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Fisiopatologia do Alzheimer

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189 
Elany Portela 
Fisiopatologia do Alzheimer 
 
 
As imagens acima mostram cérebros normais (lado 
esquerdo) em comparação a cérebros com Alzheimer. 
Observa-se que o tamanho do cérebro diminui, pois há 
perda substância branca e substância cinzenta, ou seja, 
está ocorrendo morte de neurônios e a glia está sendo 
destruída, observa-se também um aumento da 
cavidade dos ventrículos. 
Isso mostra que o Alzheimer é uma doença 
neurodegenerativa e afeta diferentes órgãos, mas 
ainda não identificou-se a ordem em que os órgão são 
afetados. 
Sintomas: 
1. Perda da memória de curto prazo (é o sintoma 
primário mais notável, o paciente tem dificuldade 
de lembrar dos fatos recentes). 
2. A capacidade de atenção diminui, o pensamento 
fica mais lento. 
3. Perda de memória semântica (de conhecimento). 
4. Apatia (relacionado com a parte emocional, ligada 
à amígdala) 
5. Desorientação de tempo e espaço (o indivíduo não 
sabe onde está nem o ano, mês ou dia, relaciona-
se com a memória de longo prazo e com o 
hipocampo). 
Memória 
Memória é o aprendizado vindo por experiência e que 
pode ser armazenado. Essa memória precisa ser 
compreendida para ser armazenada 
 
Memória funcional – de curtíssimo prazo 
As informações que recebemos, geralmente, chegam 
via olhos e ouvidos, indo para a memória funcional, 
situada no lóbulo pré-frontal. 
Os neurônios do lóbulo pré-frontal possuem um grupo 
que organiza informações visuais e auditivas, essas 
informações são manipuladas, permitindo a 
compreensão da informação.. Assim que a memória 
funcional compreende a informação, ela a despacha, 
para em seguida conseguir manipular mais dados, uma 
vez que a memória funcional compreendeu a 
informação, esta fica retida nela por volta de 2 
segundos, não mais do que isso, logo dizemos que a 
memória funcional é de curtíssima duração. 
Memória de curto prazo 
Após a manipulação da informação ela é enviada para 
a memória de curto prazo. A memória de curto prazo 
190 
Elany Portela 
é um local no cérebro onde retém a informação que já 
está compreendida, por cerca de 6 a 8 horas. 
O que o indivíduo faz com essa informação dita para o 
cérebro se essa informação vai passar ou não para a 
memória de longo prazo. Se a pessoa não estimula a 
memória, o cérebro vai descartar a informação. 
As sinapses formam gêmulas ou espinhas dendríticas, 
no hipocampo são produzidas milhares de espinhas 
dendríticas (cada espinha dendrítica é uma 
informação). Porém se passou as 6/8 horas e a 
informação não foi utilizada o cérebro descarta a 
gêmula correspondente. 
Memória de longo prazo 
Se o indivíduo repetir/usar a informação, o cérebro 
promove a potenciação de longa duração. Quando a 
informação é repetida de maneiras diferentes o 
cérebro entende que é uma memória que deve ser 
retida para sempre, por isso ele a armazená, tem-se a 
chamada memória de longo prazo, porque ela 
permanecerá pelo resto da vida (exceto se houver 
morte de neurônios). 
Dessa maneira, o caminho da memória funcional até a 
de longo prazo é resumidamente o fluxo da 
informação no cérebro. Os neurônios do lóbulo pré-
frontal do hipocampo, da amígdala e dos diferentes 
lóbulos do cérebro vão armazenar a memória. As 
doenças neurodegenerativas destroem neurônios, de 
acordo com a área destruída um tipo de memória será 
afetada. 
Como nosso cérebro arquiva a memória de longo 
prazo em fragmentos (ele cataloga a memória de 
longo prazo), existem diferentes tipos de memória de 
longo prazo , como: 
 
Memória declarativa: a qual se fala para expor a 
memória. 
➔ Memória de semântica: relacionada 
com o conhecimento- áreas de 
associação corticais. 
➔ Memória episódica: da vida particular 
da pessoa, ou seja, situações 
específicas – lobo temporal medial e 
neocórtex. 
 
Memória não declarativa (implícita): não precisa falar 
para expor a memória 
➔ Procedural (habilidades e hábitos): são 
as memórias dos movimentos 
automatizados, como dirigir - corpo 
estriado 
➔ Emocional: interfere nas outras 
memórias ou para mais ou para 
menos 
- Amígdala: está relacionada com a 
memória emocional, informações 
carregadas de emoção são gravadas 
rapidamente, dificilmente são esquecidas e 
são facilmente evocadas, isso acontece 
porque o hipocampo forma a memória e a 
amígdala confere o valor emocional a ela. 
Amígdala: no Alzheimer ela pode ser degenerada, fica 
calcificada e os neurônios estão morrendo, logo a 
pessoa fica incapaz de descrever expressões faciais. Há 
um ramo para identificação de face que passa pela 
amígdala, nas pessoas com Alzheimer essa via que 
passa pela amígdala fica destruída, por isso a pessoa 
enxerga a face mais não consegue conferir a ela uma 
carga emocional. 
Doença de Urbach-Wiethe: doença degenerativa que 
ocorre calcificação da amígdala, e por isso os pacientes 
são incapazes de descrever expressões faciais. 
 
 
191 
Elany Portela 
Hipocampo 
É a chave para se falar em memória. 
 
Em sua volta há uma série de estruturas: giro denteado, 
giro cingulado, córtex entorrinal. 
O hipocampo é dividido em 4 regiões: CA1 
(principalmente neurônios piramidais), CA2, CA3 e CA4 . 
As mais importantes são CA1 e CA3. 
* CA significa Cornus Amonnis 
 
Os neurônios que transmitem informações advindas da 
área entorrinal até CA3 constituem as vias 
perfurantes. A fibra perfurante leva informações para 
o giro denteado, via fibras musgosas, e o giro denteado 
faz sinapses diretamente com a área CA3 do 
hipocampo. 
A área CA3 possui neurônios que lançam axônios para 
os corpos mamilares e que também vão até a área 
CA1, onde estão presentes os neurônios piramidais, que 
começam a manipular as informações da memória 
funcional, inicia-se a formação de gêmulas nos 
dendritos (memória de curto prazo). A informação 
pode chegar também, direto na área CA1, os neurônios 
piramidais manipulam e depois saem com as 
informações, assim elas vão ganhar outras áreas 
cerebrais, subcorticais e corticais. 
Após isso, as informações são encaminhadas para 
outras áreas do córtex cerebral, para que memorias de 
longo prazo sejam criadas durante o sono REM 
(funciona como um esvaziamento do hipocampo para 
receber novas informações). 
 
O hipocampo produz outros neurônios a partir de 
células tronco. No córtex entorrinal há células-tronco, à 
medida que mais informações são recebidas, mais as 
células-tronco diferenciam-se em neurônios, tem-se a 
chamada de janela de aprendizado (demora cerca de 2 
semanas para que os neurônios se diferenciarem). 
Sistema parahipocampal (giro denteado, córtex, 
subiculo, hipocampo): recebem informações de todas 
as áreas do cérebro. Ao lado desse sistema há a 
amígdala, que confere emoção, fazendo com que as 
gêmulas dendríticas se tornem mais espessas. 
Potenciação de longa duração: Os neurônios 
glutamatérgicos tem receptores NMDA do lado desse 
receptor tem o AMPA e Cainato que são receptores 
ionotrópicos, há também os metabotrópicos, eles são 
ativados quando o neurotransmissor chega na fenda 
sináptica. A despolarização já está ocorrendo, mas o 
NMDA tem um íon magnésio no centro, o que dificulta a 
entrada de cálcio e sódio e agrupa o neurotransmissor. 
A despolarização faz com que o magnésio saia da 
região central do canal permitindo a entrada de sódio 
e cálcio e isso prolonga o tempo de despolarização. 
O cálcio é um segundo mensageiro, ele ativa a óxido 
nítrico sintase que promove a produção de óxido 
nítrico, um neurotransmissor retrógrado, como é um 
gás, ele volta para o terminal axônico estimulando a 
liberação de mais glutamato prolongando o tempo de 
sinapse. 
192 
Elany Portela 
Além disso, o cálcio ativa outras vias de segundo 
mensageiro que vão para o núcleo e ativam genes 
responsáveis pelo aumento do número de receptores. 
Assim, baixas frequências de sinapses já irão ativar o 
mecanismo, é a chamada rapidez em evocar memória. 
Sistema Para-hipocampal 
O córtex entorrinal, localizado próximo ao hipocampo 
(sistema para-hipocampal),possui neurônios grade, que 
fazem a reconstrução do caminho e das memorias 
utilizadas durante um evento, eles marcam o tempo e 
o espaço (quando um evento aconteceu e como foi). O 
hipocampo manipula a chegada dessas memórias. No 
Alzheimer esse sistema é gradativamente destruído. 
Amnésia 
Amnésia é o ato de esquecer, o esquecimento 
corresponde à dificuldade de acessar uma memória 
existente no cérebro, vale destacar que esquecer 
significa que a informação foi apagada. 
A amnésia pode ser: 
1. AMNÉSIA RETRÓGADA: não lembrar de fatos 
anteriores à amnésia, há problema em evocar/acessar 
a memória de longa duração já consolidada. 
2. AMNÉSIA ANTERÓGRADA: não lembrar de fatos 
recentes, ocorridos depois da amnésia, o problema está 
na consolidação da memória de longo prazo. As 
informações não são transferidas nem consolidadas, 
há danos na área CA1 do hipocampo (contém muitos 
receptores NMDA). 
 Amígdala 
 
Está ao lado do hipocampo, possui muitos núcleos, 
aferências e eferências. O complexo amigdalar é 
formado por mais de 10 núcleos – há relação com o 
corpo estriado e com o hipocampo. 
Doença de Urbach-Wiethe: ocorre calcificação da 
amígdala, por isso há incapacidade de descrever 
expressões faciais, o doente consegue ver a face mas 
não dá a carga emocional para ela. No Alzheimer, a 
amígdala também é afetada com a incapacidade de 
dar valor emocional às faces observadas. 
1. NÚCLEO MEDIAL: recebe aferências do bulbo olfatório 
principal e acessório, e emite eferências para o 
prosencéfalo mediobasal e hipotálamo - participa do 
controle da ingestão de sódio e do comportamento 
reprodutivo. 
 2. NÚCLEO BASOLATERAL: emite eferência para o 
estriado ventral, os estímulos reforçadores sobre a 
aprendizagem. Além disso, emite eferências para o 
núcleo dorsomedial do tálamo, o qual manda para o 
córtex pré-frontal, possui relação com a memória 
funcional e como planejamento das ações de maior 
peso racional que emocional. É a área que mais 
demora a amadurecer (o que explica o 
comportamento menos racional do adolescente). 
3. NÚCLEO BASAL: emite eferências para a matéria 
cinzenta periaquedutal, relaciona-se com a inibição 
comportamental (congelamento). 
4. NÚCLEO CENTRAL: emite eferências para o 
hipotálamo, o mesencéfalo, a ponte e o bulbo, atua no 
controle emocional. 
A amigdala e o hipocampo estão intimamente 
relacionados com o estresse. O mecanismo de 
ansiedade, estresse e depressão envolve o eixo 
hipotálamo-hipófise-suprarrenal. 
Eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal 
 
193 
Elany Portela 
A suprarrenal libera adrenalina e cortisol. Qual alguém 
se assusta, o corpo muda algumas de suas atividades – 
como os batimentos cardíacos, a contração da pupila – 
a fim de preparar-se para uma possível ameaça. Isso é 
bom para o corpo porque ele aquece a musculatura 
em um curto espaço de tempo – estresse agudo. 
 
A adrenalina cai no sistema nervoso simpático, 
ativando o locus ceruleus, que produz noradrenalina. A 
noradrenalina, neurotransmissor excitatório, é liberada, 
por exemplo, na amígdala e no hipocampo, tornando o 
cérebro mais ativo, o que é bom para acessar as 
informações. 
Junto com a noradrelina chega o cortisol, que possui 
receptor em várias estruturas (hipocampo, amígdala, 
hipotálamo), o que dá início ao mecanismo de estresse 
agudo. Em excesso, o cortisol causa problemas no 
organismo humano, inclusive no raciocínio, porque ele 
atrapalha a formação de memória. 
 
O hipotálamo produz o hormônio liberador de 
corticotrofina (CRH), o qual vai para a hipófise, 
estimulando-a a produzir o hormônio ACTH 
(adrenocorticotrófico), que vai para a suprarrenal e 
estimula a liberação de cortisol. 
O aumento da concentração de cortisol promove um 
feedback negativo, inibindo a liberação de ACTH pela 
hipófise e de CRH pelo hipotálamo. Além disso, ele tem 
receptores no hipocampo, promovendo sua ativação e, 
consequentemente, a inibição do hipotálamo, com isso, 
a taxa de cortisol diminui. Porém, também tem 
receptores na amígdala, a qual, quando ativada, 
estimula o hipotálamo, resultando em um aumento na 
taxa de cortisol. 
 
Em uma situação de estresse, a amígdala libera 
neurotransmissores que estimulam o hipotálamo, 
resultando na liberação de cortisol. Quando a taxa 
deste se encontra alta, o hipocampo não conseguirá 
modular o eixo, portanto, quanto maior o estresse, 
maior as taxas de cortisol no organismo, ocorre então 
um feedback positivo, causando estresse crônico. 
 
194 
Elany Portela 
No estresse agudo o hipocampo possui receptores de 
grande afinidade para o cortisol (isso é bom para a 
memória, pois estimula neurogênese), mas com o 
excesso de cortisol receptores de pequena atividade 
entram em ação, o que diminui a potenciação de longo 
prazo. Em poucas semanas os dendritos atrofiam e 
retraem, ficam difícil acessar a memória. O estresse 
prolongado inibe o nascimento de novos neurônios no 
hipocampo. Quanto mais tempo o problema persistir, 
mais crônico ele vai ficando. 
 
Então, observa-se um problema no eixo, o normal é o 
cortisol ser liberado e logo inibir o CRH, inibindo todo 
esse processo. Normalmente o hipocampo tem o 
receptor de grande afinidade e produz boas memórias, 
mas quando a amigdala, por exemplo, começa a ativar 
demais essa área, ela vai sempre estar estimulando a 
liberação de cortisol e a suprarrenal também libera 
adrenalina, estimulando o locus ceruleus a liberar 
noradrenalina, que ativa todo o cérebro. 
 
Dessa forma, fica uma alça, um vício, porque o 
hipocampo pode trazer outras lembranças boas para 
tentar sobrepor essas lembranças ruins que estão 
promovendo o estresse crônico, mas como os 
neurônios estão morrendo e está ocorrendo atrofia 
sináptica, há uma dificuldade ainda maior para que a 
lembrança boa consiga obstruir essa lembrança atual 
(ruim) que está ali na amigdala. 
 
ESTRESSE CRÔNICO: O hipocampo tem receptores de 
grande afinidade para o cortisol (GCS), o que promove 
melhora na potencialização de longo prazo. Porém, 
quando as taxas de cortisol estão muito altas, 
receptores de pouca afinidade com esse hormônio 
entram em atividade, promovendo a diminuição da 
potencialização de longo prazo. 
Dessa forma, memórias novas não serão produzidas e 
os dendritos, em uma situação de poucas semanas de 
estresse ou exposição a glicocorticoides excessivos, 
começam a afinar, a atrofiar e a se retrair à 
dificuldade de acessar a memória. 
O estresse prolongado inibe a neurogênese – 
nascimento de novos neurônios no hipocampo. Se o 
fator estressante se mantiver, a chegada de glicose ao 
cérebro será inibida. 
 
 
No mal de Alzheimer a pessoa tem dificuldade de fala, 
tem dificuldade de compreender as palavras, nesse 
caso outra área está sendo afetada. 
195 
Elany Portela 
 
Área de Wernicke: O córtex cerebral, tem uma área 
pra analisar as palavras, voltada pra área memória 
funcional, a área de Wernicke é responsável por 
analisar as palavras. Temos aqui a formação de 
palavras, fonemas, a fala é reconhecida de forma 
fragmentada, o centro auditivo primário envia essas 
informações para uma análise onde ela é 
compreendida, e a informação obtida é enviada pra 
área de Broca. Destruição de neurônios dessa área 
resultam em diminuição do vocabulário. 
Área de Broca recebe informações da área de 
Wernicke, promove a produção da fala e envia para o 
giro motor, possibilita o pronunciamento das palavras. 
Ela vai produzir um programa que permite falar, ou 
seja um programa motor é formado e enviado para a 
área motora, indo até os músculos, de modo que a 
pessoa fale. 
Então, ocorre primeiro a compreensão da palavra (na 
área de Wernicke), depois há o envio da compreensão 
para a área de broca que vai escolher quais os 
músculos devem ser excitados, permitindo o 
pronunciamento. 
Destruição de neurônios na área de Wernicke, no 
córtex cerebral dessa região (que agrega parte do lobo 
temporal), em inidviduos com Alzheimer, resultam em 
diminuição do vocabulário. Se acompreensão da 
palavra está boa, mas há dificuldade de falar, significa 
que está tendo morte de neurônios no fascículo 
arqueado, que manda a informação da compreensão 
da palavra pra área de Broca. Na área de Broca 
acontece programas motores para pronunciar as 
palavras, os programas são montados e enviados para 
o giro motor, que manda para os pares de nervos 
cranianos, quando há comprometimento dessa área 
tem-se dificuldade de fala. 
Via fascículo arqueado: comunicação entre as áreas. O 
doente compreende mas tem dificuldade de falar, pois 
as informações não chegam na área de Broca. 
 
Segunda Fase da Doença 
Aumenta a dificuldade em reconhecer e identificar os 
objetos (agnosia) e em executar os movimentos 
(apraxia). Além disso, é perceptível a diminuição do 
vocabulário e a dificuldade na fala 
Área occito-parieto-temporal : trabalha para o 
reconhecimento de face, o nervo óptico envia 
informação para o córtex do lobo occipital (possui 7 
camadas), o qual fragmenta a imagem recebida e 
manda pelas vias de ramo dorsal e ventral. 
Ramo dorsal: vai em direção ao lobo parietal -conforme 
vai passando pelo córtex subcortical das regiões, a 
fragmentação vai sendo construída novamente para a 
face original. 
Ramo ventral: conforme segue esse trajeto, a 
informação passa pelo hipocampo, pela amigdala e 
pelo hipotálamo, chegando ao lobo orbito-frontal. É 
196 
Elany Portela 
nesse trajeto que o valor emocional é atribuído à face 
(grau de parentesco). No Alzheimer, há destruição da 
via ventral, tendo em vista que o indivíduo acometido 
consegue ver a face, mas não associa ao valor 
emocional. 
Os indivíduos com Alzheimer enxergam a face, mas 
não conseguem identificar a quem ela pertence, logo 
os neurônios da rota ventral, relacionada com a 
identificação, estão sofrendo degeneração. 
Terceira Fase da Doença 
O indivíduo com mal de Alzheimer na terceira fase 
apresenta dificuldade de fala e o vocabulário fica cada 
vez menor, o paciente vai perdendo a capacidade de 
ler e escrever. Isso quer dizer que a área de Broca, área 
de Wernicke e os núcleos da base estão sendo 
afetados. O paciente deixa de reconhecer os parentes 
e conhecidos, pois a rota ventral está alterada. 
A memória de longo prazo vai se perdendo e 
comportamento vai se agravando, ele torna-se mais 
agressivo, o vocabulário é curto e cheio de palavrões, a 
área da amígdala fica mais acesa e a razão diminui. 
Quarta Fase 
O paciente fica completamente dependente das 
pessoas, a linguagem é reduzida, as frases e palavras 
são ditas isoladas. Os núcleos da base estão cada vez 
mais deteriorados e a massa muscular vai se 
degenerando. 
Essa doença provavelmente começa nos núcleos 
dorsais da rafe, e progride, essa progressão ainda é 
estudada, mas sabe-se que a progressão não é via 
circulatória, nem função neuronal. 
Acontece atrofia do cérebro, que perde substância 
branca, substância cinzenta e hipocampo, as áreas 
parieto-occiptal e frontal diminuem e os ventrículos 
aumentam. Essas áreas usam acetilcolina, 
noradrenalina, serotonina, glutamato, portanto, com a 
morte neuronal tem-se a diminuição de 
neurotransmissores. 
Características Gerais 
 Hipótese colinérgica 
 
A hipótese colinérgica está relacionada ao 
neurotransmissor acetilcolina e seus receptores 
ionotrópicos e metabotrópicos. Existem áreas cerebrais 
que estariam comprometidas durante o 
desenvolvimento da doença. Então vai haver mortes de 
projeções colinérgicas principalmente relacionada a 
atenção e a memória. Essas projeções vão para o 
sistema límbico (que é a área do hipocampo, da 
amigdala, córtex entorrinal giro cingulado e giro 
denteado) e para o córtex cerebral. 
Observou-se que no desenvolvimento da doença, no 
interior dos neurônios colinérgicos, ocorreu a 
diminuição da colina acetiltransferase, enzima 
responsável pela produção da molécula de acetilcolina. 
Assim, quando ocorre a diminuição dessa enzima, 
diminui também a produção de acetilcolina. 
Na área do prosencéfalo basal, vê-se um grupo de 
neurônios denominado de núcleos basais de Myenert, 
esses núcleos fazem projeções com a amigdala, com o 
hipocampo e com o córtex cerebral. Nesse caso 
ressalta-se projeções com Hipocampo. Esses neurônios 
acabam sendo destruídos, os neurônios dos núcleos 
basais de Myenert estão relacionados com vigília e 
atenção. 
Projeções: são axônios de neurônios que saem do 
núcleo basais de Myenert, situados no lobo frontal, área 
do prosencéfalo basal, e que se encaminham para 
área do hipocampo. Eles então liberam acetilcolina no 
hipocampo. 
O hipocampo possui vários receptores para acetilcolina: 
receptores metabotrópicos M1 (excitatório) e M4 
(inibitório). O M4 modula, mas M1 é co-ativado, no 
momento em que há liberação de glutamato,ele se 
combina combina com receptores AMPA, cainato e 
NMDA para promover a potenciação de longa 
duração). O M1 com a acetilcolina também vai estimular 
a ativação dos receptores NMDA, dessa forma ocorre o 
desenvolvimento da memória. 
Com a morte de neurônios dos núcleos basais de 
Myenert, o indivíduo com Alzheimer passa a apresentar 
perda de atenção, dificuldade de ficar acordado 
(dificuldade em ficar em vigília) e perda de memória 
relacionada a esses neurônios colinérgicos. 
197 
Elany Portela 
 
Há diminuição dos receptores M e M4 no hipocampo. 
Mas o M1 coativa junto com a sinapse que ativa o NMDA 
glutamatérgica. O indivíduo tem dificuldade de 
aprendizagem, dificuldade de fixação de memória, ou 
seja há perda neurocognitiva. 
Hipótese Glutamatérgica 
 
:50% dos neurônios do SNC são excitatórios e usam 
glutamato. O glutamato tem receptores ionotrópicos e 
metabotrópicos. Os receptores metabotrópicos são de 
ação lenta quando comparados aos ionotrópicos. Eses 
dois receptores são ativados, principalmente os 
ionotrópicos, quando é liberado glutamato na fenda 
sináptica. Porém, se esses canais iônicos permanecem 
abertos por tempo indevido ocorre influxo de cálcio. 
Então, quando um neurônio glutamatérgico libera 
glutamato na fenda e esse glutamato permanece por 
mais tempo que o desejável, o cálcio a mais que entra 
promove a ativação de vias metabólicas que levam o 
neurônio a apoptose. Não se deve confundir, porém 
com a potenciação de longa duração: nesse caso há 
despolarização, seguida da retirada do íon magnésio do 
canal NMDA e com isso há influxo de cálcio, 
prolongando a sinapse. 
Hipótese beta amiloide 
 
 
Acredita-se que o início do Alzheimer, a nível de 
desenvolvimento, ocorre pela formação das placas 
beta amiloides, o que acarreta alterações em neurônios 
colinérgicos e em neurônios glutamatérgico. 
 
Na membrana plasmática do neurônio há: dupla 
camada de lipídio e proteínas. Dentre as diversas 
proteínas tem-se a PPA (proteína precursora amiloide), 
que é uma proteína transmembrana com função de 
promover a adesão do neurônio a matriz extracelular. 
Para que essa proteína chegue ao meio extracelular, 
ela precisa ser produzida pelo RER, empacotada no 
complexo de golgi, transportada em vesícular pelos 
microtúbulos até a membrana plasmática. Na 
membrana ela sofre exocitose e aquele pedaço de 
membrana da vesícula com a PPA passa a fazer parte 
da membrana do neurônio. O neurônio não sofre 
mitose, mas ele renova suas estruturas, para que 
ocorra a renovação dos neurônios há destruição das 
moléculas velhas de PPA, essa destruição é promovida 
pela enzima alfa secretase. 
Quando a alfa secretase cliva a PPA, ela produz uma 
molécula amidoigênica que é benéfica para o cérebro. 
Então o fragmento liberado da clivagem da PPA pela 
alfa secretase, é um fragmento proteico que protege 
as sinapses, promovendo a manutenção dessas 
sinapses no meio extracelular. 
Porém, a PPA pode ser clivada pela beta secretase e 
pela gama secretase. Essas duas enzimas, ao clivarem 
a PPA, produzem fragmentos proteicos de 40 (gama) e 
42 (beta) aminoácidos, esses fragmentos começam a 
polimerizar um com os outros dando origem a 
oligômeros ou agregados proteicosno meio 
extracelular. À medida que polimerizam-se um com o 
outro, formam-se as placa beta amiloides, que se 
198 
Elany Portela 
acumulam no meio extracelular, dificultando a 
formação e manutenção da sinapse. 
Os fragmentos de beta secretase são encontrado em 
menor quantidade, porém são mais hidrofóbico, ou seja, 
tem maior facilidade de se ligar ao outros para formar 
placas beta amiloides. 
A presenilina é uma proteína enzimática responsável 
pela regulação tanto de beta quanto de gama 
secretase, ativando-as. Em indivíduos com a doença de 
Alzheimer foi observado que os genes da presenilina 
podem estar ativados em maior quantidade. 
À medida que o tempo vai passando as placas vão 
acumulando e os neurônios começam a ter 
dificuldades metabólicas que começam a gerar os 
sinais da doença de Alzheimer, tem-se o início da 
doença. 
Isso ocorre à medida que a pessoa envelhece, então 
um cérebro de um indivíduo de 90 anos, possui placa 
amilóide na matriz extracelular do tecido cerebral, 
porém não o suficiente para o desenvolvimento de 
uma doença neurodegenerativa. 
Mutações nos genes da PPA, gene da gamasecretase, 
da beta secretase e gene da presenilina podem 
predispor indivíduos a doença de Alzheimer. 
O cobre e o alumínio, quando presentes na matriz 
extracelular, facilitam a polimerização dos fragmentos 
de oligômeros, o que leva a formação de placas beta 
amiloides. 
 
Então, à medida que a PPA vai sendo clivada pela beta 
e gama secretase, começa um acumulo de placas beta 
amiloides, levando a diferentes alterações que 
resumem o fato do neurônio não cumprir suas funções 
adequadamente. 
Conforme os oligômeros se acumulam na matriz 
extracelular do tecido nervoso eles dificultam o 
neurônio a cumprir sua função. O acúmulo dessas 
placas dificulta a formação da potenciação de longa 
duração na área CA1 do hipocampo, local onde ocorre 
essa potenciação de longa duração. 
Além disso, o acúmulo de oligômeros na matriz 
extracelular altera o metabolismo dos neurônios 
piramidais no hipocampo e consequentemente ocorre 
o mecanismo de apoptose, morte neuronal, isso está 
associado com a dificuldade do indivíduo com mal de 
Alzheimer, no início da doença, lembrar de fatos 
recentes. 
O acúmulo de placa beta amiloide no meio extracelular 
altera o metabolismo intracelular do neurônio. Entre 
essas alterações há a hiperfosforilação da proteína tau, 
relacionada a hipótese dos emaranhados 
neurofibrilares. 
 
 
 
Como dito anteriormente, o início dos sintomas da 
doença são provocados pelo acúmulo de placas betas 
amiloides no meio extracelular. Já o progresso e o 
agravamento da doença ocorrem devido ao 
desenvolvimento dos emaranhados neurofibrilares no 
meio intracelular. 
Na imagem acima é possível identificar a proteína Tau 
em cima do microtúbulo. O microtúbulo é produzido a 
partir da polimerização de dímeros de tubulina que é 
uma proteína, tem-se tubulina alfa e tubulina beta. Alfa 
e beta ligam-se uma a outra, formando um dímero, que 
se polimeriza e constrói o microtúbulo. 
199 
Elany Portela 
O microtúbulo passa pelo citoplasma auxiliando no 
transporte de vesículas (transporte anterógrado e 
retrógrado). É necessário a presença da proteína Tau, 
para que o microtúbulo consiga fazer transporte. A 
proteína Tau estabiliza a polimerização dos dímeros de 
tubulina, ou seja, a molécula liga-se e não se desfaz 
facilmente por causa da proteína Tau. 
O acúmulo de placa beta amiloide promove a 
hiperfosforilação da proteína Tau, o que promove a 
despolimerização dos microtúbulos, os microtúbulos se 
desfazem. A proteína Tau hiperfosforilada desliga-se do 
microtúbulo e começa a se acumular no citoplasma. 
Por se tratar de uma proteína filamentosa, quando 
acumulada no citoplasma a Tau forma emaranhados. 
 
O acúmulo dessa proteína hiperfosforilada no 
citoplasma trazem, inicialmente, dois problemas: 
1- Não vai ter microtúbulo para fazer o transporte de 
vesículas, ou seja, os transportes de vesículas para o 
terminal axônico ou o de proteínas para a membrana 
deixam de ocorrer. 
2- Os emaranhados que se acumulam no citoplasma 
alteram todo o metabolismo do neurônio. As proteínas 
formadas dentro dos neurônios passam a ser 
proteínas anômalas, o que agrava os sintomas da 
doença. O neurônio passa a desenvolver cascatas 
metabólicas que induzem o processo de apoptose. Há 
desenvolvimento de placas beta amiloides dentro do 
neurônio e também no meio extracelular. 
 
 
 
A exotoxicidade, a placa beta amiloide e a 
hiperfosforilação da proteína Tau em conjunto levam a 
morte neuronal e isso ativa microgliócitos, que ativam 
mecanismos de defesa, levando a uma 
neuroinflamação. 
O neurônio começa a fazer mais reações químicas, 
para tentar sobreviver, o que leva a maior gasto de 
energia, por isso ocorrem mecanismos de oxidação. 
Então a oxidação, exotoxicidade, placa beta amiloide, 
inflamação e hiperfosforilação da TAU ocorrem ao 
mesmo tempo durante o desenvolvimento da doença 
e isso é o que os pesquisadores mais usam para entrar 
nas janelas de tratamento. 
 
Lobo parietal: área de brocar e de Wernicke 
Lobo temporal: área auditiva, hipocampo, amígdala 
200 
Elany Portela 
Lobo frontal: lobo pré frontal de funções de memória 
funcional, prosencéfalo basal. 
Perder neurônio: perde-se tanto substância branca 
quanto cinzenta. 
 
No início a dilatação ventricular não apresenta muita 
relação com o desenvolvimento de sintoma. Mas com o 
passar do tempo, perde substância branca e cinzenta e 
começa a ocorrer os problemas. 
 
Dentro do neurônio há emaranhados neurofibrilares 
devido a hiperfosforilação da TAU e no outro lado tem-
se as placas beta amiloides que estão desenvolvendo 
mecanismos que diminuem, inibem sinapses e inibem 
neurogênese sinaptogênica, com isso o neurônio 
começa a ter dificuldade de se comunicar. 
 
Observa-se que o ventrículos são grandes, há pouca 
substância branca e cinzenta. A área mais afetada é 
área do giro do lobo temporal, onde está ao 
hipocampo, a área de linguagem também é muito 
afetada nessa doença. 
 
Perda Neuronal 
O giro denteado está na formação parahipocampal e a 
área CA1 é a mais afetada. As vias perfurantes que 
chegam via córtex entorrinal, vão para a área CA3 e 
em seguida para a CA1. A área CA1 promove a 
formação das espículas dendríticas do potencial de 
longa duração e envia sinais para fora do hipocampo, 
indo principalmente para o córtex cerebral. 
As placas acabam induzindo o neurônio a entrar em 
processo de apoptose, aocorrendo quebra do DNA e 
aumento das caspases. 
Há perda sináptica, ocorrendo problemas tanto no 
meio intra quanto no meio extracelular do neurônio. 
As moléculas de sinaptofisinas relaciona-se com o 
citoesqueleto, que encaminha as vesículas cheias de 
neurotransmissores para serem liberados. Com a 
formação de emaranhados intracelular e placa beta 
amiloide extracelular, esse processo fica dificultado. 
Há Incerteza quanto a escala temporal do processo ., 
porém, pesquisas mostram que uma vez diagnosticado, 
até por volta de 12 anos tem-se o desenvolvimento da 
doença, que leva a morte da pessoa, mas isso ainda é 
incerto. 
Ocorre degeneração neurofibrilar por conta dos 
emaranhados neurofibrilares que se formam. 
 
Os vasos sanguíneos do cérebro também são 
acometidos e nesse caso as placas beta amiloides 
acumulam-se na parede das artérias. As artérias tem 
túnica intima, média e adventícia. Ocorrendo acúmulo 
201 
Elany Portela 
de placas beta amiloide entre a túnica média e 
adventícia, o que compromete a perfusão sanguínea 
cerebral, que também contribui para os sintomas da 
doença. 
No meio extracelular do tecido neuronal, encontra-se a 
molécula APOE4. Essas Apolipoproteína E4, são 
proteínas que fazem transporte de ácido graxo, de 
colesterol para as células. No tecido nervoso, a APOE4 
transporta colesterol para o neurônio e, dessa maneira, 
o colesterol que chega a membrana mantém a 
sinapse. Logo, uma característica que ajuda na 
manutençãoda sinapse é a presença de colesterol na 
membrana. Quem está transportando é a APOE4, déficit 
dessa proteína está relacionado com a doença de 
Alzheimer. Essa APOE4 está relacionada também com 
diabetes do tipo III. 
 
Gene da APOE4, da PPA, da presenilina tipo I e 
presenilina tipo II -> existem um grupo de genes que 
pode predispor o aparecimento da doença. 
Observou-se que pessoas com síndrome de down, 
apresentam cérebro cheio de placas beta amiloides ao 
chegarem na idade adulta. Então começou-se a fazer 
associações entre indivíduo que tenha síndrome de 
down e acúmulo de placas com indivíduos portadores 
da doença de Alzheimer. 
 
Mutações nesses cromossomos predispõe o individuo 
ao desenvolvimento da doença. 
 
A APOE4 é uma proteína que transporta lipídios para o 
neurônio. Foi visto que ocorre desestabilização quando 
pouca APOE4 chega aos neurônios, o que facilita o 
aumento da agregação de placas beta amiloides, 
levando a morte do neurônio, dessa forma, está ocorre 
o desenvolvimento da doença. 
 
À medida que a PPA vai sendo clivada pela Beta e 
Gama secretase, produzindo fragmentos de 40 e 42 
aminoácidos, eles começam a acumular formando os 
oligômeros. 
No meio extracelular existe uma proteína ligante 
difusível de placas beta amiloides, a ADDL. Essa proteína 
presente na matriz extracelular do tecido neuronal 
facilita o desenvolvimento da formação de placas beta 
amiloides. 
 
202 
Elany Portela 
O trabalho mitocondrial é quebrar a glicose para 
produzir o ATP, só que se usa O2. O O2 quando utilizado 
promove a formação de radicais livres. E aí entra outro 
problema, a produção de espécies reativas de oxigênio. 
Espécies reativas de nitrogênio acabam promovendo a 
formação de radicais livres que vão deteriorando as 
proteínas dentro do neurônio, agrava ainda mais os 
sintomas da doença. Chamamos esse processo de 
estresse oxidativo. 
E como a fonte inicial é a mitocôndria, esses radicais 
livres, espécies reativas de O2 e espécies reativas de 
nitrogênio, podem estimular apoptose. 
Os radicais livres não ficam só na mitocôndria, eles 
espalham-se no citoplasma da célula. Então o complexo 
de golgi, RE rugoso, RE liso e lisossomo ta,bém são 
atacados por radicais livres, o neurônio está tentando 
sobreviver, mas quanto mais tenta fazer isso, mais a 
mitocôndria trabalha, mais ATP é gasto, e mais radical 
livre é liberado. 
Com isso, uma medida de tratamento é o uso 
vitaminas que combatem radicais livres. 
 
Os radicais levam a proteínas deformadas, ocorrem 
danos oxidativos e a inflamação está presente. Isso 
tudo leva a disfunção sináptica e disfunção de 
neurotransmissores, por isso as hipóteses: colinérgicas, 
glutamatérgica... 
Se ocorre neuroinflamação, no tratamento pode ser 
utilizado também anti inflamatórios. Algumas formas 
utilizadas no tratamento: inibidores da 
acetilcolinesterase, antiinflamatórios, inibidores da 
liberação de glutamato e vitaminas. 
Hipótese Metálica 
 
*Esses metais induzem o estresse oxidativo por terem 
carga (+ ou -). 
 
O zinco é utilizado para diversas finalidades. Quando o 
glutamato é liberado na fenda sináptica e encaixa no 
NMDA, é liberado zinco, que ajuda a manter a sinapse. 
Porém existem transportadores de zinco, que o retira 
da fenda sináptica. Foi observado que na doença de 
Alzheimer, as pessoas que começam a ter a 
neurodegeneração, possuindo muitos transportadores 
de zinco, ou seja, é retirado muito zinco do meio extra 
celular, o que dificulta a manutenção da sinapse. 
Além disso, o ferro libera prótons, ou seja, promove 
mecanismos de oxidação. O alumínio, junto com o 
cobre, acumula-se no meio extracelular e promove a 
agregação de placas beta amiloides. Além disso, o 
alumínio altera a barreira hemato encefálica. 
O alumínio altera o RE rugoso e as mitocôndrias 
aumentando o dano oxidativo. Foi observado que 
pessoas com mais idade absorvem mais metais no 
organismo que uma pessoa mais jovem e isso pode ser 
um agravante para o desenvolvimento da doença. 
 
O selênio é um antioxidante e sua deficiência permite o 
acúmulo de radicais livres, que promove danos 
oxidativos e acúmulo de proteínas anômalas. 
Hipótese do Diabetes 
203 
Elany Portela 
 
O neurônio não usa outra fonte de energia, a não ser a 
glicose. O neurônio faz respiração anaeróbia, mas 
apenas em casos raríssimos. 
Então, se a perfusão sanguínea diminui falta oxigênio e 
glicose, quando não ocorre sua diminuição pode ser 
que ocorra uma alteração nos transportadores de 
glicose ou nos receptores de insulina. 
Com isso, estudos passaram a associar a resistência a 
insulina com o Alzheimer, já que essa resistência diminui 
entrada de glicose no neurônio, o neurônio fica sem 
energia, não consegue trabalhar, resultando no 
desenvolvimento da doença. 
 
 
A hipótese propriamente dita relaciona-se a diminuição 
na produção de insulina ou a resistência dos receptores 
da insulina. 
** Homem com mais de 50 anos que desenvolvem 
diabetes são mais predispostos a desenvolverem mal 
de Alzheimer, 150% em relação a homens normais. 
** Mulheres e homens entre 35 e 50 anos que ganham 
peso e que tem um índice de massa corporal 30 ou 
mais, são predispostos a desenvolverem o mal de 
Alzheimer. 
Obesidade relaciona-se a ocorrência de diabetes 
mellitus tipo 2 que pode entrar então no 
desenvolvimento do diabetes no cérebro. Lembre-se 
que a obesidade entra no grupo de síndromes 
metabólicas e agora encaixa-se também junto com 
doença de Alzheimer. 
 
Para neuroinflamação usa-se anti-inflamatório e anti-
oxidante. A memantina pode ser usada para tentar 
diminuir as placa beta amiloides. Tem -se também 
anticolinesterásico. Ou seja, há várias janelas de 
tratamentos baseadas nas diversas hipóteses.

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