Anti-histamínicos

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Anti-histamínicos 
 
 
 
Histamina 
 
• Amina sintetizada em 1907 e encontrada em tecidos mamíferos e venenos; 
• Faz parte dos autacoides – Prostaglandinas e leucotrienos, citocinas e peptídeos 
endógenos; 
• Mediador de reações alérgicas imediatas e respostas inflamatórias; 
• Baixa ação anafilática; 
• Ligada a secreção de ácido gástrico; 
• Presente em todos os tecidos – Principalmente na mucosa brônquica e intestinal, 
pele e vasos sanguíneos. 
 
Produção, armazenamento e degradação 
É produzida a partir do aminoácido histidina, através da enzima L-histidina-
descarboxilase, expressa em basófilos, mastócitos e outros tecidos produtores da 
substância. 
A histamina fica armazenada em grânulos que possuem pH ácido. Isso permite 
que a substância interaja com diversas proteínas nos grânulos e fique na forma 
inativada. Somente quando é liberada é capaz de produzir resposta alérgica. 
Essa substância é rapidamente degradada pelas enzimas N-metiltransferase, 
presente no fígado, e Diaminoxidase. A partir da N-metiltransferase, é formada N-
metil-histamina e por fim, ácido acético n-metilimidazol pela enzima 
monoaminoxidase B (MAO-B). Já a diaminoxidase origina o ácido imidazolacético e, 
pela ação de uma ribose e da enzima fosforribosiltransferase é formado o ribosídeo 
do ácido imidazolacético, capaz de ser excretado. 
 
Reação alérgica 
Um alérgeno, como pólen ou uma picada, estimula a produção da 
imunoglobulina E, o IgE, que se liga na superfície de mastócitos e basófilos. Essas 
células ficam então sensibilizadas. Assim, quando o organismo é exposto novamente 
ao alérgeno, ele é capaz de se ligar ao receptor presentes nas superfícies das células 
sensibilizadas. 
Esses receptores são do tipo tirosina cinase, causando uma fosforilação interna 
que promove o processo de degranulação, com liberação de histamina, responsável 
pela reação alérgica de hipersensibilidade do momento, e outros mediadores, como 
proteases e citocinas inflamatórias. Além disso, em segundo momento, ocorre 
modificação da expressão proteica e ativação da fosfolipase A, que é muito 
importante no processo inflamatório, uma vez que é capaz de clivar fosfolipídeos de 
membrana, formar o ácido araquidônico, que pode formar prostaglandina ou 
leucotrienos. 
Os sinais cardinais da reação alérgica são: Edema, rubor, sensação de calor e 
dor. 
Os anti-histamínicos são eficazes em situações iniciais, como uma urticária, 
porém não funcionam de maneira satisfatória em situações que já houve produção 
excessiva de leucotrienos e prostaglandinas, como é o caso da asma e do choque 
anafilático. 
 
Ação da histamina no organismo 
 
Uma vez liberada pelos bastócitos e mastócitos ativados, a histamina pode atuar 
em diferentes regiões do organismo. A resposta em cada tecido depende da 
quantidade dessas células presentes no local. Os mastócitos são predominantes em 
nariz, boca, pés, superfícies corporais internas e vasos sanguíneos. 
 
• Pele – Coceira, inchaço; 
• Ação quimiotática – Estimula a ativação e recrutamento de outras células 
inflamatórias que estão na região; 
• Estimula o processo de coagulação sanguínea; 
• Processo de bronco-constrição e secreção de muco – Motivo pelo qual os anti-
histamínicos podem causar um leve alívio em casos de asma, porém sozinhos não 
são eficientes; 
• Aumento da liberação de peptídeos por nervos de resposta inflamatória – Ação 
pré-sináptica que aumenta tal liberação e ativação de nervos envolvidos no 
processo de dor, assim ocorre ativação à nível do sistema nervoso central; 
• Dilatação das veias e aumento da permeabilidade de vasos e capilares – Permite 
o maior recrutamento das células inflamatórias; 
• Inibe a liberação de linfócitos T e B; 
• Estimula a produção de HCl pelo estômago e aumento da peristalse a nível 
intestinal; 
• Liberação de adrenalina. 
 
A liberação de histamina pelos bastócitos e mastócitos pode ocorrer sem 
sensibilização prévia a partir de moléculas estimuladoras e, no caso de aminas, 
aumentar a liberação: 
 
• Tubocurarina (amina); 
• Suxametônio; 
• Morfina (amina); 
• Alguns antibióticos; 
• Uso de contraste. 
 
Ocorre todo o processo de uma reação alérgica: 
 
• Sensação de queimação e prurido 
nas palmas das mãos, face, couro 
cabeludo e orelhas; 
• Calor intenso; 
• Pele avermelhada em placas; 
• Queda da pressão arterial; 
• Aumento da frequência cardíaca; 
• Dor de cabeça; 
• Urticária; 
• Cólica; 
• Hipersecreção gástrica; 
• Broncoespasmo. 
 
A histamina possui processo de retroalimentação negativa. Assim, quando há um 
grande aumento, ocorre resposta de inibição de secreção da própria substância. O 
processo acontece em todos os basófilos e nos mastócitos da pele, não atuando nos 
mastócitos dos pulmões. Porém, dependendo da sensibilização do organismo, a 
retroalimentação não é funcional. 
 
Receptores de histamina 
 
São receptores acoplados à proteína G. Apresentam atividade intrínseca em 
alguns tecidos, assim, mesmo sem a presença de histamina, o receptor é capaz de 
gerar uma resposta. Até o momento foram identificados quatro receptores: 
 
Receptor Distribuição 
Mecanismo pós 
receptor 
H1 Músculo liso, endotélio, cérebro. Gq (+IP3, DAG e Ca2+) 
H2 Mucosa gástrica, músculo cardíaco, mastócitos, cérebro. Gs (+AMPc) 
H3 
Autorreceptores e heterorreceptores pré-
sinápticos: cérebro, plexo mioentérico, 
outros neurônios. 
Gs (-AMPc) 
H4 Eosinófilos, neutrófilos, células TCD4+ Gs (-AMPc) 
 
Quase não há semelhança entre os receptores H1 e H2, sendo os últimos mais 
parecidos com os receptores β2. Assim, o H2 é capaz de ativar também Gq. 
 
Receptores H1 
• Estímulo e liberação de citocinas pró-inflamatórias por diferentes células e 
tecidos. 
 
 
 
• Nível central: 
➢ Estimulante das terminações nervosas para dor e prurido - Resposta 
urticariforme; 
➢ Despolarização das terminações nervosas aferentes - Resposta da dor; 
➢ Controle dos neurônios respiratórios; 
➢ Controle de apetite e saciedade – Os bloqueadores de H1 podem causar 
aumento de apetite; 
➢ Aumenta a vigília; 
➢ Função neuroendócrina. 
 
• Nível vascular e cardíaco: 
➢ Aumento da frequência cardíaca – Ação direta e taquicardia reflexa; 
➢ Diminuição da pressão arterial – Vasodilatação e esfíncter pré-capilar, o que 
causa edema, rubor e sensação de calor; 
➢ Ação endotelial – Ativam via de RhoA e ROCK, que leva a contração da actina 
e miosina das células endoteliais, causando sua contração. Nesse movimento, 
as células se separam e permite o extravasamento de líquido, com diminuição 
do volume e consequentemente da pressão arterial; 
➢ Estimula a liberação de óxido nítrico (NO) pelo endotélio – Maior vasodilatação 
devido ao aumento de GMPc, que causa menor interação entre actina e miosina 
e consequente relaxamento; 
➢ Maior expressão de moléculas de adesão – Recrutamento de linfócitos; 
➢ Retarda a condução átrio-ventricular. 
 
• Nível pulmonar: 
➢ Bronco-constrição; 
➢ Bronco-constrição neuronal em pacientes com asma. 
 
Receptores H2 
• Nível central: 
➢ Analgesia; 
➢ Projeções neurônios histaminérgicos. 
 
• Nível gástrico: 
➢ Maior secreção gástrica de HCl; 
➢ Maior secreção de gastrina; 
➢ Maior secreção de fator intrínseco. 
 
• Nível vascular cardíaco: 
➢ Ação direta no aumento da frequência cardíaca – Contratilidade e marca passo; 
➢ No músculo liso vascular causa aumento do AMPc intracelular, causando 
vasodilatação de início lento, quando comparado com o NO, porém mais 
persistente. 
 
Receptores H3 
• Nível central: 
➢ Modulação da liberação de neurotransmissores. 
 
• Nível gástrico: 
➢ Diminuem o AMPc cíclico no músculo liso, causando contração do íleo, o que 
pode levar à diarreia. 
 
Receptores H4 
• Quimiotaxia; 
• Alteração no formato celular; 
• Secreção de citocinas pró-inflamatórias – Eosinófilos, linfócito T, mastócito, 
monócito. 
 
Histamina e secreção gástrica 
Agastrina é o principal estimulador da síntese ácida. Toda vez que ocorre 
basificação do pH gástrico, ocorre aumento da síntese e liberação desse hormônio, 
bem como a presença de proteínas e distensão do lúmen. A gastrina, através da 
microcirculação local chega até o fundo e corpo gástrico e pode agir de dois modos 
distintos, porém, para esse tópico somente um será abordado. 
Quando atua de forma direta, a gastrina age nos seus receptores presentes na 
célula parietal, e de forma indireta, quando age na célula ECL, de maneira a aumentar 
a síntese e liberação de histamina, que se liga aos seus receptores H2 na célula 
parietal. A histamina atua na via da bomba de prótons, um trocador de prótons, que 
entram na célula, e potássio, quem sai da célula. Na célula parietal também existe o 
trocador sódio e cloreto, que permite a entrada de Cl-. Quando há próton e cloreto na 
célula, ocorre formação do ácido clorídrico. 
 
Reação tríplice de Lewis 
Ocorre quando há injeção direta de histamina no paciente. 
 
1. Vermelhidão no local de aplicação – Vasodilatação direta por H1; 
2. Erupção e eritema (maior que 1 cm) – Estímulo do reflexo axonal; 
3. Pápula ou área endemaciada (1 a 2 minutos na região) – Aumento da 
permeabilidade celular por H2. 
 
Antagonistas de histamina 
 
• Antagonista fisiológico – Epinefrina; 
• Inibidores de liberação – Inibem a liberação após interação antígeno IgE; 
• Antagonistas dos receptores histamínicos: 
➢ Antagonistas de H1; 
➢ Antagonistas de H2. 
 
Antagonista ou agonista inverso dos receptores H1 
 
São comercializados como OTC, ou seja, não existe necessidade de prescrição 
para compra. Se ligam de forma reversível aos receptores, e, pela ação agonista 
inversa, desligam os receptores. São divididos em dois grupos, o de 1ª geração e o de 
2ª geração. 
 
• 1ª Geração: 
➢ Sedativo; 
➢ Tendência de bloquear os receptores autônomos; 
➢ Permeáveis a barreira hematoencefálica (BHE). 
 
• 2ª Geração: 
➢ Menos sedativos; 
➢ Atravessam pouco a barreira hematoencefálica; 
➢ As moléculas são mais hidrofílicas e sofrem efluxo caso atravessem. 
 
Os fármacos são: Alcaftadina, Azelastina, Bepotastina, Cetirizina, Cetotifeno, 
Ciclizina, Ciproeptadina, Corfeniramina, Desloratadina, Difenidramina, Dimenidrinato, 
Doxilamina, Emedastina, Fexofenadina, Hidroxizina, Levocetirizina, Loratadina e 
Meclizina. 
 
Características 
• Aminas estáveis; 
 
• Rápida absorção oral; 
 
• Alta biodisponibilidade; 
 
• Grande distribuição: 
➢ 1ª Geração: Penetram barreira hematoencefálica; 
➢ 2ª Geração: Não atravessam a BHE por serem hidrofílicos e por serem 
substrato da bomba efluxo da BHE para a proteína P; 
➢ Podem ficar armazenados na pele; 
 
• Metabolização pela CYP450 
➢ 2ª Geração: CYP3A4 – Grande risco de interação medicamentosa; 
➢ Formam metabólito ativo: 
 Hidroxizina, terfenadina e loratadina → Cetirizina, fexofenadina e 
desloratadina (também comercializados); 
 
• Excreção: 
➢ Cetirizina e levocetirizina (enantiômeros) – São excretados inalterados na 
urina, não sofre metabolização; 
➢ Fexofenadina – É excretado inalterado nas fezes, não sofre metabolização; 
 
• Duração de efeito de 4 a 6 horas 
➢ Meclizina e 2ª Geração: 12 a 24 horas; 
 
• Início de ação 1 a 3 horas. 
 
Atuação 
• Competidores reversíveis de histaminas e/ou agonistas inversos; 
• Alguns apresentam baixa ligação com H3 e quase nenhuma com H2; 
• Bloqueio eficiente na contração do músculo liso bronquiolar e intestinal; 
• Não afeta a liberação de ácido gástrico e a frequência cardíaca; 
• Efeito leve na inibição da bronco-constrição, não sendo relevante para o 
tratamento de asma. 
 
O principal uso é atuar na resposta alérgica do organismo. Ocorre bloqueio dos 
receptores H1 a nível endotelial, com diminuição da permeabilidade vascular e 
vasodilatação, com consequente diminuição do edema. Também há bloqueio dos 
receptores H1 nos nervos, diminuindo a sensação de dor e a resposta estimulatória 
da região. 
Como são agonistas inversos, esses fármacos bloqueiam todos os receptores, 
impedindo a ligação da histamina nos receptores H1. Assim, não ocorre ativação da 
proteína Gq, não há ativação da fosfolipase C e formação de IP3 e DAG, 
consequentemente não há liberação de cálcio. Sem a presença do cálcio, as células 
lisas vasculares não se contraem e os mastócitos e basófilos não são capazes de 
sofrer degranulação, com liberação de histamina e outros mediadores, e não sofrem 
modulação na expressão gênica. Assim, o bloqueio da histamina ocorre de maneira 
direta nas células e de maneira indireta, uma vez que a substância não é liberada e 
então não é capaz de agir em outras células. 
 
• Interação medicamentosa 
➢ Inibidores CYP3A4: 
 Cetoconazol, itraconazol e antibióticos macrolídeos – Risco de arritmia 
ventricular potencialmente fatal; 
 Os bloqueadores H1 terfenadina e astemizol foram retirados do mercado 
devido ao maior risco de seus subprodutos causarem arritmia ventricular; 
 Os bloqueadores de 2ª geração também podem causar a arritmia quando 
em alta concentração plasmática ou em associação. 
➢ Suco de grapefruit (toranja). 
 
1ª Geração 
Uma vez que atravessam a BHE, são capazes de se ligar também a receptores 
colinérgicos, muscarínicos, adrenérgicos, serotoninérgicos e anestésicos gerais. Por 
esse motivo, acabam sendo usados para outros propósitos além de reações 
alérgicas. 
 
Receptor Efeitos 
(-) Histamina H1 
Diminuição da inflamação alérgica, prurido, espirros e 
rinorreia; menor desempenho cognitivo e psicomotor; 
diminuição da neurotransmissão no SNC; aumento da 
sedação e do apetite. 
(-) Serotonina Aumento do apetite. – Principalmente a ciproeptadina. 
(-) α adrenérgicos Aumento da hipotensão, tontura e taquicardia reflexa. – 
Principalmente a prometazina. 
(-) Colinérgicos Aumento da xerostomia, retenção urinária e taquicardia 
sinusal. 
 
• Sedação 
➢ Causada principalmente por difenidramina, doxilamina, doxepina e 
prometazina; 
➢ A resposta varia entre pacientes e grupos; 
➢ Causam muita sonolência; 
➢ Possui efeito antimuscarínico; 
➢ Em algumas crianças causa efeito rebote inicial de agitação; 
➢ Em casos de elevada ingestão e intoxicação pode causar coma – Ocorre 
principalmente em crianças em fase de amamentação, pela ingestão da mãe. 
 
 
 
• Antinauseante e antiemético 
➢ Principalmente difenidramina e prometazina, porém ciclizina, meclizina e 
prometazina também apresentam esse efeito; 
➢ Pode ser administrado em dupla, é o caso do difenidrinato, que contém 
difenidramina e teofilina; 
➢ Prevenção de cinetose e distúrbios vestibulares, não funcionam bem na 
reversão do quadro; 
➢ Ação central de bloqueio H1 e M1. 
 
• Efeito antiparkisoniano 
➢ Difenidramina; 
➢ Inibe o efeito extrapiramidal antipsicóticos. 
 
• Anestésico local 
➢ Difenidramina e prometazina; 
➢ Bloqueiam o canal de sódio em membrana excitável de neurônios; 
➢ Usados quando há reações adversos aos anestésicos. 
 
• Bloqueio da glicoproteína P 
➢ Terfenadina e acrivastina; 
➢ Tratamento de células tumorais que são resistentes a outros fármacos devido 
à ação da glicoproteína P; 
➢ Ainda em estudo. 
 
• Interação medicamentosa 
➢ Inibidores de MAO: 
 Maiores efeitos anticolinérgicos; 
➢ Diminuição da ação de inibidores da acetilcolinesterase devido à ação 
antimuscarína; 
➢ Depressores do SNC e álcool. 
 
• Contraindicações 
➢ Glaucoma; 
➢ Hiperplasia prostática; 
➢ Gravidez e lactação. 
 
• Efeitos adversos – Quando administrado como tratamento de reação alérgica: 
➢ Diminuição da atividade do SNC – Atenção, cognição, memória e aprendizado; 
➢ Estupor, fadiga e visão embaçada; 
➢ Inquietação – A difenidramina causa hiperatividade paradoxal em criança, 
principalmente lactentes; 
➢ Boca seca e retenção urinária; 
➢ Taquicardia sinusial; 
➢ Cefaleia; 
➢ Vasodilatação que leva ao quadro de hipotensão postural;➢ Aumento do apetite e ganho de peso; 
➢ Arritmia ventricular; 
➢ Náusea, vômito, desconforto gastrointestinal, diarreia e constipação. 
 
• Intoxicação aguda 
➢ Alucinação; 
➢ Ataxia; 
➢ Perda de coordenação motora; 
➢ Convulsão; 
➢ Pupila dilatada; 
➢ Taquicardia sinusial; 
➢ Retenção urinária; 
➢ Boca seca; 
➢ Febre; 
➢ Colapso cardiorrespiratório; 
➢ Morte; 
➢ Reverter com paliativos e 
carvão ativado. 
 
• Usos 
➢ Reações alérgicas; 
➢ Urticária – Lesões urticariformes e edematosas; 
➢ Rinite alérgica – Febre do feno. São usadas preparações nasais; 
➢ Alergias de conjuntivite – Prepações oftálmicas; 
➢ Enjoo e náusea de movimento; 
➢ Asma – Pouco efetivo; 
➢ Dermatite atópica. 
 
2ª Geração 
São mais hidrofílicos e são substratos das bombas de efluxo da glicoproteína P, 
por isso possuem ação central muito diminuída, já que não atravessam a BHE. São 
mais caros, e preferencialmente usado em crianças e idosos. Muito eficientes em 
formato de colírio, para tratar conjuntivite alérgica. 
Os fármacos de 2ª Geração são: dibenzoxepinas tricíclicas (olopatadina, 
cloridrato), alquilaminas (acrivastidina), piperazinas (cetirizina, levocetirizina), 
piperidinas (alcaftadina, bepostatina, desloratadina, fexofenadina, cetotifeno, 
fumarato, loratadina) e outros fármacos (azelastina, emedastina, epinastina). 
 
Atuam em: 
 
• Bloqueio da liberação de histamina e citocinas pro-inflamatórias; 
• Inibição das moléculas de adesão; 
• Inibição da infiltração. 
 
• Efeitos adversos (podem estar presentes nos bloqueadores de 1ª Geração): 
➢ Pouco comum: 
 Dermatite alérgica; 
 Reações de hipersensibilidade – Farmacogênia e fotossensibilização. 
➢ Raras: 
 Leucopenia; 
 Agranulocitose; 
 Anemia hemolítica. 
➢ Risco em mulheres grávidas porque atravessam a placenta – Doxilamina + 
Vitamina B6. 
 
• Usos 
➢ Rinite alérgica; 
➢ Urticária crônica – Altas doses; 
➢ Urticária pigmentosa; 
➢ Mastocitose cutânea. 
 
Resumo dos usos da 1ª e 2ª Gerações 
 
Fármaco 1ª Geração 
Acentuado potencial para 
produzir sedação 
Utilizado no tratamento 
de doença do movimento 
Bronfeniramina X 
Clorfeniramina X 
Ciclizina X 
Ciproeptadina X 
Difenidramina X X 
Dimenidrinato X 
Doxilamina X 
Hidroxizina X X 
Meclizina X 
Prometazina X X 
 
 
 
 
 
 
Fármaco 2ª Geração 
Baixo potencial para 
produzir sedação 
Não sedativo 
Acrivastina X 
Cetirizina X 
Desloratadina X 
Fexofenadina X 
Levocetirizine X 
Loratadina X 
 
Bloqueadores de H2 
 
São eles: Cimetidina, famotidina, nizatidina e ranitidina. 
No estômago, bloqueiam os receptores H2 presentes nas células parietais. Com 
isso, não há ativação de AMPc e não há estímulo das bombas de próton na membrana 
celular. Assim não ocorre acidificação do meio gástrico. 
 
Características 
• Baixa afinidade aos receptores H1; 
• Inibidores da secreção ácido-gástrico; 
• Tratamento de úlcera e pirose; 
• Diminuição de 90% da secreção gástrica noturna, basal e estimulada por alimento; 
• Antagonistas competitivos reversíveis. 
 
Tratamento 
• Úlcera péptica por Helicobacter pylori e AINES; 
• Úlcera de estresse agudo – Realização infusão intravenosa; 
• Mais efetivo na prevenção e tratamento de queimação – O efeito é lento, porém 
prolongado. 
 
Farmacocinética 
• Alta distribuição; 
• Atravessa a placenta e chega ao leite materno; 
• Excreção renal. 
 
Efeitos adversos 
• Bem tolerados; 
• Paciente idoso ou infusão intravenosa rápida – Confusão mental; 
• Cimetidina causa efeitos endócrinos (ação antiandrogênica) – Ginecomastia e 
galactorreia. 
 
Interação medicamentosa 
• Fármacos que precisam de ambiente ácido para serem absorvido, como o 
cetoconazol; 
• Cimetidina bloqueia as CYP, interagindo com vários fármacos que são 
metabolizados por essa enzima.