback negativo, inibindo a liberação de ACTH pela hipófise e de CRH pelo hipotálamo. Além disso, ele tem receptores no hipocampo, promovendo sua ativação e, consequentemente, a inibição do hipotálamo, com isso, a taxa de cortisol diminui. Porém, também tem receptores na amígdala, a qual, quando ativada, estimula o hipotálamo, resultando em um aumento na taxa de cortisol. Em uma situação de estresse, a amígdala libera neurotransmissores que estimulam o hipotálamo, resultando na liberação de cortisol. Quando a taxa deste se encontra alta, o hipocampo não conseguirá modular o eixo, portanto, quanto maior o estresse, maior as taxas de cortisol no organismo, ocorre então um feedback positivo, causando estresse crônico. 194 Elany Portela No estresse agudo o hipocampo possui receptores de grande afinidade para o cortisol (isso é bom para a memória, pois estimula neurogênese), mas com o excesso de cortisol receptores de pequena atividade entram em ação, o que diminui a potenciação de longo prazo. Em poucas semanas os dendritos atrofiam e retraem, ficam difícil acessar a memória. O estresse prolongado inibe o nascimento de novos neurônios no hipocampo. Quanto mais tempo o problema persistir, mais crônico ele vai ficando. Então, observa-se um problema no eixo, o normal é o cortisol ser liberado e logo inibir o CRH, inibindo todo esse processo. Normalmente o hipocampo tem o receptor de grande afinidade e produz boas memórias, mas quando a amigdala, por exemplo, começa a ativar demais essa área, ela vai sempre estar estimulando a liberação de cortisol e a suprarrenal também libera adrenalina, estimulando o locus ceruleus a liberar noradrenalina, que ativa todo o cérebro. Dessa forma, fica uma alça, um vício, porque o hipocampo pode trazer outras lembranças boas para tentar sobrepor essas lembranças ruins que estão promovendo o estresse crônico, mas como os neurônios estão morrendo e está ocorrendo atrofia sináptica, há uma dificuldade ainda maior para que a lembrança boa consiga obstruir essa lembrança atual (ruim) que está ali na amigdala. ESTRESSE CRÔNICO: O hipocampo tem receptores de grande afinidade para o cortisol (GCS), o que promove melhora na potencialização de longo prazo. Porém, quando as taxas de cortisol estão muito altas, receptores de pouca afinidade com esse hormônio entram em atividade, promovendo a diminuição da potencialização de longo prazo. Dessa forma, memórias novas não serão produzidas e os dendritos, em uma situação de poucas semanas de estresse ou exposição a glicocorticoides excessivos, começam a afinar, a atrofiar e a se retrair à dificuldade de acessar a memória. O estresse prolongado inibe a neurogênese – nascimento de novos neurônios no hipocampo. Se o fator estressante se mantiver, a chegada de glicose ao cérebro será inibida. No mal de Alzheimer a pessoa tem dificuldade de fala, tem dificuldade de compreender as palavras, nesse caso outra área está sendo afetada. 195 Elany Portela Área de Wernicke: O córtex cerebral, tem uma área pra analisar as palavras, voltada pra área memória funcional, a área de Wernicke é responsável por analisar as palavras. Temos aqui a formação de palavras, fonemas, a fala é reconhecida de forma fragmentada, o centro auditivo primário envia essas informações para uma análise onde ela é compreendida, e a informação obtida é enviada pra área de Broca. Destruição de neurônios dessa área resultam em diminuição do vocabulário. Área de Broca recebe informações da área de Wernicke, promove a produção da fala e envia para o giro motor, possibilita o pronunciamento das palavras. Ela vai produzir um programa que permite falar, ou seja um programa motor é formado e enviado para a área motora, indo até os músculos, de modo que a pessoa fale. Então, ocorre primeiro a compreensão da palavra (na área de Wernicke), depois há o envio da compreensão para a área de broca que vai escolher quais os músculos devem ser excitados, permitindo o pronunciamento. Destruição de neurônios na área de Wernicke, no córtex cerebral dessa região (que agrega parte do lobo temporal), em inidviduos com Alzheimer, resultam em diminuição do vocabulário. Se acompreensão da palavra está boa, mas há dificuldade de falar, significa que está tendo morte de neurônios no fascículo arqueado, que manda a informação da compreensão da palavra pra área de Broca. Na área de Broca acontece programas motores para pronunciar as palavras, os programas são montados e enviados para o giro motor, que manda para os pares de nervos cranianos, quando há comprometimento dessa área tem-se dificuldade de fala. Via fascículo arqueado: comunicação entre as áreas. O doente compreende mas tem dificuldade de falar, pois as informações não chegam na área de Broca. Segunda Fase da Doença Aumenta a dificuldade em reconhecer e identificar os objetos (agnosia) e em executar os movimentos (apraxia). Além disso, é perceptível a diminuição do vocabulário e a dificuldade na fala Área occito-parieto-temporal : trabalha para o reconhecimento de face, o nervo óptico envia informação para o córtex do lobo occipital (possui 7 camadas), o qual fragmenta a imagem recebida e manda pelas vias de ramo dorsal e ventral. Ramo dorsal: vai em direção ao lobo parietal -conforme vai passando pelo córtex subcortical das regiões, a fragmentação vai sendo construída novamente para a face original. Ramo ventral: conforme segue esse trajeto, a informação passa pelo hipocampo, pela amigdala e pelo hipotálamo, chegando ao lobo orbito-frontal. É 196 Elany Portela nesse trajeto que o valor emocional é atribuído à face (grau de parentesco). No Alzheimer, há destruição da via ventral, tendo em vista que o indivíduo acometido consegue ver a face, mas não associa ao valor emocional. Os indivíduos com Alzheimer enxergam a face, mas não conseguem identificar a quem ela pertence, logo os neurônios da rota ventral, relacionada com a identificação, estão sofrendo degeneração. Terceira Fase da Doença O indivíduo com mal de Alzheimer na terceira fase apresenta dificuldade de fala e o vocabulário fica cada vez menor, o paciente vai perdendo a capacidade de ler e escrever. Isso quer dizer que a área de Broca, área de Wernicke e os núcleos da base estão sendo afetados. O paciente deixa de reconhecer os parentes e conhecidos, pois a rota ventral está alterada. A memória de longo prazo vai se perdendo e comportamento vai se agravando, ele torna-se mais agressivo, o vocabulário é curto e cheio de palavrões, a área da amígdala fica mais acesa e a razão diminui. Quarta Fase O paciente fica completamente dependente das pessoas, a linguagem é reduzida, as frases e palavras são ditas isoladas. Os núcleos da base estão cada vez mais deteriorados e a massa muscular vai se degenerando. Essa doença provavelmente começa nos núcleos dorsais da rafe, e progride, essa progressão ainda é estudada, mas sabe-se que a progressão não é via circulatória, nem função neuronal. Acontece atrofia do cérebro, que perde substância branca, substância cinzenta e hipocampo, as áreas parieto-occiptal e frontal diminuem e os ventrículos aumentam. Essas áreas usam acetilcolina, noradrenalina, serotonina, glutamato, portanto, com a morte neuronal tem-se a diminuição de neurotransmissores. Características Gerais Hipótese colinérgica A hipótese colinérgica está relacionada ao neurotransmissor acetilcolina e seus receptores ionotrópicos e metabotrópicos. Existem áreas cerebrais que estariam comprometidas durante o desenvolvimento da doença. Então vai haver mortes de projeções colinérgicas principalmente relacionada a atenção e a memória. Essas projeções vão para o sistema límbico (que é a área do hipocampo, da amigdala, córtex entorrinal giro cingulado e giro denteado) e para o córtex cerebral. Observou-se que no desenvolvimento da doença, no interior dos neurônios colinérgicos, ocorreu a diminuição da colina acetiltransferase, enzima responsável pela produção da molécula de acetilcolina. Assim, quando ocorre a diminuição dessa enzima, diminui também a produção de acetilcolina. Na área do prosencéfalo basal, vê-se um grupo de neurônios denominado de núcleos basais de Myenert, esses núcleos fazem projeções com a amigdala, com o hipocampo e com o córtex cerebral. Nesse caso ressalta-se projeções com Hipocampo. Esses neurônios acabam sendo destruídos, os neurônios dos núcleos basais de Myenert estão relacionados com vigília e atenção. Projeções: são axônios de neurônios que saem do núcleo basais de Myenert, situados no lobo frontal, área do prosencéfalo basal, e que se encaminham para área do hipocampo. Eles então liberam acetilcolina no hipocampo. O hipocampo possui vários receptores para acetilcolina: receptores metabotrópicos M1 (excitatório) e M4 (inibitório). O M4 modula, mas M1 é co-ativado, no momento em que há liberação de glutamato,ele se combina combina com receptores AMPA, cainato e NMDA para promover a potenciação de longa duração). O M1 com a acetilcolina também vai estimular a ativação dos receptores NMDA, dessa forma ocorre o desenvolvimento da memória. Com a morte de neurônios dos núcleos basais de Myenert, o indivíduo com Alzheimer passa a apresentar perda de atenção, dificuldade de ficar acordado (dificuldade em ficar em vigília) e perda de memória relacionada a esses neurônios colinérgicos. 197 Elany Portela Há diminuição dos receptores M e M4 no hipocampo. Mas o M1 coativa junto com a sinapse que ativa o NMDA glutamatérgica. O indivíduo tem dificuldade de aprendizagem, dificuldade de fixação de memória, ou seja há perda neurocognitiva. Hipótese Glutamatérgica :50% dos neurônios do SNC são excitatórios e usam glutamato. O glutamato tem receptores ionotrópicos e metabotrópicos. Os receptores metabotrópicos são de ação lenta quando comparados aos ionotrópicos. Eses dois receptores são ativados, principalmente os ionotrópicos, quando é liberado glutamato na fenda sináptica. Porém, se esses canais iônicos permanecem abertos por tempo indevido ocorre influxo de cálcio. Então, quando um neurônio glutamatérgico libera glutamato na fenda e esse glutamato permanece por mais tempo que o desejável, o cálcio a mais que entra promove a ativação de vias metabólicas que levam o neurônio a apoptose. Não se deve confundir, porém com a potenciação de longa duração: nesse caso há despolarização, seguida da retirada do íon magnésio do canal NMDA e com isso há influxo de cálcio, prolongando a sinapse. Hipótese beta amiloide Acredita-se que o início do Alzheimer, a nível de desenvolvimento, ocorre pela formação das placas beta amiloides, o que acarreta alterações em neurônios colinérgicos e em neurônios glutamatérgico. Na membrana plasmática do neurônio há: dupla camada de lipídio e proteínas. Dentre as diversas proteínas tem-se a PPA (proteína precursora amiloide), que é uma proteína transmembrana com função de promover a adesão do neurônio a matriz extracelular. Para que essa proteína chegue ao meio extracelular, ela precisa ser produzida pelo RER, empacotada no complexo de golgi, transportada em vesícular pelos microtúbulos até a membrana plasmática. Na membrana ela sofre exocitose e aquele pedaço de membrana da vesícula com a PPA passa a fazer parte da membrana do neurônio. O neurônio não sofre mitose, mas ele renova suas estruturas, para que ocorra a renovação dos neurônios há destruição das moléculas velhas de PPA, essa destruição é promovida pela enzima alfa secretase. Quando a alfa secretase cliva a PPA, ela produz uma molécula amidoigênica que é benéfica para o cérebro. Então o fragmento liberado da clivagem da PPA pela alfa secretase, é um fragmento proteico que protege as sinapses, promovendo a manutenção dessas sinapses no meio extracelular. Porém, a PPA pode ser clivada pela beta secretase e pela gama secretase. Essas duas enzimas, ao clivarem a PPA, produzem fragmentos proteicos de 40 (gama) e 42 (beta) aminoácidos, esses fragmentos começam a polimerizar um com os outros dando origem a oligômeros ou agregados proteicosno meio extracelular. À medida que polimerizam-se um com o outro, formam-se as placa beta amiloides, que se 198 Elany Portela acumulam no meio extracelular, dificultando a formação e manutenção da sinapse. Os fragmentos de beta secretase são encontrado em menor quantidade, porém são mais hidrofóbico, ou seja, tem maior facilidade de se ligar ao outros para formar placas beta amiloides. A presenilina é uma proteína enzimática responsável pela regulação tanto de beta quanto de gama secretase, ativando-as. Em indivíduos com a doença de Alzheimer foi observado que os genes da presenilina podem estar ativados em maior quantidade. À medida que o tempo vai passando as placas vão acumulando e os neurônios começam a ter dificuldades metabólicas que começam a gerar os sinais da doença de Alzheimer, tem-se o início da doença. Isso ocorre à medida que a pessoa envelhece, então um cérebro de um indivíduo de 90 anos, possui placa amilóide na matriz extracelular do tecido cerebral, porém não o suficiente para o desenvolvimento de uma doença neurodegenerativa. Mutações nos genes da PPA, gene da gamasecretase, da beta secretase e gene da presenilina podem predispor indivíduos a doença de Alzheimer. O cobre e o alumínio, quando presentes na matriz extracelular, facilitam a polimerização dos fragmentos de oligômeros, o que leva a formação de placas beta amiloides. Então, à medida que a PPA vai sendo clivada pela beta e gama secretase, começa um acumulo de placas beta amiloides, levando a diferentes alterações que resumem o fato do neurônio não cumprir suas funções adequadamente. Conforme os oligômeros se acumulam na matriz extracelular do tecido nervoso eles dificultam o neurônio a cumprir sua função. O acúmulo dessas placas dificulta a formação da potenciação de longa duração na área CA1 do hipocampo, local onde ocorre essa potenciação de longa duração. Além disso, o acúmulo de oligômeros na matriz extracelular altera o metabolismo dos neurônios piramidais no hipocampo e consequentemente ocorre o mecanismo de apoptose, morte neuronal, isso está associado com a dificuldade do indivíduo com mal de Alzheimer, no início da doença, lembrar de fatos recentes. O acúmulo de placa beta amiloide no meio extracelular altera o metabolismo intracelular do neurônio. Entre essas alterações há a hiperfosforilação da proteína tau, relacionada a hipótese dos emaranhados neurofibrilares. Como dito anteriormente, o início dos sintomas da doença são provocados pelo acúmulo de placas betas amiloides no meio extracelular. Já o progresso e o agravamento da doença ocorrem devido ao desenvolvimento dos emaranhados neurofibrilares no meio intracelular. Na imagem acima é possível identificar a proteína Tau em cima do microtúbulo. O microtúbulo é produzido a partir da polimerização de dímeros de tubulina que é uma proteína, tem-se tubulina alfa e tubulina beta. Alfa e beta ligam-se uma a outra, formando um dímero, que se polimeriza e constrói o microtúbulo. 199 Elany Portela O microtúbulo passa pelo citoplasma auxiliando no transporte de vesículas (transporte anterógrado e retrógrado). É necessário a presença da proteína Tau, para que o microtúbulo consiga fazer transporte. A proteína Tau estabiliza a polimerização dos dímeros de tubulina, ou seja, a molécula liga-se e não se desfaz facilmente por causa da proteína Tau. O acúmulo de placa beta amiloide promove a hiperfosforilação da proteína Tau, o que promove a despolimerização dos microtúbulos, os microtúbulos se desfazem. A proteína Tau hiperfosforilada desliga-se do microtúbulo e começa a se acumular no citoplasma. Por se tratar de uma proteína filamentosa, quando acumulada no citoplasma a Tau forma emaranhados. O acúmulo dessa proteína hiperfosforilada no citoplasma trazem, inicialmente, dois problemas: 1- Não vai ter microtúbulo para fazer o transporte de vesículas, ou seja, os transportes de vesículas para o terminal axônico ou o de proteínas para a membrana deixam de ocorrer. 2- Os emaranhados que se acumulam no citoplasma alteram todo o metabolismo do neurônio. As proteínas formadas dentro dos neurônios passam a ser proteínas anômalas, o que agrava os sintomas da doença. O neurônio passa a desenvolver cascatas metabólicas que induzem o processo de apoptose. Há desenvolvimento de placas beta amiloides dentro do neurônio e também no meio extracelular. A exotoxicidade, a placa beta amiloide e a hiperfosforilação da proteína Tau em conjunto levam a morte neuronal e isso ativa microgliócitos, que ativam mecanismos de defesa, levando a uma neuroinflamação. O neurônio começa a fazer mais reações químicas, para tentar sobreviver, o que leva a maior gasto de energia, por isso ocorrem mecanismos de oxidação. Então a oxidação, exotoxicidade, placa beta amiloide, inflamação e hiperfosforilação da TAU ocorrem ao mesmo tempo durante o desenvolvimento da doença e isso é o que os pesquisadores mais usam para entrar nas janelas de tratamento. Lobo parietal: área de brocar e de Wernicke Lobo temporal: área auditiva, hipocampo, amígdala 200 Elany Portela Lobo frontal: lobo pré frontal de funções de memória funcional, prosencéfalo basal. Perder neurônio: perde-se tanto substância branca quanto cinzenta. No início a dilatação ventricular não apresenta muita relação com o desenvolvimento de sintoma. Mas com o passar do tempo, perde substância branca e cinzenta e começa a ocorrer os problemas. Dentro do neurônio há emaranhados neurofibrilares devido a hiperfosforilação da TAU e no outro lado tem- se as placas beta amiloides que estão desenvolvendo mecanismos que diminuem, inibem sinapses e inibem neurogênese sinaptogênica, com isso o neurônio começa a ter dificuldade de se comunicar. Observa-se que o ventrículos são grandes, há pouca substância branca e cinzenta. A área mais afetada é área do giro do lobo temporal, onde está ao hipocampo, a área de linguagem também é muito afetada nessa doença. Perda Neuronal O giro denteado está na formação parahipocampal e a área CA1 é a mais afetada. As vias perfurantes que chegam via córtex entorrinal, vão para a área CA3 e em seguida para a CA1. A área CA1 promove a formação das espículas dendríticas do potencial de longa duração e envia sinais para fora do hipocampo, indo principalmente para o córtex cerebral. As placas acabam induzindo o neurônio a entrar em processo de apoptose, aocorrendo quebra do DNA e aumento das caspases. Há perda sináptica, ocorrendo problemas tanto no meio intra quanto no meio extracelular do neurônio. As moléculas de sinaptofisinas relaciona-se com o citoesqueleto, que encaminha as vesículas cheias de neurotransmissores para serem liberados. Com a formação de emaranhados intracelular e placa beta amiloide extracelular, esse processo fica dificultado. Há Incerteza quanto a escala temporal do processo ., porém, pesquisas mostram que uma vez diagnosticado, até por volta de 12 anos tem-se o desenvolvimento da doença, que leva a morte da pessoa, mas isso ainda é incerto. Ocorre degeneração neurofibrilar por conta dos emaranhados neurofibrilares que se formam. Os vasos sanguíneos do cérebro também são acometidos e nesse caso as placas beta amiloides acumulam-se na parede das artérias. As artérias tem túnica intima, média e adventícia. Ocorrendo acúmulo 201 Elany Portela de placas beta amiloide entre a túnica média e adventícia, o que compromete a perfusão sanguínea cerebral, que também contribui para os sintomas da doença. No meio extracelular do tecido neuronal, encontra-se a molécula APOE4. Essas Apolipoproteína E4, são proteínas que fazem transporte de ácido graxo, de colesterol para as células. No tecido nervoso, a APOE4 transporta colesterol para o neurônio e, dessa maneira, o colesterol que chega a membrana mantém a sinapse. Logo, uma característica que ajuda na manutençãoda sinapse é a presença de colesterol na membrana. Quem está transportando é a APOE4, déficit dessa proteína está relacionado com a doença de Alzheimer. Essa APOE4 está relacionada também com diabetes do tipo III. Gene da APOE4, da PPA, da presenilina tipo I e presenilina tipo II -> existem um grupo de genes que pode predispor o aparecimento da doença. Observou-se que pessoas com síndrome de down, apresentam cérebro cheio de placas beta amiloides ao chegarem na idade adulta. Então começou-se a fazer associações entre indivíduo que tenha síndrome de down e acúmulo de placas com indivíduos portadores da doença de Alzheimer. Mutações nesses cromossomos predispõe o individuo ao desenvolvimento da doença. A APOE4 é uma proteína que transporta lipídios para o neurônio. Foi visto que ocorre desestabilização quando pouca APOE4 chega aos neurônios, o que facilita o aumento da agregação de placas beta amiloides, levando a morte do neurônio, dessa forma, está ocorre o desenvolvimento da doença. À medida que a PPA vai sendo clivada pela Beta e Gama secretase, produzindo fragmentos de 40 e 42 aminoácidos, eles começam a acumular formando os oligômeros. No meio extracelular existe uma proteína ligante difusível de placas beta amiloides, a ADDL. Essa proteína presente na matriz extracelular do tecido neuronal facilita o desenvolvimento da formação de placas beta amiloides. 202 Elany Portela O trabalho mitocondrial é quebrar a glicose para produzir o ATP, só que se usa O2. O O2 quando utilizado promove a formação de radicais livres. E aí entra outro problema, a produção de espécies reativas de oxigênio. Espécies reativas de nitrogênio acabam promovendo a formação de radicais livres que vão deteriorando as proteínas dentro do neurônio, agrava ainda mais os sintomas da doença. Chamamos esse processo de estresse oxidativo. E como a fonte inicial é a mitocôndria, esses radicais livres, espécies reativas de O2 e espécies reativas de nitrogênio, podem estimular apoptose. Os radicais livres não ficam só na mitocôndria, eles espalham-se no citoplasma da célula. Então o complexo de golgi, RE rugoso, RE liso e lisossomo ta,bém são atacados por radicais livres, o neurônio está tentando sobreviver, mas quanto mais tenta fazer isso, mais a mitocôndria trabalha, mais ATP é gasto, e mais radical livre é liberado. Com isso, uma medida de tratamento é o uso vitaminas que combatem radicais livres. Os radicais levam a proteínas deformadas, ocorrem danos oxidativos e a inflamação está presente. Isso tudo leva a disfunção sináptica e disfunção de neurotransmissores, por isso as hipóteses: colinérgicas, glutamatérgica... Se ocorre neuroinflamação, no tratamento pode ser utilizado também anti inflamatórios. Algumas formas utilizadas no tratamento: inibidores da acetilcolinesterase, antiinflamatórios, inibidores da liberação de glutamato e vitaminas. Hipótese Metálica *Esses metais induzem o estresse oxidativo por terem carga (+ ou -). O zinco é utilizado para diversas finalidades. Quando o glutamato é liberado na fenda sináptica e encaixa no NMDA, é liberado zinco, que ajuda a manter a sinapse. Porém existem transportadores de zinco, que o retira da fenda sináptica. Foi observado que na doença de Alzheimer, as pessoas que começam a ter a neurodegeneração, possuindo muitos transportadores de zinco, ou seja, é retirado muito zinco do meio extra celular, o que dificulta a manutenção da sinapse. Além disso, o ferro libera prótons, ou seja, promove mecanismos de oxidação. O alumínio, junto com o cobre, acumula-se no meio extracelular e promove a agregação de placas beta amiloides. Além disso, o alumínio altera a barreira hemato encefálica. O alumínio altera o RE rugoso e as mitocôndrias aumentando o dano oxidativo. Foi observado que pessoas com mais idade absorvem mais metais no organismo que uma pessoa mais jovem e isso pode ser um agravante para o desenvolvimento da doença. O selênio é um antioxidante e sua deficiência permite o acúmulo de radicais livres, que promove danos oxidativos e acúmulo de proteínas anômalas. Hipótese do Diabetes 203 Elany Portela O neurônio não usa outra fonte de energia, a não ser a glicose. O neurônio faz respiração anaeróbia, mas apenas em casos raríssimos. Então, se a perfusão sanguínea diminui falta oxigênio e glicose, quando não ocorre sua diminuição pode ser que ocorra uma alteração nos transportadores de glicose ou nos receptores de insulina. Com isso, estudos passaram a associar a resistência a insulina com o Alzheimer, já que essa resistência diminui entrada de glicose no neurônio, o neurônio fica sem energia, não consegue trabalhar, resultando no desenvolvimento da doença. A hipótese propriamente dita relaciona-se a diminuição na produção de insulina ou a resistência dos receptores da insulina. ** Homem com mais de 50 anos que desenvolvem diabetes são mais predispostos a desenvolverem mal de Alzheimer, 150% em relação a homens normais. ** Mulheres e homens entre 35 e 50 anos que ganham peso e que tem um índice de massa corporal 30 ou mais, são predispostos a desenvolverem o mal de Alzheimer. Obesidade relaciona-se a ocorrência de diabetes mellitus tipo 2 que pode entrar então no desenvolvimento do diabetes no cérebro. Lembre-se que a obesidade entra no grupo de síndromes metabólicas e agora encaixa-se também junto com doença de Alzheimer. Para neuroinflamação usa-se anti-inflamatório e anti- oxidante. A memantina pode ser usada para tentar diminuir as placa beta amiloides. Tem -se também anticolinesterásico. Ou seja, há várias janelas de tratamentos baseadas nas diversas hipóteses.
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